文摘
帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病,表现为运动和nonmotor症状由于选择性的中脑DArgic (DA)神经元。越来越多的研究表明,病理反应由自体免疫细胞发挥重要作用在帕金森病的进展。自体免疫细胞存在于大脑实质,脑脊液,脑膜;他们被认为是诱发的神经炎症和调节免疫在PD的人类大脑。例如,T细胞可以识别α-核蛋白抗原递呈细胞”提出的促进神经炎症。此外,B细胞将加速DA神经元的凋亡透析相关的基因突变。DA神经元的激活的小胶质细胞和破坏甚至self-degeneration周期恶化PD形式。许多自身免疫细胞凋亡被认为是监管机构,α-核蛋白错误折叠和聚集,线粒体功能障碍,自噬,在PD DA神经元的神经炎症。越来越多的证据表明自体免疫细胞促进DA神经元细胞凋亡。在这次审查中,我们讨论了关于当前知识的监管和B细胞功能,T细胞和小胶质细胞以及NK细胞在PD的发病机制,关注DA神经元凋亡更好地理解这种疾病并提出潜在目标识别在PD的早期治疗。然而,仍然有一些限制在我们的工作,例如,PD发展的具体机制引起的自身免疫细胞线粒体功能障碍,ferroptosis,自噬尚未详细澄清,需要进一步的工作进行了总结。
1。介绍
帕金森病(PD)是一种中枢神经退行性疾病仅次于阿尔茨海默氏症。帕金森病的发病率从每100000人年(10到18不等1,2]。疾病的主要病理表现是DArgic (DA)神经元细胞凋亡和沉积α黑质-核蛋白蛋白质(SN)。当DA神经元的凋亡占超过50%的总DA神经元,病人可以开发临床应评税运动症状。(3]。一个完整的理解DA神经元细胞凋亡的机制可能是帕金森病治疗的研究的关键。
在过去,PD的自身免疫系统的作用还没有价值(4]。然而,数据积累在过去十年关于免疫改变PD增加了兴趣追求这样一个协会(5]。几种基因和抗原分子中发挥特殊作用DA神经元细胞凋亡。在此,我们提出一个全面审查PD的自身免疫的影响。我们组成一个逻辑论证来证明自身免疫是积极参与DA细胞凋亡在PD的发病机制通过一些蛋白质,包括α-核蛋白,DJ-1 PINK1,帕金6- - - - - -8等),以及自身免疫细胞,B细胞和浆细胞,常规CD4 +和CD8 + T细胞,小胶质细胞,树突状细胞,NK细胞(9,10]。此外,基于自身免疫细胞之间的关系及其相关基因和抗原分子在PD DA神经元凋亡,我们提出自己的观点的研究和临床治疗疾病。
尽管自体免疫细胞的潜在意义PD的发展,缺乏讨论。因此,本研究的目的是进行系统回顾PD自体免疫细胞的进一步探索。在本文中,我们考虑自体免疫细胞之间的联系和PD和总结自体免疫细胞的作用在PD和讨论他们在DA神经元凋亡作用基于广泛的文献。我们认为改变自身免疫细胞可能导致PD的关键机制之一。
2。免疫景观PD
越来越多的研究表明,帕金森病是一种自身免疫性疾病,免疫机制失去平衡时,免疫系统会错误地攻击正常细胞,包括DA神经元。帕金森病、慢性自身免疫性攻击发挥重要作用在疾病的早期阶段,参与整个发展。自身免疫性疾病的upregulation首先会导致神经炎症,然后参与各种自体免疫细胞和免疫相关分子,诱发DA神经元的凋亡,加快发展PD (6]。B细胞的参与在上面的流程已经发现越来越广泛,同时对浆细胞的研究不多。
不可否认,许多先前的研究描述了变化的数量和子集PD患者的B细胞。然而,很少有研究报道B细胞和PD进展之间的关系11]。随着研究的进展,人们越来越多地发现,这种变化可能会有一个特殊的关系和帕金森病的进展。首先,就数量而言,有一个整体的B细胞减少PD患者与健康对照组相比,特别是在不成熟的B细胞(12]。通过检测T细胞的数量、B细胞、NK细胞和单核细胞在外周血中,发现CD4 + T和CD19 + B细胞略有下降(15 - 25%)PD患者[13),减少CD3 +, CD4 +, CD8 + T, B细胞与帕金森病的进展(14]。在不同年龄的PD模型小鼠的研究,进一步观察,CD3 + T细胞和CD4 + Th细胞增加和CD19 + B细胞减少在丽江A53T老鼠,老鼠与情绪障碍有关。CD4 + Th细胞的数量,CD3 +, CD4 + CD25 + T调节细胞在10个月大的老鼠的增加,小鼠的运动障碍有关,和B细胞没有明显的变化15]。此外,增加的数量α-synuclein-specific外周血中B细胞被发现PD (16),这表明B细胞也可能参与的病理过程α-synuclein-related PD。上述论点证明有变化的PD患者的B细胞数量和PD的总体进展相关。
研究在PD B细胞亚群的变化,一些学者报道,增生性PD患者的B细胞的数量低于正常对照组。B细胞与监管功能子集的比例减少,如过渡B细胞。相比之下,B细胞产生炎性因子的产量增加,增强促炎B细胞的功能。此外,主成分分析还表明,TNF的表达α和gm - csf在PD患者的B细胞和T细胞增加。此外,滤泡性T细胞的减少,一个基本组B细胞辅助T细胞,B细胞也已被证明是相关异常。研究还表明,B细胞的第一影响帕金森病的进展(17]。已经证明,B细胞的数量和子集变化可能参与帕金森病的病理过程,深刻地影响疾病的发展。
