文摘
阿尔茨海默病(AD)和亨廷顿氏病(HD)是全球破坏性疾病。一直努力阐明这两种疾病的过程,然而,发病机理仍然是难以捉摸的,因为它涉及到多种因素的组合,包括遗传和环境因素的影响。探索forkhead盒子的潜在作用O1群(FOXO1)发展的广告和高清,我们确定了1853个差异表达基因(度)从19414年背景基因AD&HD /控制和FOXO1-low /高组。四个coexpression模块被加权预测基因coexpression网络分析(WGCNA),其中蓝色和绿松石模块与AD&HD最强的相关性和FOXO1的高表达。功能富集分析表明,在这些模块在吞噬体丰富度,cytokine-cytokine受体相互作用,细胞衰老,FOXO信号通路,神经退化的途径,gaba ergic突触,AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症。此外,FOXO1肺癌通路的广告和HD共同决定在全球监管网络,如FOXO信号通路、细胞衰老,AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症。基于绩效评估的曲线下的面积85.6%,FOXO1可以准确地预测广告和高清的发生。然后我们确定FOXO1肺癌通路的广告和高清,分别。更具体地说,FOXO1参与了FOXO信号通路和细胞衰老在广告;相应地,FOXO1参与胰岛素抵抗,胰岛素,FOXO高清信号通路。 Next, we use GSEA to validate the biological processes in AD&HD and FOXO1 expression. In GSEA analysis, regulation of protein maturation and regulation of protein processing were both enriched in the AD&HD and FOXO1-high groups, suggesting that FOXO1 may have implications in onset and progression of these two diseases through protein synthesis. Consequently, a high expression of FOXO1 is a potential pathogenic factor in both AD and HD involving mechanisms of the FOXO signaling pathway, AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications, and cellular senescence. Our findings provide a comprehensive perspective on the molecular function of FOXO1 in the pathogenesis of AD and HD.
1。介绍
神经退行性疾病(ND),异构群毁灭性的和不可逆转的疾病,特点是累进的神经元损失由于异构蛋白质的沉积,如淀粉样β蛋白(aβ),朊病毒,杭丁顿蛋白(计画),τ,和α-突触核蛋白(1,2]。在一般人群中,延长寿命的发病率正在上升。,我们的研究主要集中在两种类型的,即阿尔茨海默病(AD)和亨廷顿氏病(HD)。作为全世界痴呆的最常见原因,广告是病态的沉积特征β斑块组成的β-淀粉样蛋白和神经原纤维缠结(非功能性测试)过度磷酸化τ蛋白组成的,这是由于生产过剩和受损的间隙3,4]。高清运动障碍的主要表现和认知赤字来源于神经功能障碍和死亡,这是由于受到多麸醯胺酸毒性的扩张计画地区蛋白质由于变异的基因(5,6]。值得注意的是,这两种疾病与异常相关的蛋白质。由于没有治疗条件,正在努力阻止甚至阻止他们通过研究遗传因素以及它们的异常蛋白质代谢的潜在机制。到目前为止,已发现多种机制参与广告和高清的发生和发展7]。
