原发性局限性前列腺癌的微创消融治疗

摘要

传统上，确诊为局限性前列腺癌的患者要么接受根治性治疗，要么接受手术或放疗，要么接受主动监测。这些人中越来越多的人可能不愿意接受主动监测带来的心理负担，也不愿意接受摘除或放疗的副作用。局部消融治疗包括冷冻疗法、高强度聚焦超声和血管靶向光动力疗法已经成为微创最终治疗的手段。随着技术的进步，这些治疗的耐受性良好，发病率降低;然而，长期的肿瘤疗效仍有待确定。

1.介绍

根据最近更新的2007 AUA临床局限性前列腺癌管理指南，局限性前列腺癌的标准管理包括根治性治疗，如前列腺切除术或放射治疗，或主动监测[1.］．PSA常规筛查增加了罹患低分期、低风险疾病的相对年轻男性的数量，他们可能不愿意接受传统确定治疗的潜在副作用[2.]。尽管主动监测是一种选择，但这些男性可能不愿意接受与此方法相关的心理负担。此外，最近一项对符合主动监测标准的前列腺切除术后患者的研究表明，这些患者中有相当一部分在最终病理学上有更高的风险疾病，5岁时BCR为17%年（定义为连续3次PSA上升，峰值>0.15 纳克/分升）[3.］．因此，在根治性治疗和主动监测之间的传统选择对越来越多的临床诊断为局限性前列腺癌的男性来说是不可取的，这导致了对低侵袭性治疗的更大兴趣，这可能提供癌症控制和潜在的降低发病率。微创消融疗法在门诊使用多种能量源来消融前列腺组织，使用先进的成像技术和保护装置来降低治疗相关的发病率。冷冻疗法、高强度聚焦超声(HIFU)和血管靶向光动力疗法(VTP)都已作为初级治疗方法应用于这种情况，经验不同。

2.冷冻疗法

冷冻疗法通过将细胞冷冻到极低的温度(−40℃)来破坏前列腺组织。放置在TRUS引导下的冷冻探针介导从前列腺提取热量，通过细胞内冰的形成以及诱导凋亡和炎症级联而导致细胞死亡[4.]最新的AUA最佳实践声明将冷冻疗法描述为主要和挽救环境中的合理治疗选择[5.]，预计2010年美国将进行15000例手术[6.]，是应用最广泛的消融疗法，发表的数据最多。

冷冻治疗对泌尿肿瘤专家来说不是一种新的工具。1961年，库珀和李介绍了第一种使用液氮的冷冻外科探针系统[7.最初被Gonder等人用于治疗良性前列腺肥大[8.]1972年，Flocks报告说使用会阴切口进行前列腺癌冷冻消融[9］．然而，由于冰球控制(直肠指引导或直视)的粗糙温度监测措施，直肠尿道瘘、尿失禁和狭窄的发生率很高。随着Onik引入TRUS指南[10，前列腺癌冷冻疗法的现代时代开始了。在后续平台上持续的技术进步，包括监测温度的热电偶设备，尿道保温以防止瘘管[11]，氩气便于使用可通过近距离放射治疗网格的小型冷冻探针[12]，以及同时发展出更复杂的成像技术和计算机软件来优化探头放置，都有助于将手术的发病率降至最低。

3.甄选准则

最近发布的AUA冷冻外科最佳实践声明[5.]指出，冷冻疗法适用于任何级别的临床器官局限性疾病，且转移评估阴性的男性。冷冻疗法可能最适合那些不想接受根治性前列腺切除术或放疗的男性，因为副作用或合并症或条件使他们不适合接受常规手术或放疗。虽然在许多报告中已经治疗了临床T3疾病，但这方面的结果数据有限，因此冷冻疗法在这种情况下的作用仍不确定。最好的结果是PSA < 10 ng/mL，高危疾病患者可能需要多模式治疗。前列腺体积可能是一个限制因素，因为前列腺必须被冰球包围。因此，大多数报告将前列腺体积限制在40-60毫升。虽然它还没有被证明可以改善癌症的控制，但新辅助的雄激素剥夺疗法已经被用来缩小腺体，以便当存在较大的腺体时进行冷冻治疗。有TURP病史是一个相对的禁忌症，因为这些患者有尿道脱落的风险增加。