自体免疫细胞在脑实质,脑脊髓液,脑膜,可以被认为是诱导因素或保护性因素的存在18,19]。研究表明,外围抗原递呈细胞(apc)可以迁移跨越血脑屏障(BBB)和摄入量α-核蛋白聚集在物质核(SN) PD (20.),然后他们CD4 +和CD8 + T细胞,所以α-核蛋白作为主要抗原活性抗原T细胞(20.]。一旦T细胞识别抗原,当地可以诱导适应性免疫反应。T细胞将分化成各种有效的T细胞,包括Th1、Th2, Th17,卵泡辅助T细胞(Tfh)和亚群。在这些效应子集,Th1、Th2和Th17细胞驱动促炎反应而treg发挥抗炎和免疫抑制活动。Th1分泌2,移行细胞(IFN -γ)和肿瘤坏死因子(TNF);Th2分泌il - 4, IL-5、il - 10和IL-13;Th17分泌IL-17,亚分泌il - 10和转化生长因子(TGF -β)[21]。所有这些免疫因素将因此相对地招募装甲运兵车,这导致一个恶性循环严重的免疫反应。
pro -抗炎免疫反应之间的平衡是至关重要的维持广义体内平衡,特别是在中枢神经系统内,一个不平衡的免疫反应可以导致疾病(22]。CD4 + T细胞和CD4 / CD8比值明显降低PD患者与健康对照组相比,表明PD的免疫紊乱。然而,PD患者的T细胞无性繁殖系地增加CSF。中CD4 + T细胞,细胞毒性CD4 + T细胞(CD4 ctl)显著无性生殖PD患者的增加,这些CD4 ctl验证从Th1细胞分化[23),李等人也发现PD患者Th1细胞与健康志愿者(24]。此外,细胞频率和绝对数量的天真的CD4 T细胞,γδT细胞(γδT)和iNKT细胞明显减少与PD组(25,26]。另一个的子集CD4 + T细胞,cTfh和cTfr细胞,可能与PD的慢性进展;cTfh proinflammation通过促进至关重要的高亲和性浆细胞和B细胞的分化生发中心的形成,而cTfr起着消极的作用在B细胞活化和神经炎症。cTfh细胞的比例在PD患者的CD4 (+) T细胞明显高于在高碳钢,cTfr细胞在PD患者轻微下降(27]。
此外,PD患者有较高比例的Treg细胞外围血液和SN [28]。增加Treg细胞可能表示的努力(免疫系统抑制持续的神经炎症29日]。自体免疫细胞也不同与帕金森病的进展;纵向研究验证CD8 + T细胞的数量在PD的不同阶段不同。在疾病的早期,当SNα-核蛋白聚集不在,一个健壮的CD8 + T细胞浸润和没有发现DA神经元细胞凋亡;在下一阶段,CD8 + T细胞浸润是温和的α-核蛋白积累。随后,CD8 + T细胞的密度呈正相关神经元死亡(29日]。总之,它表明更多的促炎的T细胞可能在BBB进入脑实质,为DA神经元凋亡的痛苦更密集的免疫反应;然而,T细胞之间的具体机制和DA神经元细胞凋亡(表需要进一步研究1)。
2012年,安德森等人报道,杀手细胞immunoglobulin-like受体(吉珥)NK细胞明显减少加重的刚度和PD患者的步态障碍(30.]。一项研究比较了NK细胞数量non-PD患者PD患者的血液,发现血液中NK细胞的数量的PD患者明显高于对照组(31日]。最近,据报道,在PD的临床前小鼠模型,NK细胞的损耗的增加α-核蛋白在许多大脑区域,包括纹状体、SNpc和脑干。这表明,NK细胞可能与PD的发病和进展,这个协会可以保护。这是发现NK细胞接近α-核蛋白聚集使用免疫组织化学技术分析脑组织PD和帕金森病痴呆(死后32]。
3所示。DA神经元凋亡机制
SN的DA神经元发挥重要作用在维护人类大脑的正常感觉,运动,情感和认知。其结构和功能的异常密切相关,各种神经退行性疾病。到目前为止,研究表明,DA神经元细胞凋亡是帕金森病的病理进展的主要因素,主要包括及其机制α-核蛋白错误折叠和聚集、凋亡、自噬、线粒体功能异常、氧化应激和神经炎症。
研究表明,α-核蛋白在DA神经元细胞凋亡起着至关重要的作用,及其结构和功能被广泛研究[33]。帕金森病的主要病理特征之一是普遍在SN神经元蛋白包涵体,即路易小体(磅)和路易(LNs)[神经突34),这主要是由丝状总量包含磷酸化和泛素α-核蛋白蛋白质。其中,最直接的证据表明,聚合α-核蛋白在病理条件下是最直接的有毒介质DA神经元细胞凋亡,从而直接导致DA神经元细胞凋亡,促进PD的发病和发展35,36]。其次,细胞凋亡,主要特点是减少细胞大小、细胞骨架崩溃,核固缩,也广泛研究了PD (37- - - - - -39]。例如,还存在通路已被广泛和深入参与apoptosis-mediated DA神经元凋亡反应(40,41]。随后,自噬被发现异常在DA神经元细胞内蛋白质降解的主要途径和维持细胞内稳态。自噬体的超微结构检查PD患者的大脑显示大量的磷酸化erk-labelled线粒体,表明DA神经元细胞凋亡异常有关线粒体自噬(42]。
近年来,越来越多的新的机制被发现在DA神经元细胞凋亡中发挥作用,和线粒体功能障碍被认为是零星的和家庭PD的发病机制的核心。PINK1基因敲除的DA神经元的人类和PD模型小鼠会导致广泛的线粒体功能障碍,包括异常线粒体形态、膜电位的降低和ROS增加生产,导致细胞凋亡(DA神经元敏感43]。越来越多的研究结果表明,似乎microglia-mediated神经炎症DA神经元损伤的最重要机制之一;研究发现,小胶质细胞激活和NF -κB核易位可以诱导病理因素,进一步促进释放炎性细胞因子的作用下自噬和其他机制(44,45),导致神经炎症和DA神经元凋亡45]。
