文摘
缺血性中风是全球残疾和死亡的主要原因。因此,迫切需要探讨其病理生理机制和寻找新的治疗策略的成功治疗。氧化应激和缺血性中风的关系越来越欣赏和正在吸引大量的注意力。ROS作为氧化应激源。是线粒体代谢的副产品,但主要的功能性产品NADPH氧化酶类(NOX)家庭成员。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4 (NOX4)是最密切相关的形成活性氧在缺血性中风。它的表达显著调节脑缺血后,成为一个有前途的目标治疗缺血性中风。等一些药物针对NOX4 scm - 198, Iso, G-Rb1,桦木酸,电针刺激,显示效果是缺血性中风的治疗。MTfp-NOX4 POC中风的治疗提供了新的见解。这些疗法的组合也为缺血性中风的治疗提供新方法。 In this review, we summarize the subcellular location, expression, and pathophysiological mechanisms of NOX4 in the occurrence and development of ischemic stroke. We also discuss the therapeutic strategies and related regulatory mechanisms for treating ischemic stroke. We further comment on the shortcomings of current NOX4-targeted therapy studies and the direction for improvement.
1。介绍
中风是一种由有机脑损伤引起的脑血管疾病,表现为突然发病、快速崛起的本地化和传播赤字在大脑功能1- - - - - -4]。高伤残疾病,发病率和死亡率5- - - - - -7]。中风可分为缺血性中风和出血性中风,与缺血性中风占大约80%的所有情况下(8,9]。缺血性中风是一种毁灭性的大脑疾病,它可以导致永久性的神经损伤(10]。虽然缺血性中风的诊断和治疗有很大的提高11- - - - - -13),缺血性中风患者的预后仍然是可怜的(14,15]。因此,有必要进一步探索病理生理机制和治疗缺血性中风的治疗策略。
氧化应激中起着至关重要的作用在许多疾病的发展和恶化,尤其是在缺血性中风(16- - - - - -22]。它源于一个失衡ROS的生成和抗氧化防御系统。增加活性氧可以修改细胞结构和酶活性23- - - - - -25]。这些变化导致溢出的血液成分,增加了炎症反应,甚至不可逆的脑组织损伤(26]。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶类(nox)和线粒体代谢是活性氧的主要来源(27,28]。而ROS线粒体代谢的副产品,它们的功能产品氮氧化物的家庭。氮氧化物是由NOX1-5 DUOX1-2酶和扮演不可或缺的角色在细胞内稳态29日),包括基因表达、细胞迁移、增殖、衰老,和炎症。NOX4,氮氧化物家族的一员,是首次发现在肾脏30.]。越来越多的证据表明,在许多疾病NOX4起着突出的作用。例如,NOX4发现函数作为癌基因在非小细胞肺癌增强糖酵解(31日]。此外,NOX4促进cisplatin-induced急性肾损伤通过调节ROS-mediated程序性细胞死亡和炎症(32]。值得注意的是,NOX4大脑血管中高度表达,可能导致急性脑缺血后活性氧的形成。新兴的数据表明NOX4与缺血性中风相关显著,特别是通过增加水平的氧化应激(33]。氧化应激可以导致缺血、低氧诱导脑损伤和诱导动脉粥样硬化的形成,缺血性中风的一个重要原因(34,35]。重要的是,越来越多的研究表明,沉默NOX4损害BBB渗漏、神经细胞凋亡和氧化应激。研究NOX4-targeted中风治疗已经取得了显著的进展。NOX4治疗缺血性中风是一种很有前途的治疗目标。
在本文中,我们探索MAGI2-AS3及其亚细胞定位的基本信息和总结文献描述NOX4和缺血性中风的关系,明确其病理生理机制。此外,我们将讨论针对NOX4治疗缺血性中风治疗策略。
2。概述NOX4:生理功能、亚细胞定位和表达模式
的NOX4基因位于染色体11 q14,如图1(一)。基于GeneCard在线数据库(https://www.genecards.org)[36,37],NOX4广泛分布在细胞,特别是在质膜,细胞核,线粒体,如图1 (b)。亚细胞定位与NOX4的功能可能明显相关。此外,NOX4通常的表达水平升高在正常肾动脉,淋巴结,脂肪细胞和乳腺组织(图1 (c))。NOX4有着密切的联系与多个脏器和系统的功能和条件。更有选择性的针对NOX4 stroke-associated研究的一个重要方向。
(一)
(b)
(c)