FOXO属于转录因子家族forkhead盒子四个亚型(即O基因。,FOXO3a FOXO1 FOXO4, FOXO6),所有的共享高度保守的领域(8]。FOXO蛋白质的功能被认为是调节基因的表达在生物事件包括细胞凋亡、细胞周期控制,葡萄糖代谢,抗氧化压力,生活寿命。因此,功能障碍foxo导致疾病和条件包括缩短寿命,癌症、代谢疾病,免疫系统疾病,和ND (9- - - - - -11]。磷酸化的过程通过PI3K / Akt,物/ c-Jun, AMPK途径或生长因子,胰岛素/ igf - 1,氧化,营养FOXO蛋白质的压力是主要的监管机制。尽管所有的四个亚型高度保守的领域和重叠的功能在一定程度上12),额外的证据表明,不同亚型的FOXO调节一系列nonredundant基因(13]。例如,FOXO1在能量代谢过程中扮演关键角色,长寿,细胞周期阻滞和细胞衰老。抑制FOXO1蛋白/ igf - 1或胰岛素生长因子通过PI3K / Akt通路减少其转录功能调节营养代谢对食物不足和能源缺乏。功能障碍的路径可能导致代谢疾病包括糖尿病、胰岛素抵抗,增加食物摄入量的14]。此外,FOXO1介导细胞周期阻滞和细胞凋亡通过物/ c-Jun途径,已观察到细胞的条件下生长因子不足或氧化应激15- - - - - -17]。存在的活性氧(ROS)或能量不足,FOXO1通过AMPK途径诱导自噬被激活时,一个重要的机制异常蛋白质和细胞器的间隙;相反,这个过程是抑制PI3K / Akt通路的激活nonneuronal系统(18,19]。一个合理的解释是,激活FOXO1蛋白诱发神经元损失,导致持续的神经退化(20.]。尽管FOXO1蛋白的监管作用研究,很少有研究关注FOXO1-related通路的协调机制发展的广告和高清。因此,我们进行一个全面的基因组FOXO1基于基因表达数据的分析和功能注释,目的是照明的常见的潜在作用FOXO1 AD的发病机制和高清。
2。材料和方法
2.1。数据处理
我们下载GSE33000 RNA基因表达谱的基因表达综合(GEO)数据库,其中包括467例神经退行性疾病(公元310年和157年高清)和157 nondementia控制(21]。然后我们选择共有465名患者和控制超过60岁,其中包括367名患者(公元305年和62年高清)和98控制进行分析。的normalizeBetweenArrays功能limma包R软件(版本操作使用规范化的基因表达谱22]。基于临床数据记录在先前的研究,病例和控制之间的年龄和性别匹配(23,24]。广告的平均年龄和高清 年(范围:60 - 100年),和nondementia的平均年龄 年(范围:60 - 106年)。加入样品被分成FOXO1-high和低组通过定义的意思表达价值FOXO1分界点。
2.2。识别差异表达基因(度)
度生成AD&HD /控制和FOXO1-high /低组使用lmFit和易趣的功能limma包在R软件。褶皱的变化(FC)在计算单个基因的表达 和错误发现率(罗斯福)调整 考虑阈值(25]。
2.3。Coexpressed Coexpression网络建设和功能富集分析模块
使用WGCNA包在R软件,基因coexpression网络分析是由集群之间的重叠度AD&HD /控制和FOXO1-high /低组织成多个功能模块。重量基因相关网络分析(WGCNA),一个先进的数据开采技术,不仅使建筑相互连接的节点模块代表基于网络的数据量和减轻问题的多个测试而且屏幕模块相关的临床特征(26]。的hclust函数是用来消除异常值的样本。一个pickSoftThreshold函数用于确定适当的力量值的16个独立的程度时设置为0.8。确保结果的可靠性高,每个模块包含至少30基因。从成千上万的基因,有趣的模块度被WGCNA确认,然后,京都基因的基因组百科全书(KEGG)的基因通路分析每个模块使用ClusterProfiler包在R软件。罗斯福调整 作为阈值来定义生物功能的显著差异和浓缩通路富集在每个模块。
2.4。Module-Pathway FOXO1网络建设
intramodular连接之间的相关性及临床表型被用来估计module-pathway关联,这样高度的表型相关的表达模块可以很容易识别。基因的意义(GS)的绝对值计算基因表达谱和特征之间的相关性;模块成员(MM)被定义为每个模块的基因表达谱之间的关系。散点图的GS和MM在每个模块使用verboseScatterplot函数来表示intramodular连通性之间的关系和临床特征。模块相关感兴趣的特征,基因与更高的模块成员倾向于有更高的遗传和生物意义的重要性(27]。最高的全球监管网络模块的基因利益构建使用搜索工具来检索的相互作用基因(字符串;http://STRING-db.org)在线数据库28),肺癌通路的FOXO1注释的功能富集分析KEGG途径。全球监管网络的可视化和肺癌通路的FOXO1通过雇佣Cytoscape软件(29日]。