慢性氧化应激是DA神经元细胞凋亡的一个关键因素46];它能诱发的积累α-核蛋白并导致DA神经元的损伤。例如,据报道,在氧化应激,PD患者的SNCA基因突变导致显著的积累α-核蛋白在路易小体和加速疾病进展(47,48]。同时,错误折叠和聚集α-核蛋白可以反过来增加活性氧的产生和加剧的过程中氧化应激(49,50]。首先,在CD8 + T细胞,注射MPP + / MPTP药物可以加速氧化应激,然后触发类主要组织相容性复合体(mhc I)表示和CD8 + T细胞活化,最后加重免疫损伤易感性和DA神经元的变性。它表明氧化应激可以加速DA神经元的CD8 + T细胞的破坏;这可能的机制之一,氧化应激诱发PD (51]。此外,活化的小胶质细胞介导的DA神经元凋亡的作用也归因于氧化应激。因此,α-synuclein-accumulated小胶质细胞形成了一个强大的活性状态过度生产的氧化和促炎的分子。这种炎症状态创造了更多的DA神经元细胞凋亡。药物抑制氧化和nitrosative分子生产足以减弱神经退化(52]。这些结果表明,在小胶质细胞氧化应激诱发DA神经元细胞凋亡促进过度炎症环境和自身免疫细胞的选择性招聘。然而,我们发现在B细胞没有直接的证据。需要更多的研究来进一步探讨氧化应激之间的联系和B细胞诱发DA神经元细胞凋亡。
4所示。自体免疫细胞DA神经元细胞凋亡在PD的发病机制
4.1。B细胞
B细胞是否有不同意见的重要调节器DA神经元细胞凋亡。在一项研究中在A53T——自体免疫细胞的调节α-核蛋白PD模型小鼠,观察到T细胞可能导致DA神经变性和促进帕金森病。不过,没有观察到DA神经元的变性在B细胞使之抑制模型小鼠53]。一些研究还发现,6-OHDA注射可显著提高B细胞SN的老鼠注射,这可能与广泛的DA神经元破坏(54]。近年来,B细胞和PD关系进展和DA神经元细胞凋亡已逐渐加深,并取得了一个突破透析相关基因和自体免疫抗体。
此外,研究人员还发现,体内DA含量的增加,可以促进B细胞的分化为浆细胞(55),这表明浆细胞可能与DA系统有关,但我们还没有找到更多的证据。
以下4.4.1。Gene-Mediated B细胞凋亡相关
体内基因LRRK2 (1)。PD患者B细胞水平的下降可能与B闲暇的基因表达的变化。LRRK2(富亮氨酸重复的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2)据报道,在B细胞过表达PD和可能与B细胞功能变化有关45,56,57]。
发现脂多糖(LPS)诱导体内基因LRRK2的增加细胞中基因表达和蛋白激酶活动时间的方式。具体来说,有限合伙人可以激活toll样受体信号通路,增加MAPK的体内基因LRRK2 TRAF6 /和磷酸化水平(JNK1/2 p38和ERK1/2),然后促进炎性细胞因子的释放,这可能会干扰中枢神经炎症在DA神经元的毒性作用。体内基因LRRK2另一方面,抑制剂可以减少LPS-induced TRAF6体内基因LRRK2 /交互和MAPK和IkB的磷酸化α,从而减少炎症等因素的释放肿瘤坏死因子-α(56]。体内基因LRRK2 B细胞能积极表达,这些过程中可能发挥重要作用在B细胞介导DA神经元细胞凋亡。体内基因LRRK2正如所料,后续研究发现B细胞的突变加剧LPS-mediated神经炎症和加速DA神经元损失SN [58]。体内基因LRRK2此外,和CD38被发现存在于质膜在B细胞和宿主防御作为上游调控分子转录因子TFEB(转录因子EB)影响自我吞噬,它发挥着潜在的作用在促进DA神经元细胞凋亡(59]。
(2)帕金。帕金突变是主要的遗传因素在帕金森病的进展。在B细胞,帕金突变并不直接导致细胞死亡,但它证明了间接影响DA神经通路的活动(60]。研究表明,帕金可以增加B细胞的突变的敏感性达、铁和过氧化氢,可以促进细胞凋亡的过程61年]。此外,锰离子也可以加速细胞凋亡的过程由帕金突变;锰离子可以通过影响细胞周期加速细胞毒性和促进细胞凋亡DNA (62年),这可能涉及线粒体功能的抑制,caspase3通路(差别ATP的活动,对这些63年]。在SN,过量的锰离子可导致DA神经元细胞凋亡和DA途径干扰(63年,64年]。因此,在帕金森病的病理过程中,锰离子可能影响parkin-mutated B细胞的功能状态,通过古典影响DA神经元的凋亡途径,如半胱天冬酶,实现协同监管的锰离子和帕金基因在帕金森病的进展。
注射最后,MPTP药物治疗减少了DA神经元损失和行为障碍的B细胞缺陷造成的核基因recombination-activated基因2 (RAG2)基因敲除小鼠65年,66年]。在未来,越来越多的基因可能被发现参与B细胞介导DA神经元细胞凋亡(图1和表2)。
4.1.2。B细胞受体介导细胞凋亡相关
以前,我们提到记忆B细胞在PD显著增加患者与健康对照组相比,伴随着增加MHCII基因的表达和转录因子激活蛋白1 (AP-1),这表明PD患者的B细胞抗原表达能力增强,这使得有可能多个抗原和蛋白质分子参与的发展B细胞介导PD (12]。发现lgG的表达和lgA PD患者的增加72年],lgG沉积也渗透在DA神经元,和免疫球蛋白也包装的具体路易小体PD患者。不过,B细胞之间的关系,lgG沉积,DA神经元细胞凋亡在PD患者需要进一步探讨(12,16]。