4.治疗成功的定义

冷冻疗法在微创消融治疗方面有最多的文献。然而，对于冷冻疗法的生化失败的定义缺乏共识，这是定义治疗成功和与其他治疗方式进行比较的最大限制。到目前为止，已发表的报告使用的PSA临界值为0.1、0.4、0.5和1.0 ng/mL，以及ASTRO的PSA连续3次上升的旧定义，最近的研究采用ASTRO Phoenix的新标准，即最低点加2 ng/mL [13–18］．然而，凤凰标准的作者明确指出，它不用于冷冻疗法[19］．另一方面，虽然冷冻疗法在技术上可以消融前列腺组织，但根治性前列腺切除术的标准可能并不合适，因为尿道温疗技术总是保留尿道周围的前列腺组织[20.］．指导治疗的适当临界值仍有待确定。冷冻在线数据注册(COLD Registry)是一个多中心数据库，汇集了来自学术和社区中心的数据，这个大型数据集的成熟有望提供答案[21］．

虽然我们目前缺乏这样一个临界值，但已经证明冷冻手术后PSA越低，PSA保持稳定和治疗后活检阴性的可能性就越大(尽管由于取样误差的影响，治疗后活检的价值值得怀疑)[13,22,23］．2009年，Levy将Phoenix标准应用于2,427名COLD登记的男性，证明PSA最低点为0.5或更低会导致有利的生化无病生存(bDFS)，特别是对于低风险疾病[14］．

5.结果

有几个系列的随访时间超过5年，使用不同的成功定义报告了bDFS率，并根据D’amico风险分组进行了结果分层。5年bDFS发病率在低风险65%至92%之间，中风险69%至89%之间，高危疾病45%至89%之间[15–17,21,24］．Jones等人报道了最大的系列研究，使用了来自COLD登记处的1198名患者。在5年，使用Phoenix标准，bDFS分别为91、79和62% [21］．Cohen报道了随访时间最长的系列，评估了204例患者，中位随访时间为12.55年。使用Phoenix标准，10年bDFS分别为81、74和45% [11].上述许多研究检查了初级冷冻治疗后的前列腺活检。活检阴性率从87%到93%不等[13,15,24］．

在最近发表的一份报告中，Donnelly等人在一项针对244名患者的随机前瞻性试验中比较了初级冷冻疗法和外照射疗法，该试验旨在显示非劣效性（定义为疾病进展的10%差异）[25］．进展基于三方面的定义，包括生化失败(由Phoenix标准定义，以及连续两次上升，最终值>1.0)，转移的放射学证据，以及开始额外的前列腺癌治疗。次要终点是总生存率和疾病特异性生存率以及3年前列腺活检。患者有T2或T3疾病，大多数患者处于高或中度风险，所有122例患者均按照标准EBRT方案接受新辅助激素雄激素剥夺治疗，然后在每组进行治疗。在中位84个月的随访中，生化失败率相似，冷冻治疗组为27%，EBRT组为31.7% (Phoenix标准);然而，由于样本量小，置信区间宽，因此不能确定非劣效性。5年的总生存率和疾病特异性生存率没有差异，冷冻治疗3年的活检阳性率显著降低(7.7% vs 28.9%)。这必须谨慎解释，因为EBRT后阳性活检的临床重要性尚不清楚[26］．还应指出，试验方案对新辅助激素剂量从3个月调整为6个月，辐射剂量从68 Gy调整为73.5 Gy，反映了实践标准的变化。这可能对长期随访的生化失败率有影响。

6.并发症

当冷冻治疗前列腺最初于20世纪60年代引入时，由于该手术的高发病率，特别是直肠尿道瘘的高发病率，其使用受到限制并最终被放弃。随着冷冻治疗在20世纪90年代的重新引入，三代人的改进和各种技术的进步，其不良反应与手术相关的副作用显著减少。

最可怕的并发症直肠尿道瘘在初级治疗期间的发生率预计不再为0%-0.5%，其发生率与根治性前列腺切除术或放疗后直肠损伤的发生率相似[15,16,24,27］．使用热电偶技术监测外括约肌的温度，将尿失禁率降至1%-8%，而在早期的系统中，这一比例高达83% [18,28–31］．Dhar等人在2010年提出的更新的COLD登记数据报告称，12个月的随访中有3.1%失禁[32］．导尿管保温可将尿道脱落降至最低，大多数系列报告的发生率为1 - 15%，少数病例在导尿管置管和TURP后需要解决[21］．

勃起功能障碍仍然是冷冻疗法的主要发病率，尽管技术进步，它仍然是普遍的。尽管一些系列报告的报告率只有47%-50% [25，大多数系列的范围在75%到93%之间，但需要注意的是，使用和不使用经过验证的仪器对勃起功能障碍的不同定义[15,16,21］．即使是最近使用第三代系统的系列，报告率也仅为87%和88% [29,31］．埃利斯的一份报告发现，阴茎康复项目的使用使他们的性功能率从1年的41%提高到5年的51% [18］．然而，考虑到勃起功能障碍的高发生率，大多数冷冻疗法保留给那些不关心效力的患者。