2.5。分析曲线下的面积(AUC)
采用pROC包,AUC分析预测的诊断性能FOXO1 AD&HD之间的分化和控制。两国小于0.05被认为是具有统计学意义的价值。
2.6。基因集富集分析(GSEA)
根据FOXO1表达式的中位数,样本分为FOXO1-high和低表达组。归一化后的基因表达谱,GSEA进行筛选的生物过程基因本体论(去)条款AD&HD和FOXO1-high团体(30.]。获得显著富集的阈值是基于排列测试(排列的数量设置为1000,a值小于0.05)应用默认为每个参数加权统计。GSEA丰富数据分析可视化使用包ClusterProfler,ggplot2,enrichplot,GSEABase。
2.7。工作流
调查的功能FOXO1在AD的发病机制和高清,我们进行了系统分析后在图的步骤1。差异基因表达分析的基础上进行19414背景基因。GSEA将分析AD&HD和FOXO1生物学过程相关。之间的重叠度AD&HD /控制和FOXO1-high /低组被WGCNA进一步分析。Coexpression基因预测模块进行功能富集分析。构建全球监管网络,识别影响肺癌FOXO1通路,从而探索FOXO1在这两种疾病的潜在机制。其后,我们应用相同的方法筛选出肺癌骨转移路径的FOXO1广告和高清,分别。AUC进行分析评估的诊断性能FOXO1区分广告和HD nondementia控制。
3所示。结果
3.1。的识别度
在目前的研究中,367名患者和98 60岁nondementia控制包括对这个计算分析(补充表1)图2(一个)显示了比较意味着表达式之间的FOXO1病人和控制。的表达FOXO1 AD&HD组( )显著高于控制( )( )。删除未经或重复基因后,19414年进一步背景综述了基因差异表达分析。总共有2103个基因差异表达与nondementia相比,AD&HD控制。其中,1001度被发现显著调节,而1102人表达下调(图2 (b))。与高与低表达FOXO1主题,总共2124度由1089 - 1035表达下调基因被确定(图2 (c))。其中,1657度之间的重叠AD&HD /控制和FOXO1-low /高组。集群的热图的前25位,表达下调重叠度如图2 (d)。
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3.2。由WGCNA Coexpression网络建设
度的设置是用于分层聚类分析和module-trait热图策划。所有样品通过预定义的截止线( )生物信息学分析(图的下一个步骤3(一个))。使用WGCNA,我们用不同的颜色根据预测四个coexpression模块之间的重叠度AD&HD /控制和FOXO1-high(图/低组3 (b))。如module-trait关系(图所示3 (c)),344年的蓝色模块度与AD&HD最强的正相关( , )和FOXO1 ( , );1151度的绿松石模块与AD&HD最强的负相关( , )和FOXO1 ( , ),而127年布朗模块度呈正相关,AD&HD ( , )和FOXO1 ( , );灰色模块,35 noncoexpressed度集群。这些数据表明,在蓝色和蓝绿色的模块度相关性最强的广告和高清。
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3.3。Coexpressed功能富集分析模块
蓝色的主要富集KEGG通路模块是吞噬体的途径和cytokine-cytokine受体相互作用;布朗模块丰富转化生长因子- (TGF)β信号通路、细胞外基质(ECM)受体相互作用,和先进的糖化终产物——年龄(年龄)的受体(愤怒)信号通路在糖尿病并发症;绿松石模块,度参与神经退化的途径,gaba ergic突触,FOXO信号通路、细胞衰老和年龄愤怒信号通路在糖尿病并发症(图3 (d))。
3.4。Module-Pathway FOXO1网络建设