另外,B细胞可以移植的表达至关重要的促炎因子通过CD40-CD40L互动,促进许多下游信号转导过程的激活,包括肿瘤坏死因子受体相关因子的招聘(TRAFs),进而启动细胞内的信号级联,如磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K) p38MAPK (p38MAPK), nf -κB, JunN终端激酶(物),RAS, Src家族激酶途径(77年- - - - - -79年),导致生产和释放促炎细胞因子,血管生成因子、前列腺素、细胞粘附分子和趋化因子如il - 1、TNF -α血管内皮生长因子,引发ICAM-1,血管细胞粘附molecule-1 [80年,81年]。它可能促进中枢神经系统的炎症反应和DA神经元的凋亡(表3)(图2)。
4.2。T细胞
T细胞的参与在PD发病机制被发现越来越广泛。它表明CD4 +和CD8 + T细胞的渗透的SN尸检的PD患者的大脑。此外,注射的MPTP药物鼠标PD模型,T淋巴细胞浸润在大脑实质,被发现,T细胞与DA神经元细胞凋亡(65年,95年- - - - - -98年]。几个细胞细胞毒性基因,如GZMA GZMB, GZMH, NKG7,被发现在PD患者的CD4 + T细胞(23]。这种T细胞反应神经退行性变化可以触发有害事件,包括细胞因子受体介导细胞凋亡,氧化应激,自噬,因此导致DA神经元细胞凋亡与疾病发展。最近,研究T细胞和PD进展之间的关系以及DA神经元细胞凋亡已逐步深化,取得新突破受体介导细胞凋亡,α-核蛋白积累和复制衰老。
4.2.1。准备T细胞受体介导细胞凋亡相关
DJ-1的丧失是一种罕见的事业发展的早发性帕金森病(82年]。DJ-1损失函数的糖分会让小神经胶质细胞释放干扰素-γ(IFN -γ)和interferon-inducible T细胞α化学引诱物(I-TAC)和炎症DA神经元死亡原因。此外,DJ-1损耗提出了一个关键的角色在抑制免疫原,包括几乎翻了一番nonsenescent T细胞的标志。DJ-1与高碳钢相比,潜在的机制可能与降低氧化磷酸化(OXPHOS)和受损的细胞受体敏感性在天真的CD8 + T细胞在年轻的时候,导致减少在T细胞衰老过程隔间(82年]。此外,物pathway-associated磷酸酶(JKAP)激活T细胞受体(TCR)信号通过直接灭活Lck [99年],它也被报道在PD患者与健康对照组表达下调和调节免疫/促炎的过程通过促进Th1和T17细胞分化在PD (67年]。另一个保护受体PD DA受体2 (DRD2)。MPTP-induced DA神经元细胞凋亡在小鼠CD4 + T特异性DRD2-knockout加剧,以及更严重的电动机赤字和小胶质激活;然而,多巴胺- d2受体激动剂逆转CD4 + T细胞的转变One hundred.]。此外,删除DRD3 CD4 + T细胞在削弱原始CD4 + T细胞的分化Th1表型,加速Th2细胞的形成,而Th17分化没有影响(83年]。此外,直接保护作用CTLA-4和PD-1高炎症诱导DA神经元。CTLA-4和PD-1阻滞剂导致T细胞活化和加速小胶质细胞的分化M1型调解(观察到神经炎症101年]。基因删除TCRb或CD4降低了MHCII回应α在PD -核蛋白,保护DA神经元死亡(84年]。
Th17血统的促炎的CD4 + T细胞,interleukin-17命名,主要这些细胞产生的细胞因子。研究发现T17细胞诱导神经元凋亡。coculture后T细胞或添加IL-17 PD中脑神经元受到增加神经元死亡由于upregulation IL-17受体(IL-17R),而阻塞IL-17R阻止神经元死亡(85年]。此外,细胞间粘附分子之间的相互作用(ICAM1)与其配体淋巴细胞关联抗原1 (LFA1)活化的CD4 + / CD8 + T细胞的招募到中枢神经系统导致观察到的DA细胞凋亡(68年]。另一个组织有序的途径是促进神经炎症toll样受体(通常),包括TLR7和TLR8。坎波洛等人的差别已经证明了对这些TLR7和SN [TLR8抑制T细胞的招募86年]。
同样,mhc i施加的神经元细胞凋亡d效果MPTP-induced大鼠PD模型,伴随着增长的CD8 + T细胞的渗透。它的神经元凋亡d效果被压制的表达抑制PTEN-induced 1 (PINK1) [51]。除了上述证实神经损伤介质,许多潜在的受体DA神经元细胞凋亡已确定。最近单细胞测序T细胞受体的研究,一些高表达基因在每个集群被证明有更高的CD4的表达,和几个细胞毒素基因,如GZMA GZMB GZMH, NKG7。类似于CD8 + T细胞,KLRC3 KIR2DL3,展览有毒在DA细胞作用的高度表达(23]。最后,这些结果提供的证据表明,T细胞受体介导细胞凋亡可能影响DA细胞凋亡,表明特定子集的T细胞受体突变患者可能更适合immune-targeted疗法(表2)。
4.2.2。α-核蛋白积累相关的T细胞
在过去的几年中,许多研究表明α-核蛋白通常分布在PD患者的大脑(102年]。研究者提出,异常错误折叠α-核蛋白和溶酶体膜通透性,导致神经炎症导致钙流入和离子稳态的破坏,导致神经毒性和DA神经元细胞凋亡(103年,104年]。第二主要组织相容性复合体(mhc II),一个由T细胞抗原决定基承认,最近展示了位于Y39 S129地区α-核蛋白(87年]。过度的α-核蛋白的upregulation MHC II (84年,88年]。一旦T细胞结合的mhc iiα-核蛋白,一系列免疫反应的激活。研究表明,α-核蛋白促进CD4 + T细胞的极化对Th1和Th17表型和渗透CD4和CD8 T细胞(88年),因此导致MPTP-induce DA神经元的凋亡细胞模型(65年]。体内基因LRRK2 Van der Perren等人指出,消融抑制的积累α-核蛋白由于减少小胶质激活和CD4和CD8 T细胞招聘(69年]。最重要的是,它表明的至关重要的作用α-核蛋白在刺激T细胞免疫反应在DA神经元细胞凋亡。相对地,T细胞浸润是必要的α-synuclein-induced神经退化(84年,105年]。