短暂的不良反应，如尿潴留和直肠疼痛在目前的大多数研究中是最小的，发生率小于5% [29,30.］．

7.焦冷冻疗法

尽管全腺前列腺冷冻疗法的副作用有所改善，但生活质量问题仍然存在，尤其是勃起功能障碍的高发生率。这是由于神经血管束靠近前列腺包膜，同时冰球必须向包膜外延伸。单侧或单灶小体积疾病的发生率和保留对侧神经血管束的次全治疗的可能性为局灶冷冻治疗奠定了概念基础。一系列低风险患者的初步结果显示术后勃起功能改善(65%-89%)，使用不同定义的可接受bDFS率(80%-95%)[33–36］．然而，长期的数据缺乏，适当的患者选择，特别是使用目前的诊断方式识别真正的单侧或单灶癌症的能力仍有待确定，目前正在研究中。

8.HIFU

高强度聚焦超声（HIFU）是一种真正的非侵入性治疗方式，无需切开或穿刺即可进入前列腺。相反，经直肠探头产生的高能超声波被前列腺组织吸收，转化为热能，将温度升高到100摄氏度以上，导致凝固性坏死[37］．损伤也由超声波与超声组织中的微泡相互作用产生的空化能介导，这也会导致凝固坏死[38］．超声可以精确地聚焦在组织靶上，避免介入组织包括直肠壁。此外，与EBRT不同，HIFU可以重复，如果证实有局部复发。由于这个原因，这项技术作为一种微创的方法来消融前列腺病变，潜在的副作用很小。

目前，市场上有两种HIFU设备，Ablastherm（法国里昂Edap Technomed）和Sonablate（美国印第安纳波利斯Focus Surgery）。这两种设备都经历了几代人的发展，包括安全功能，如直肠壁冷却和直肠温度的精确监测。技术上存在一些差异：尽管消融依赖于预设的治疗算法，该算法假设所有患者吸收致命能量的组织阈值恒定，但索纳布拉特系统允许根据超声显示的灰度变化修改手术过程中前列腺的能量暴露。这两种设备在欧洲和日本都得到了广泛应用，但除了正在进行的临床试验外，在美国还没有。

HIFU在前列腺的首次报道是由Madersbacher于1994年用于治疗良性前列腺肥大[39]，随后于1996年报道Gelet等人将其用于前列腺癌[40］．从那时起，欧洲和日本的一些系列报告了短期和中期的结果。

9.甄选标准

由于探头的焦距，腺体大小的上限为40-50 cc, 1 cm内不应有钙化>，因为这些会影响超声显像[41,42］．在某些病例中，较大钙化灶的经直肠切除术可以在治疗前进行。与冷冻疗法一样，大多数研究人员选择的是局部疾病患者，他们要么倾向于避免常规治疗，要么合并症排除了重大手术或EBRT [43］．Mearinin等人发现，在低至中度风险的患者中效果最好，高危组治疗失败率较高[44］．

10.治疗成功的定义

与冷冻治疗一样，HIFU文献中对生化失败的定义缺乏共识，因此治疗成功。最初，Gelet等人使用治疗后PSA<4.0且活检阴性作为对治疗完全反应的衡量标准[40］．这是从使用更严格的PSA临界值(范围从0.2到0.5)演变而来的，后来的大多数报告采用ASTRO或Phoenix标准，就像冷冻疗法文献一样。然而，一些人认为，因为HIFU是一种消融治疗，所以它应该遵循根治性前列腺切除术的严格标准(PSA < 0.2)，而另一些人则认为EBRT因为HIFU后前列腺仍在原位[45,46］．为了标准化结果报告，在德国斯图加特召开的HIFU研究人员国际联盟分析了各种定义，以确定它们与未来临床失败的关联，定义为HIFU后的任何阳性活检记录、开始继发前列腺癌治疗、转移或前列腺癌死亡的放射学证据[47］．他们发现“最低点+ 1.2”的定义是预测失败的最佳定义，并将其定义为“斯图加特定义”。

正如预期和冷冻治疗所看到的，最低的PSA已被证明是随后PSA稳定和活检阴性的一个预测因素。Uchida等人使用ASTRO标准显示，PSA最低≤0.2导致3年bDFS 100% [42]这一点最近由Ganzer等人使用最新报告的斯图加特定义和PSA确认≤ 0.2导致中位随访6年时84%的BDF[48］．