根据GS和毫米之间的关系的散点图,蓝色,蓝绿色的模块度显示intramodular连接性最强的相关性的遗传表型(蓝色: , ;绿松石: , )(图4(一))。我们从蓝色、蓝绿色度提取模块和显示他们的全球监管网络(图4 (b))。如图4 (c)FOXO1肺癌通路的确定,包括细胞衰老,FOXO信号通路,AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症。据的AUC值85.6%,FOXO1有潜力预测价值和可能是一个生物标志物对广告和高清(图4 (d))。另外,我们发现FOXO1通路的广告FOXO相关信号通路和细胞衰老(图5(一个));和FOXO1通路的高清与胰岛素抵抗,胰岛素信号通路,FOXO信号通路(图5 (b))。
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3.5。在生物过程GSEA验证
采用GSEA AD&HD验证生物过程和FOXO1-high组。有五名AD&HD生物过程大大丰富,包括B细胞介导免疫性,调节蛋白质成熟,调节蛋白质加工、immunoglobulin-mediated免疫反应,和T细胞激活参与免疫反应(图5 (c))。5生物过程包括突触后膜电位调控,调控蛋白质的成熟,监管的蛋白质加工、调节突触囊泡循环,和呼吸电子传递链明显丰富FOXO1-high组(图5 (d))。其中,调节蛋白质的成熟和处理都浓缩在AD&HD FOXO1-high组,表明FOXO1产生影响这两种疾病的发病和进展通过蛋白质合成。
4所示。讨论
GSEA结果表明,背景基因AD&HD /控制和FOXO1-high /低表达组富集在生物过程的蛋白质成熟和处理规定。新合成的蛋白质在内质网(ER)加工形成具有生理功能的成熟蛋白。基因突变,细胞聚集的存在氧化应激,等,蛋白质加工ER被破坏,导致错误折叠蛋白质的形成。随后,错误折叠蛋白质的积累会导致ER应激的状态来降低这些错误折叠的蛋白质。FOXO1蛋白错误折叠蛋白质的参与这些过程通过调节自噬或受损细胞的凋亡31日- - - - - -33),符合我们功能富集分析的结果。然而,长期的ER应激也会导致细胞损伤。据报道,在胶质细胞ER应激引发的分泌TNF -α,il - 1β、il - 6和引发(34]。反过来,这些促炎因子促进一氧化氮(NO)的生产涉及在胶质细胞氧化损伤(35]。的确,没有发现合成酶增加神经胶质细胞周围的非功能性测试和淀粉样蛋白沉积在广告的大脑36),以及调节免疫反应性神经元附近没有在这些地区37]。培养细胞的突变杭丁顿蛋白和后期高清的大脑神经元加剧ER应激损害ER-associated蛋白质降解(ERAD)在发病早期高清38- - - - - -40]。此外,易位的突变杭丁顿蛋白核也抑制,导致持续的ER应激和长期的自噬损伤(41]。此外,细胞器减少合成的ER降解错误折叠的蛋白质也与神经退行性疾病的发展密切相关42,43]。据报道,ER应激可以诱导PSEN1基因的突变造成结果不正常的溶酶体合成,引起潜在负责家族广告(44]。因此,这些发现强烈支持借给我们认为FOXO1蛋白加工和成熟中扮演着重要的角色,与proteotoxicity-related的病理密切相关疾病,如广告和高清。
FOXO因素在于复杂的监管网络中心多个上游通路和下游靶基因,同时或顺序接收上游信号调节下游靶基因的转录活动在正常或病理细胞。PI3K / Akt / FOXO通路的一个主要FOXO通路调节FOXO1的激活和本地化。击倒的上游胰岛素受体底物(IRS)这个途径导致hyperactivation FOXO1 [45]。随后,激活FOXO1破坏线粒体氧化磷酸化活动(OXPHOS),导致缺乏ATP合成和代谢紊乱(46]。值得注意的是,在星形胶质细胞和神经元合成生物能量学赤字广告(早期的一个最普遍的特性47]。这是符合证据在HD小鼠模型,突变计画(mHTT)聚合新兵IRS-2通过PI3K / Akt激活FOXO1 / FOXO1通路,导致线粒体功能障碍(48]。此外,mHTT影响线粒体氧化提高厌氧代谢在基底神经节和海马体的HD患者,导致增加活性氧的水平;反过来,这个过程加速了线粒体功能障碍,从而形成一个恶性循环49]。一些实验发现受损的胰岛素分泌和胰岛素抵抗的高清。HD患者的糖尿病的发病率是正常的糖尿病的七倍,其病理特点是胰岛素分泌减少和增加胰岛素抵抗。此外,即使在HD患者正常glycaemia,有大量胰岛素抵抗[50]。山本等人表明,激活IRS-2不仅影响线粒体的功能,还会导致自噬的累积mHTT通过PI3K / Akt通路蛋白,胰岛素信号通路的一个分支强调胰岛素HD发病机理方面的监管机制的重要性(47]。这与我们的结果一致FOXO1 HD患者的肺癌通路。