自噬清除许多错误折叠的蛋白质在细胞通过一个双层膜新月形的自噬小体的结构。自噬是否受损,错误折叠的蛋白质和细胞质中的线粒体功能失调的坚持和积累。因此,α-核蛋白积累可能是由自噬缺陷(69年),进一步导致直流到T抗原呈递细胞或促进神经炎症和DA神经元凋亡破坏溶酶体(106年]。体内基因LRRK2的错义突变的主要原因是PD (107年体内基因LRRK2],通过磷酸化的激酶活性有助于神经炎症p53在PD,和p53的磷酸化产生TNF的表达α(108年]。LRRK2基因突变也与自噬通过促进dendric细胞的抗原表达CD4 + T细胞(109年]。此外,Ras-related蛋白在大脑(Rab)在调节自噬和溶酶体降解蛋白质是至关重要的。不同时期不同亚型的Rab参与endolysosomal途径的结合Beclin1 LC3,与转移相关α-核蛋白抗原表达的DCs (70年)(表3)。
4.2.3。复制衰老相关的T细胞
我们承认,老龄化是一个重要的危险因素PD (110年]。体内的免疫衰老可能与PD的发病机制,为衰老是一个风险因素111年]。它是由CD8 +细胞居多。最明显的表型变化的损失CD 28和CD 57的过度表达,促进促炎细胞因子的分泌和限制自身免疫细胞的增殖能力112年- - - - - -114年]。效应记忆T细胞reexpressing CD45RA (TEMRA)细胞,与年龄有关的免疫失调的迹象,被发现在低水平CD4 +和CD8 + T细胞(115年]。同时,效应记忆T细胞的百分比reexpressing CD45RA, CD57 + CD56−T细胞,和CD57 + CD56 + PD患者的T细胞明显减少(116年]。综上所述,免疫复制衰老降低PD,从而增强促炎细胞因子可能导致DA神经元凋亡。
4.3。小胶质
小胶质细胞是居民macrophage-like自体免疫细胞在中枢神经系统。它占总数的10%在健康人的大脑胶质细胞(75年,117年]。特别是在SN,小胶质细胞含量最高,约为4.5倍高于其他地区。病理学的触发下,小胶质细胞迁移到细胞凋亡站点和一把双刃剑作用,减少或加重伤势。小胶质细胞执行这些任务在两个主要国家:休息和激活状态,可以相互区别。休息状态下,小胶质细胞继续徘徊在周围环境和感知病理学。一旦攻击和神经系统病变发生,小胶质细胞将会改变一个激活状态(118年]。尸体的大脑病人诊断为帕金森病痴呆,HLA-DR-positive小胶质细胞显著增加在海马体中,伴随着减少大脑皮层胆碱乙酰转移酶的活动(119年]。
4.3.1。小胶质细胞受体介导细胞凋亡相关
在帕金森病的进展,小胶质细胞的激活可以促进炎症反应,导致DA神经元的损失。例如,活性氧(ROS)诱导还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2 (NOX2),然后促进过氧化氢(H2O2)的生产,最终显示毒性和诱导不可逆DA神经元细胞凋亡(120年]。
小胶质细胞也可以现在antigen-derived肽通过MHCII提高CD4 + T细胞炎症反应,进一步促进DA神经元的变性(121年]。肿瘤坏死因子(TNF)和补充Clq生产和发布的小胶质细胞可以直接诱导星形胶质细胞分化成A1表型并导致DA神经元细胞凋亡(122年,123年]。活化的小胶质细胞也会导致大规模的DA神经元氧化应激产生一氧化氮(NO)和超氧化物。
此外,有相互感应α-核蛋白和小胶质细胞。吞噬作用的α-核蛋白低聚物由FC7受体可以诱导小胶质细胞转变成炎性表型,然后释放多种细胞因子,如interleukin-1 (il - 1)、白细胞介素- 6 (il - 6)和肿瘤坏死因子-αcyclooxygenase-2一氧化氮合酶、自由基。此外,与单体的形式α-核蛋白,聚合物引起的反应α-核蛋白是强124年]。
4.3.2。α-核蛋白积累与小胶质细胞有关
研究还发现,小胶质细胞激活的α-核蛋白会加重DA神经元在体外的损失,表明蛋白质可以通过激活小胶质细胞在神经退化中发挥作用。C-terminal-truncatedα-核蛋白是最有效的诱导物的小胶质细胞的毒害神经的行为(125年]。特定的构象和特定突变的细胞外α-核蛋白可以直接激活小胶质细胞。在BV2小胶质细胞,α-核蛋白原纤维和早发性透析相关突变诱发一种更健壮的免疫反应(126年]。激活的小胶质细胞也参与的病理进程α-核蛋白。在病理过程中,细胞的激活和炎症持续存在,间隙小胶质细胞的病理形态α-核蛋白是放缓。该机制可能的错误折叠和聚集α-核蛋白可以凋亡细胞内溶酶体系统,导致未经碰撞的的逐步积累α-核蛋白,最后导致小胶质细胞的生理功能障碍α-核蛋白还会影响其他细胞器的渗透率和功能结合脂质。它引起小胶质细胞的吞噬作用减少127年]。总之,PD的进步可能由死亡神经元之间的恶性循环和小胶质细胞氧化应激引起的,线粒体自噬,自噬功能障碍,α-核蛋白积累和释放促炎细胞因子(128年]。