氮氧化物蛋白质家族包括NOX1、NOX2 NOX3, NOX4, NOX5,双氧化酶类DUOX1和DUOX229日,38]。NOX1-5各血管细胞表达,在许多生理过程中发挥重要作用,如血管内皮细胞功能、血管渗透性和血管生成。NOX4函数作为一个包含六个跨膜域heme-containing催化亚基(39,40),结合第22位(phox)形成heterodimeric酶复杂(41- - - - - -43]。拼接的变体NOX4四个蛋白基因编码:NOX4B (62.7 kDa), NOX4C (25.7 kDa), NOX4D (31.8 kDa),和NOX4E (27.6 kDa),其中只有与生产相关联的功能活跃NOX4D ROS (44- - - - - -46]。尽管NOX4D缺少公认的跨膜域,NADPH -和黄素腺嘌呤dinucleotide-binding领域,电子传递所需的活动(45]。Upregulation NOX4D表达促进NADPH-dependent ROS的产生,从而提高extracellular-signal-regulated磷酸化的激酶1/2和核转录因子Elk-1 [45]。
NOX2,一些研究小组报道,NOX1 NOX4,各血管细胞类型和NOX5存在,直接影响到许多生理过程,如血管内皮细胞功能、血管渗透性和血管生成。在病理条件下,NOX4主要在血管内皮细胞的表达,影响他们的增殖和血管生成增加活性氧的生产(47- - - - - -49]。
3所示。缺血性中风的病理生理机制
中风可分为缺血性中风(是)和出血性中风,特点是快速兴起,突然发病、本地化和传播赤字在大脑功能1,2]。它是一个有机脑损伤引起的脑血管疾病。最常见的类型的中风是缺血性中风(3,4]。缺血性中风是由于供应动脉狭窄(颈动脉和椎动脉)或闭塞脑血液供应不足。四种类型的缺血性中风是公认的:TIA(短暂性脑缺血发作),可逆缺血性神经赤字(皮),中风在进化过程中,完成了中风(50]。TIA没有梗塞,而皮,中风在进化过程中,完成了中风不同脑梗塞。神经元失去能力,维持正常的跨膜离子梯度缺血后(50),然后引起的一系列病理变化,如氧化应激(51,会引起炎症(52),和细胞凋亡53]。增加活性氧引发氧化应激后缺血再灌注,然后使血脑屏障损伤。这些改变引起血液成分外渗,加剧炎症反应,导致不可逆的脑组织损伤(26]。
3.1。ROS
氧化应激的结果从一个失衡ROS生成和抗氧化防御系统(54,55]。各种类型的有害刺激导致过多的活性氧产量和降低抗氧化能力,然后导致组织损伤。ROS作为氧化应激源。氧代谢的副产品但氮氧化物的主要功能性产品家庭成员,包括自由基,如O2−哦,nonradicals如H2O2(56,57]。ROS的产生由一系列酶的刺激,如环氧酶、髓过氧物酶和NADPH氧化酶(58]。O2−少,跨膜能力,达到更好的跨膜能力通过O的转换2−到H2O2。H2O2生产·哦,通过与铁反应2 +接受芬顿反应(59,60]。
ROS增加可以降低细胞内的大分子(脂类、蛋白质和核酸),导致酶活性降低和改变细胞的配置(23- - - - - -25]。生产过剩的活性氧导致细胞膜流动性和渗透性的降低诱导的脂质过氧化作用。氧化应激不仅是参与缺血、低氧诱导脑损伤,但也与动脉粥样硬化密切相关,缺血性中风的一个重要原因(34,35]。ROS是扮演着一个重要的角色在动脉粥样硬化进展17,61年]。中风的危险因素可能导致血管内皮损伤和促进低密度脂蛋白的渗透到皮下空间。低密度脂蛋白被氧化的ROS (61年),成为ox-LDL皮下空间。Ox-LDL诱发炎性反应和血管平滑肌细胞增殖。激活巨噬细胞产生大量的活性氧水平通过激活NADPH氧化酶然后促进ox-HDL[的形成62年]。最后,动脉粥样硬化斑块形成和逐渐变硬,使动脉变窄。动脉粥样硬化斑块,这是非常不稳定,可能会导致脑血管堵塞后斑块破裂或破裂(图2)。大量的活性氧可能诱发早期炎症反应和激活多种免疫细胞(63年]。然后,这引发了众多细胞因子的释放,产生一个局部作用,进一步导致更多的一代又一代的活性氧。氧化应激和炎症相互交叉升级,从而创建一个恶性循环(64年,65年]。
氧化应激和炎症反应水平的检测可能会有重要的临床意义。由于短半衰期和高活性自然66年,67年),很难直接检测活性氧的水平。8-Hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG)和丙二醛(MDA)产品氧化DNA损伤和脂质氧化损伤,不影响代谢和饮食因素。因此,8-OHdG和MDA是氧化应激的潜在生物标记物,可用于检测的氧化应激水平68年- - - - - -70年]。这是一个有效的方法治疗缺血性中风通过抑制ROS的生产或增强活性氧清除能力。抗氧化酶的表达水平主要受Nrf2 [71年,72年]。Nrf2表明缺血性中风的神经保护作用[73年]。它可能是一个潜在的生物标志物用于治疗缺血性中风(74年,75年]。Butylphthalide被发现通过调节改善缺血性中风的预后Nrf2 [76年]。由于氧化应激和炎症反应之间的相互作用,发现和干预炎症反应可能对缺血性中风的治疗有积极的意义。