线粒体ROS主要产生和作用于调节细胞生长和分化在低浓度(51]。物属于增殖作用的蛋白激酶(MAPK)的家庭。物的途径主要是通过氧化应激激活,和激活的磷酸化底物物广泛(凋亡52]。众所周知,异常的活性氧积累导致神经暴露于氧化应激是一种常见的功能的广告和高清53]。这个功能的一个主要后果是增加了细胞的凋亡。具体来说,MAPK激酶(MAP3K)被激活,形成物/ FOXO1信号通路,导致神经元凋亡的核易位和磷酸化FOXO1 [54,55]。在实验中应用转基因小鼠的大脑,它已经表明,ROS-induced氧化应激增强神经细胞凋亡(56]。聚合的β诱发过度线粒体活性氧的生产;相反,持续的激活物途径诱导的表达增加β分泌酶和γ分泌酶的条件下氧化应激,进而促进了β生产(57]。HD的病理,突变计画增加CAG重复序列的长度在神经元线粒体ROS过度生产,然后激活物途径(58,59),移植proapoptotic基因的表达,因此细胞凋亡(60,61年]。
细胞凋亡的过程后,清除凋亡和衰老细胞的吞噬作用有助于时间的出现,形成的囊泡融合的颗粒周围的噬菌细胞的细胞膜。成熟的吞噬体与溶酶体融合的结果,不仅含有水解酶和ROS消化碎片,也通过激活MAPK信号形式促炎因子和PI3K / Akt通路(62年]。小神经胶质细胞,吞噬细胞特殊的中枢神经系统(CNS),识别聚合β和mHTT,导致持续释放炎性损伤和细胞死亡的神经炎症因素(63年]。神经炎症细胞浸润和小胶质细胞的激活是通过抑制PI3K / Akt / FOXO1通路,从而减轻脑出血后的细胞凋亡和神经功能障碍(64年]。同样,陈等人发现,神经认知障碍可能是通过改善FOXO1 / PI3K / Akt通路(65年),符合我们浓缩蓝的分析模块。
自噬是另一个重要机制,消除细胞器对压力的反应或饥饿。的磷酸化参与下游目标FOXO1通过协同动态平衡,抑制,或影响肺癌行动AMPK, PI3K / Akt,物途径(66年]。最近的实验已经证实物激活响应氧化应激通过抑制FOXO-induced自噬相关基因的表达,导致细胞碎片的间隙和综合的蛋白质(67年]。因此,物途径起有害作用在神经退行性神经损伤模型通过促进细胞凋亡和抑制自噬(68年]。在氧化应激引起的异常蛋白质合成、聚合,线粒体功能障碍,或神经元或胶质细胞调节核易位和活动FOXO1通过PI3K / Akt和物通路,因此调解神经退化的病理过程。同样,这些发现符合功能富集分析广告和HD获得结合或分开。
氧化刺激作用于细胞组件通过不同的信号通路或施加不同的影响通过同样的途径,确定不同甚至完全相反的细胞命运。确切的机制还没有完全理解,和相关实验的结果变量和争议。萨利赫和深色的报道,细胞凋亡是首选FOXO1-activated神经元的细胞机制暴露于氧化应激(69年]。然而,李等人提出的证据表明,自噬最初引发的,只有经过长时间的压力可以结合细胞凋亡,而退化的聚合的蛋白质和受损细胞(70年]。因此,需要更多的实验证明最现实的结论。
细胞衰老参与生理过程包括伤口愈合、组织修复,和胚胎发育,这也是一个保护机制对肿瘤传播引发的氧化压力诱导的DNA损伤或致癌信号。此外,它也被观察到细胞衰老的增加可能导致senescence-associated疾病包括ND (71年]。衰老细胞改变proteostasis,促进炎性细胞因子的分泌,或允许错误折叠蛋白质的合成和聚合,最终导致的广告(72年]。细胞衰老也可以触发铁积累,导致氧化死亡与广告相关的神经元和神经胶质细胞病理学(73年]。Sirtuin蛋白1 (SIRT1),细胞衰老调节基因,可以抑制FOXO1表达式在动物模型的广告和高清,从而衰减(神经元的变性和死亡74年,75年]。额外的证据在活的有机体内HD模型也证实,SIRT1激活线粒体失败提供了一个积极的补充,提高运动协调和学习在高清76年]。