4.3.3。Gene-Mediated哒小胶质细胞凋亡相关
体内基因LRRK2一些研究表明,基因敲除可以减少初级小胶质细胞的氧化应激和形态变化引起的有限合伙人(129年,130年]。锰暴露能引起DA神经元细胞凋亡和激活小胶质细胞。体内基因LRRK2的抑制作用可以有效地减少锰对小胶质细胞的影响,恢复自噬功能(131年]。体内基因LRRK2研究表明/小胶质细胞增加迁移行为和变化的响应fractalkine (CX3CL1)可能调解这种表型(132年]。体内基因LRRK2一些研究还发现,影响线粒体的功能在小胶质细胞通过Drp1 kinase-dependent的方式,促进小胶质细胞的炎症反应(133年]。LRRK2参与的内部调节小胶质激活和溶酶体降解134年]。在G2019S基因敲除小鼠,铁沉积在小胶质细胞显著增加纹状体LPS注入后,伴随着铁蛋白的积累。体内基因LRRK2小胶质细胞来自患者iPSC突变G2019S转铁蛋白转移到溶酶体附近的核促炎的条件下(135年]。LRRK2可能调节小胶质细胞骨架和囊泡运输在病理生理条件下(136年]。小胶质细胞从PD患者LRRK2-G2019S突变也会增加吞噬作用通过细胞骨架重塑因素(137年体内基因LRRK2]透析相关突变可能影响小胶质细胞和之间的平衡α-核蛋白,导致细胞功能障碍和神经退化134年]。
此外,许多其他透析相关基因突变也会影响小胶质细胞的功能。血浆炎症标记物和细胞因子,包括引发和巨噬细胞炎性蛋白1α(74年),在GBA突变在PD患者增加。GBA的积累也可以激活补体,加剧microglia-mediated神经功能障碍(138年]。事实上,一项研究发现系统性GCase抑制的积累增加αSN -核蛋白和调节补充C1q [139年]。
PINK1不足会导致DA神经元的损失和线粒体功能和形态在斑马鱼的早期细胞凋亡。斑马鱼TigarB的表达,人类斑马鱼同系物,tp53-induced糖酵解,凋亡调节器TIGAR在粉红色的显著增加(- / -)幼虫。反义TigarB失活导致完整的线粒体功能正常化,从而节省DA神经元粉色(- / -)幼虫。粉红色(- / -)幼虫也有著名的小胶质激活,但小胶质细胞的减少无法拯救DA神经元的损失。认为小胶质细胞的激活的关键因素是疾病的发病机理(140年]。此外,帕金可能发挥重要作用在小胶质细胞通过调节泛素。没有帕金加剧炎症和促进活化的小胶质细胞的生存,导致慢性神经炎症(141年]。人们已经发现,帕金参与调节线粒体自噬,线粒体生物起源、和mtDNA维护途径,从而保护中脑神经元神经炎症和退化142年)(表1)。
4.4。天然杀伤细胞
体内NK细胞是至关重要的自体免疫细胞,和他们的起源尚不清楚。人们普遍认为,他们是来自骨髓和成熟取决于骨髓的微环境143年]。广泛存在于淋巴和nonlymphoid组织,占10%的循环细胞总数的15% (144年]。近年来,发现了自然杀伤细胞的许多功能,比如减少炎症,形成免疫记忆,和调节的功能抗原递呈细胞(145年]。
α-核蛋白聚合物是内化和退化的内体/溶酶体途径。此外,NK细胞可以识别和消除衰老细胞,和相关的机制可能与衰老细胞通过颗粒外分泌granzyme、穿孔素和生产的正-γ(146年]。目前,它仍然是未知的NK细胞是否可以清除α-synuclein-loaded细胞。此外,NK细胞也有缓解神经炎症的影响。研究表明,NK细胞可以减少MHCI分子的表情通过与小胶质细胞活化的小胶质细胞,活化的小胶质细胞产生细胞毒性,并减少促炎因子的生产,以缓解神经炎症(147年]。小胶质细胞不断激活下α-核蛋白加载(148年]。和NK细胞也可能减少清除小胶质激活α-核蛋白。李等人发现的存在MiR207外分泌体内NK细胞能减少星形胶质细胞的促炎因子的释放和缓解压力的症状在老鼠身上149年]。
NK细胞的减少自身免疫性脑脊髓炎的增加导致autoreactive T细胞和炎症相关的疾病的增强150年]。NK细胞通过释放干扰素可以提高自身免疫性疾病的症状γ和发挥神经保护作用151年,152年]。相应的干扰素基因微阵列分析-γ表明,干扰素,γ能促进蛋白质降解相关基因的表达(泛素D)和蛋白酶体降解(蛋白酶体亚基β9),这表明干扰素-γ可以促进溶酶体的消化过度α-核蛋白(153年]。干扰素的减少γ由NK细胞在老年人口的原因之一PD在老年人的发病率高154年]。
5。自体免疫细胞肠脑轴在PD DA神经元损伤
5.1。B细胞和浆细胞
在外围系统中,肠道菌群的影响B细胞的数量和功能上已经报道了很长一段时间。例如,肠道菌群的结构可以调节分化、成熟和激活B细胞。改变饮食和益生菌疗法已被证明控制B细胞的数量和功能(155年),而改变肠道微环境。在中枢神经系统,许多研究也表明,肠道菌落的变化似乎也会对中央的B细胞产生深远的影响。