11.结果

Uchida等人报道了使用Sonablate装置的517名男性的最大系列[46］．T1-T3期患者使用不同年代的设备进行治疗，66%的男性因未说明的原因接受了新辅助激素治疗。在本系列中，bDFS是使用Phoenix标准定义的。平均随访2年，根据D’amico的数据，低、中、高危组bDFS率分别为84%、64%和45%。483例患者接受了治疗后活检，活检阴性率为83%。在2010年AUA会议上，内田报告了他的系列研究的最新结果，并证明了使用最新技术的结果的改善，低、中、高危组的bDFS率分别为93%、72%和58%，而在旧模型中为75%、54%和43% [49］．Blana等人报告的最长随访时间为6.4年，使用原型和第一代Ablatherm设备[50]他们治疗了140名中低风险疾病患者（T1-2疾病、PSA<15和Gleason评分）≤ 7)，使用Phoenix标准定义治疗失败，开始补救治疗，或治疗后活检阳性。16.4%的患者接受新辅助激素以减少前列腺体积，治疗后停止。7年的精算无病生存率为59%，BDF为69%。PSA的中位最低点为0.16，平均无病生存率为0.5%132例患者的阴性活检率为86.4%。

2006年，Illing等人提出了一项标准化的治疗方案，使用Sonablate的能力，基于超声成像上看到的实时变化手动修改治疗方法[51］．该小组报告了34名男性，发现当使用视觉指导方案而不是基于算法的方法时，PSA的平均最低点明显较低，分别为0.15和1.51。

12.并发症

与冷冻治疗一样，技术进步降低了HIFU初级治疗的发病率，包括热电偶、高频换能器、保留5 mm心尖边缘以防止压力性尿失禁以及直肠冷却装置[52］．

最可怕的并发症是直肠输尿管瘘，但在直肠冷却的情况下，这种情况很少见。Thuroff等人报道了多中心消融试验的结果[53402例患者出现5例瘘管(1.2%)。随着直肠冷却，这一比例下降到0.5%。在Uchida的系列研究中，有6例瘘(0.9%)，均发生在HIFU治疗时间大于2次的患者中[46]Blana的系列报道了0例瘘管，其他几个研究者也报告了0例瘘管[50,54–56］．

hifu后狭窄是一种麻烦的并发症，可能需要连续扩张或TUIBNC。内田报道他的系列病例中狭窄率为16.6%，其中3.3%需要经尿道TURP [46];其他作者记录的比率为3.6%至13.6% [50,53,54］．Chaussy报告说，在使用Ablatherm装置进行HIFU治疗之前，经TURP可显著降低狭窄和尿潴留率[57］．

新生勃起功能障碍也有发生，但与冷冻疗法文献一样，由于定义不同、缺乏有效的仪器以及新辅助激素治疗的不同使用，很难对不同系列的发生率进行比较。然而，已报道的比率从20%到43%不等[46,50,52,56］．

在早期的研究中，低度失禁发生率较高，Thuroff等报道I级失禁率为10.6%，II级失禁率为2.5% [53，但随着下一代HIFU设备的出现，这一比例有所下降，一级失禁率为0.8% [46］．长时间尿潴留可发生在水肿或尿道脱落继发HIFU后，据报道为0.3 - 13.2%的病例，通常在导管置换术后解决。蜕皮发生在9%-14%，通常是自限性的或通过导管治疗，但可能很少需要经尿道清创。感染性并发症的发生率也很低，包括泌尿道感染和附睾炎[49,53–56］．

13.血管靶向光动力疗法

血管靶向光动力疗法(VTP)是一种实验性消融技术，它使用光敏剂，被组织吸收，在光照下产生自由基氧，导致组织破坏[58］．目前正在研究的光敏剂是WT-09和WST-11，它们仍然局限于血管床[59,60］．在超声引导下，光通过光纤通过标准的近距离放射治疗网格插入前列腺，选择性地影响血管闭塞和导致前列腺肿瘤死亡。到目前为止，已经发表了来自加拿大多中心合作的研究结果，研究了在EBRT失败后的抢救环境中使用WST-09进行VTP的安全性和有效性[61］．他们公布了I/II期研究的结果，在接受最大光能剂量的受试者中，MRI显示60%的完全缓解，6个月时活检阴性，6个月时泌尿和勃起功能没有显著变化。目前还没有发表关于VTP的初步研究，但一项前瞻性的多中心I/II期试验正在进行中。

14.结论

尽管前列腺癌的标准治疗仍然是手术切除或EBRT，但积极筛查导致的向下阶段转移已导致许多患者的优先事项发生变化，人们越来越关注最小化与传统确定性治疗相关的副作用。冷冻疗法和HIFU等微创疗法显示出良好的前景，但仍然缺乏长期随访和结果报告的一致性。随着冷冻疗法和HIFU数据集的成熟，治疗的特定目标和对副作用特征的更好理解可能成为可能，并且随着VTP等研究疗法的进一步阐明，临床医生和患者有望依靠这些微创消融疗法作为前列腺癌的最终治疗方法。

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前列腺癌

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