glycosylate改性蛋白质的糖和醛在含氧环境中可以产生年龄(77年]。年龄绑定他们的受体即肆虐、促进炎症因子的合成和活性氧的产生,(78年),导致糖化蛋白的积累在不同的器官和组织79年- - - - - -81年]。年龄与愤怒和交互的耦合在糖尿病及其并发症的发展完善(82年]。在中枢神经系统中,神经细胞暴露于氧化应激也往往形成糖基化的蛋白质。糖基化的线粒体酶会导致破坏的能量传导,影响合成三磷酸腺苷(ATP)和随后的生物过程(83年]。糖基化的蛋白质的合成沉积利用ROS作为第二信使合成和绑定炎症因子参与HD和广告通过AGE-RAGE信号通路(84年- - - - - -86年]。在成纤维细胞,通过AGE-RAGE ROS生成信号通路作用于物激活FOXO1,从而诱导细胞凋亡和预防糖尿病伤口愈合(87年]。绝大多数实验的作用在AGE-RAGE FOXO1信号通路都集中在糖尿病及其并发症。然而,我们的研究表明,这个途径也可能参与广告和HD ROS和炎症因子的作用。和发现内皮细胞完整性(87年)为调查可以提供新的见解脑血管内皮的完整性与FOXO1-mediated AGE-RAGE在广告或高清信号通路。
积累的证据表明,gaba ergic突触功能障碍加重痴呆患者的认知障碍(88年- - - - - -90年]。虽然很少有研究与gaba ergic突触FOXO1, Zullo等人发现gaba ergic神经递质和FOXO1受相同转录因子参与生命长寿(91年]。最近,GABA报道至关重要的本地化DAF-16, FOXO的同源转录因子家族在秀丽隐杆线虫,它触发核易位通过抑制胰岛素的磷酸化FOXO通过daf - 2 / IGF1R通路(92年]。
多功能TGF -β信号通路中起着重要的作用在维持细胞内稳态通过细胞凋亡、自噬,细胞衰老的细胞(93年- - - - - -95年]。信号传感器,FOXO1结合激活TGF - Smad复杂β/ Smad信号通路,从而阻碍神经生长和参与AD的发病机制(96年,97年]。另外,细胞衰老是由TGF -之间的交互β/ Smad与PI3K / Akt通路/ FOXO1途径[98年]。同样,TGF -β信号通路的影响在神经退行性病变的病理与FOXO交互信号通路,这是符合我们的功能富集分析结果在棕色的模块。
ECM是高度动态的,不断重塑组织与一个特定的结构(99年]。胶原蛋白的表达,ECM的重要组成部分,是大幅调节亚临床和临床阶段的广告,这是增加了β沉积(One hundred.]。此外,富集分析已澄清,FOXO1与ECM-receptor交互通道的规定,符合证据的骨关节炎的参与异常FOXO1表达ECM-receptor交互途径(101年]。
广告或高清的发病和进展是多个机械途径的相互作用的结果。细胞总是在体内平衡的协调,cross-regulation,甚至各种途径(图之间的相互克制6)。例如,AGE-RAGE交互诱导释放TGF -β涉及ECM的合成蛋白质(102年]。此外,糖基化的蛋白质沉积氧化应激下修改ECM的合成,引发细胞凋亡的内皮祖细胞(103年]。此外,以往的研究精神分裂症已经证明gaba ergic突触的连接异常EMC扰乱TGF -由于低表达β1 (104年,105年]。
在毫米之间的散点图和GS,最强的度和FOXO1表达之间的相关性被发现在蓝色和绿松石模块。根据肺癌通路FOXO1全球监管网络的识别度,FOXO1扮演多向性的角色在广告和HD通过细胞衰老的生理病理学,FOXO信号通路,AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症。AUC的结果分析显示区分AD的诊断性能好和HD患者nondementia控制,这表明FOXO1可能是AD的发病率和高清的预测因素。总的来说,新兴从这个研究结果为实验提供新的可能的方向集中的时机和条件,进入衰老细胞或细胞凋亡程序,是否脑血管内皮完整性影响广告的发展,高清交互FOXO1 AGE-RAGE信号通路。
5。结论
总之,我们的研究结果支持的高表达FOXO1负责广告和高清的发病机制,可能由FOXO信号通路、细胞衰老,AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症。
数据可用性
支持这项研究的数据是来自之前报道的研究和数据集,出现在GSE33000地理数据库的存储库。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
支持的研究是由中国国家自然科学基金(81372104),辽宁省自然科学基金(20180540150),沈阳人口和卫生技术关键特殊项目(没有。f16 - 206 - 9 - 01),该计划特聘教授的辽宁省(Chuansheng赵),和指导计划的关键研究和发展计划辽宁省(2019号jh8/10300002)。
补充材料
补充表1:临床表型数据的样本。(补充材料)