首先,发现肠道IgA等离子的薄壁组织细胞中观察到小鼠中枢神经系统与多个实验硬化。基于神经成像的研究还表明,周边发展中B细胞可能进入硬脑膜从头骨的骨髓156年- - - - - -158年]。大量浆细胞(159年),CD8T细胞,CD4T细胞,NK细胞,Foxp3 +调节性T细胞(160年]在硬脑膜静脉窦壁殖民[161年]。肠道屏障被破坏后,IgA +浆细胞和B细胞的数量在鼻旁窦增加。此外,子群的浆细胞在硬脑膜静脉窦壁可以coexpress结(J)链和分泌聚合IgA,类似于由肠道浆细胞分泌的。在老鼠身上,这种现象几乎不存在,消除肠道菌群,可以实现达到resecretion硬脑膜静脉窦壁的浆细胞通过肠道菌群的恢复161年]。此外,中央自身免疫细胞,包括B细胞和T细胞,可以通过激活小胶质细胞和产生促炎细胞因子促进神经炎症和氧化应激的产品162年]。在特定的通路机制,发现根皮甙(PZ)不仅提高了结构和肠道微生物的多样性也规范interleukin-1β/核factor-kappa Bα抑制剂/核factor-kappa-light-chain-enhancer激活B细胞信号通路在大脑组织,从而发挥作用的存在。最后,它可能调节DA神经元细胞凋亡和PD进展,表明肠道微生物的影响可以调节DA神经元细胞凋亡和PD进程中央B细胞的免疫功能163年]。
5.2。T细胞
除了最明显的运动综合症,大多数执行各种nonmotor PD患者临床表现。nonmotor图像中,胃肠道障碍是最常见的,这可能被视为必要的作为潜在的早期生物标志物PD因为它们无所不在地,通常发现患者在早期阶段。
便秘和肠道粘膜的炎症是最异常的胃肠障碍,与病理相关的功能,包括肠神经系统的神经元的损失和肠道路易小体的生成。研究表明分泌炎症标记物的水平,包括CD8和NF - BκB p65,都明显高于PD患者的结肠活检与高碳钢相比,和减少DA水平标记与结肠炎观察在CD8 + T细胞耗竭164年]。明显高水平的Th17 Treg细胞浸润在PD患者便秘观察的价格相比没有便秘的患者( )。在所有PD患者便秘,Th17和Treg细胞STC的频率是最高的165年]。这些表明,T细胞免疫反应引起的PD结肠粘膜与DA神经退化PD(图是必不可少的3)。
6。治疗前景
B细胞抗原表位的免疫人员α-核蛋白诱导高滴度的抗体,可以绑定到3 B细胞抗原表位与病理相关α-核蛋白沉积。最后,他们发现产生的抗体可以减少α-核蛋白沉积和神经退化166年]。此外,10个单克隆抗体α-核蛋白蛋白质提取从记忆B细胞的PD患者,其中一些显示功能活动-核蛋白接种测试体外和公认的PD患者病理路易小体在组织(167年]。最后,活动明显增加B细胞缺氧的PD患者和可以敏感地检测到U1小分子探针(168年]。所有这些表明,B细胞谱系可能PD的诊断和治疗的潜在生物标志物。
至于T细胞,T细胞受体(tcr)α-synuclein-specific PD患者的T细胞被映射。结果表明,TCR体验是特定于每个PD病人。可能的原因是HLA的差异表达。因此,抗原细胞可能是PD患者的治疗目标(169年]。CCR5, C - C的性质趋化因子配体5日之前已经报道过参与激活小胶质细胞和T细胞和NK细胞的渗透,这可能导致神经炎症或DA神经元细胞凋亡(170年,171年]。几项研究已经确定了CCR5抑制剂的物理化学和药代动力学性质在治疗T cell-induced DA神经元细胞凋亡。Maraviroc, CCR5的拦截器,保护中枢神经系统从T细胞浸润和小胶质激活(172年]。HMGB1一个盒子,一个竞争抑制剂HMGB1蛋白,已被证明在PD加剧炎症反应,抑制了Th17比CD4 + T细胞和T细胞浸润在MPP +全身的动物模型通过调制CD200-CD200R信号通路(173年]。除了Maraviroc,脂肪tissue-derived间充质干细胞(Ad-MSCs)也减少CD4 + T细胞浸润和Th17抑制CD4 + T细胞分化。生活的表达,一个抗炎蛋白,在使用后显著增加Ad-MSCs [174年]。研究人员还提出,吸收FK506(免疫抑制剂)胶囊的外层海藻酸珠子能降低[T细胞的反应175年]。加强Treg的能力可能是一个有用的方法来减轻DA神经元细胞凋亡。集落刺激因子(gm - csf)是一个重要的免疫调节剂,调节性T细胞的数量增加(亚)和PD患者起到神经保护作用[176年]。转变CD4 (+) T细胞基因表达对一种抗炎表型与microgliosis降低,增加DA神经元细胞的生存。mPDm608保护MPP +治疗小鼠初级中脑的神经元在体外的CD4 (+) T细胞基因表达转向抗炎表型和改善DA神经元细胞存活率,mPDm608引起神经外周免疫变换(177年]。此外,lbt - 3627——血管活性肠肽受体2 (VIPR2)肽受体激动剂,改善亚群的活动,而不是数字(178年]。然而,亚群的数量或活动改善缓解DA神经元细胞凋亡。直接的神经保护效应改善PD自噬也之前报道。Celastrol dendric细胞(DC)疫苗佐剂诱导自噬,导致th2特异性免疫反应和招聘外周白细胞到大脑70年,179年]。这些结果表明,T细胞谱系可能是一个潜在生物标志物PD的诊断和治疗。
一种酚酸,绿原酸已经被证实有抗凋亡、抗炎、抗氧化和神经保护属性(180年- - - - - -182年]。最近,一些研究提出注册会计师可能减轻汽车的损伤和抑制帕金森病的发展通过抑制proapoptotic蛋白质的活化包括伯灵顿和caspase-3,同时提高抗凋亡蛋白的表达和bcl - 2 (182年]。此外,免疫细胞一直在验证CGA-mediated神经保护过程中,通过改进的分泌il - 10,抗炎细胞因子和抑制肿瘤坏死因子-α和白介素(IL) 1β(180年]。
据报道,microglia-mediated神经炎症可能是一个PD的发生和发展的至关重要的因素。有一个相对较高的炎症表现在脑组织,PD患者的脑脊液和血液183年]。因此,针对活化的小胶质细胞可能是一个潜在的目标治疗PD (184年]。此外,M2活化的小胶质细胞具有神经保护作用,我们可以通过增加抑制神经炎症平方米小胶质细胞的极化。例如,维生素D可以调节小胶质细胞的过渡平方米,发挥神经保护作用[185年]。据报道,fingolimod(2毫克/公斤)可以通过BV-2减少小胶质细胞激活的小胶质细胞注射了MPTP药物治疗和1-methyl-4-phenylpyridine (MPP)。黎豆属pruriens也发现有神经保护作用和免疫抑制特性186年),它具有多种药理属性包括抗氧化和anti-Parkinsonism效果;研究表明,黎豆属pruriens显著抑制炎症介质的释放包括一氧化氮(NO)、il - 1β、il - 6和TNF -α在LPS-induced BV2小胶质细胞(187年]。然而,无论是调节小胶质细胞和DA神经元凋亡的影响氧化应激还不清楚。但总的来说,黎豆属pruriens不能保护DA神经元的损伤在黑质(188年]。此外,在MPP +治疗BV-2主要细胞和小胶质细胞,fingolimod显著减少的磷酸化水平PI3 GSK3 / K / Akt /β信号通路,ROS生产,p65磷酸化通过抑制NLRP3炎症身体,表明fingolimod对PD(可能是一个战略189年]。体内基因LRRK2基因突变的激酶活性也增加线粒体小胶质细胞的分裂,导致受损的线粒体动力学和更高的TNF -生产α,它可以保存体内基因LRRK2的激酶抑制剂(133年]。体内基因LRRK2建议激酶抑制剂有可能减少神经炎症的发生,发挥anti-PD作用。最后,小胶质细胞氧化应激诱导的帕金森病的恶化的一个重要因素,Withania somnifera根提取物显示来抵消prooxidants PD模型及其相关的氧化应激(190年),所以它可能在帕金森病的治疗中发挥作用。具体观点T细胞、B细胞和microglia-mediated PD治疗可以在表中找到4。
另一方面,乌索酸(UA)、天然五环三萜化合物,表明保护脑功能障碍的活动在一些实验模型通过抑制氧化应激,炎症反应,抑制凋亡信号通路。云等人发现,鱼藤酮注射导致电动机赤字和前驱的nonmotor症状,伴有明显的损失DA神经元和骨料的沉积,如p62和泛素在黑质和纹状体。结合注入UA可以改善所有病变引起的鱼藤酮(191年];这表明,UA可以减少神经元凋亡通过调节神经元自噬,从而改善症状,延缓帕金森病的进展。彭等人发现,UA展出线粒体救援效果在帕金森病模型通过激活糖皮质激素受体和增加一种蛋白激酶磷酸化(192年]。此外,UA表现出在一个强有力的抗炎活性MPTP-induced帕金森病模型(193年)和改善行为赤字和保护DA神经元MPTP-poisoned老鼠(188年]。然而,UA治疗自体免疫细胞的潜力还有待探索。
显示最近的进步,一些机制可能为未来的PD治疗要点。B细胞的作用在PD的发展越来越得到重视;B细胞的末梢循环与PD相关进展和影响肠道microbiot可以促进神经炎症和DA神经元凋亡通过血脑屏障16]。因此,阻断B细胞进入血脑屏障可能是未来的研究和治疗的关键;另一方面,Th1、Th2和Th17细胞驱动促炎反应,而Treg细胞发挥抗氧化和免疫抑制作用(20.,21]。在治疗,清除亚群的mtROS逆转小鼠DNA损伤反应和预防Treg细胞死亡,而衰减Th1和Th17自身免疫反应(194年]。这些发现强调了识别作用的线粒体氧化应激在定义Treg在自身免疫细胞的命运,这可能促进新免疫疗法对PD的设计由自体免疫细胞。特别是一些临床试验的自体免疫细胞是近年来注册,将会进一步促进帕金森病的治疗进展(表5)。
7所示。结论
总之,这些研究表明,B细胞、T细胞、NK细胞和小胶质细胞最重要的自体免疫免疫细胞负责DA神经元细胞凋亡在PD和广泛参与的核心机制PD启动(图4)。所涉及的信号通路和分子因素自身免疫细胞DA神经元细胞凋亡已成为一个重要的研究方法来识别PD的发病机制。自体免疫细胞的研究有望缓解帕金森病的发展必不可少的手段。例如,CCR5抑制剂具有良好的物理化学和药代动力学性质在治疗T cell-induced DA神经元细胞凋亡;维生素D可以预防小胶质细胞的激活,从而防止DA细胞凋亡而发挥神经保护作用。
研究表明,信号通路的调控和分子因素参与自身免疫细胞的病理进展可以有效改善DA神经元细胞凋亡引起的。这种模式正在从理论到现实的潜在开发新的药物来治疗PD的目标。关注这些信号通路和分子参与自身免疫反应的因素将有助于更好地理解PD的发生和发展。这个地区正在进行的研究可能为发展打开一扇新的大门药理策略来预防和改变PD的发病机制。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
ZZJ、z和ZHW执行大部分的文献检索,主要对本文的写作起到了推波助澜的作用。GZZ, WXR LXJ, XC YLP, LGH辅助文献检索。所有作者阅读和批准最终的手稿。YLP和LGH都相应的作者。子健郑、张书珊城和Hanwen张同样贡献了这个工作。
确认
这项研究得到了国家自然科学基金(82060249)、国家自然科学基金重点项目的江西省(20202 acbl206005),江西省自然科学基金一般项目(20192 bab205042),江西省自然科学基金一般项目(20202 babl206098),和主要的学术和技术领袖培训计划江西Province-Youth培训计划(20204 bcj23019)。