3.2。ROS和NOX4
而ROS线粒体代谢的副产品,它们主要是功能性产品的NADPH氧化酶(NOX)家庭成员77年,78年]。越来越多的证据表明,氮氧化合物是细胞活性氧的主要来源之一,包括中性粒细胞和神经元(79年- - - - - -81年]。氮氧化物生成活性氧的转移电子NADPH氧气,导致严重的氧化应激(82年,83年]。NOX4是大脑血管中高度表达84年]。此外,NOX4最密切相关的急性脑缺血后活性氧的形成。NOX4失调是参与各种人类疾病和与一系列的临床病理特征。NOX4有很大潜力诊断生物标记,预后指标,和治疗的目标。NOX4-generated ROS发挥了重要作用的起始和发展各种人类疾病,包括缺血性中风。NOX4通过调节巨噬细胞参与动脉粥样硬化的发病oxLDL引起的细胞死亡(85年,86年]。另一方面,oxLDL显著增强NOX4表达式通过激活MEK1 / ERK通路,从而增加活性氧的生产(87年]。NOX4招募M2-type肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤的生长通过调节ROS / PI3K轴在非小细胞肺癌88年]。NOX4在缺血性中风的作用是吸引越来越感兴趣的水平。封锁NOX4-mediated ROS生产和信号转导途径可能有助于改善缺血性中风患者的预后。
3.3。NOX4和缺血性中风的病理生理学
氮氧化物的家庭成员之间,NOX4最丰富的血管同种型,表明红外损伤的潜在作为一种重要的监管机构。显著诱导在缺氧条件下在不同的组织和细胞,使之成为一个有前途的治疗目标治疗缺血性中风(89年]。越来越多的证据表明,NOX4抑制可能扭转的影响血脑屏障(BBB)分解,氧化应激和神经细胞凋亡在红外损伤(33,90年]。在本节中,我们将进一步讨论NOX4在缺血性中风的发病机制中的作用。
3.3.1。NOX4表达和临床特征的缺血性中风
虽然表达水平NOX4通常在正常肾脏升高,动脉,淋巴结,脂肪细胞,乳房,和大脑组织,高NOX4水平在大脑中导致缺血性中风(90年]。一些研究小组报道,NOX4高内皮细胞的表达,星形胶质细胞和神经元91年]。此外,NOX4内皮细胞在缺血性中风的主要来源(92年]。在活的有机体内实验表明,NOX4水平显著调节脑红外受伤后(90年,93年- - - - - -96年]。此外,NOX4rs11018628多态性与短期复苏和减少缺血性中风的风险,但是,这一现象的分子机制仍有待公布(97年]。
3.3.2。的相关机制NOX4缺血性中风
的表达NOX4发挥监管作用在缺血性中风的发展。几项研究显示,通过BBB破坏NOX4导致缺血性中风和神经退化33,90年]。进一步的研究表明,NOX4损害BBB泄漏的击倒,神经元细胞凋亡和氧化应激98年]。卢等人发现激活的TGF -β信号通路促进NOX4的表达上调ALK5的表达和SMAD 2/3在缺血性中风99年]。压制ALK5 NOX4和ROS生产的表达有限,导致脑红外损伤的封锁。ACE2 / Ang - (1 - 7) / Mas通路也能够改善脑伤下调NOX4在缺血性中风的水平One hundred.]。生物信息学预测表明,miR-29c-3p mir - 132 - 3 - p, miR-29a-5p目标NOX4基因(101年]。这些小分子核糖核酸这样有前途的生物标记物用于治疗缺血性中风。
4所示。治疗缺血性中风
中风是一种疾病残疾,高的高发病率和高死亡率没有目前在临床有效的治疗策略。越来越多的研究表明,与缺血性中风NOX4水平显著相关。用一种改进的理解缺血性中风的发病机理和分子机制,NOX4似乎是缺血性中风的病理生理学的重要调节器。NOX4也是一个很有前途的治疗缺血性中风的治疗目标。在本节中,我们将讨论治疗缺血性中风(表和相关监管机制1)。
4.1。scm - 198
Leonurine,也叫做scm - 198,是一个生物碱的Leonuri cardiacae草植物,是一种很有前途的几种疾病的有效治疗(89年,111年,112年),如心肌梗死,2型糖尿病和阿尔茨海默病(111年,113年,114年]。最近的证据表明,scm - 198也有潜在疗效对缺血性中风(89年,102年]。在一只老鼠的短暂性大脑中动脉阻塞(MCAO)模型,scm - 198可以减少梗死体积和提高缺血性损伤后神经赤字维持BBB的完整性(102年]。在体外实验表明,表达下调ROS生产积极与BBB的完整性。其他研究表明,scm - 198促进BBB完整性通过控制HDAC4 / NOX4 MMP-9轴(图3)。此外,scm - 198所示发挥神经保护作用通过调节p-STAT3 / NOX4 / bcl - 2通路,p-STAT3蛋白质是可以直接绑定和调节NOX4 [89年]。scm - 198可能是一个有效的新代理治疗脑缺血和再灌注损伤。但功能角色在活的有机体内需要更多的调查缺血性中风。
4.2。Isoquercetin (Iso)
Iso,一个新奇的植物提取物115年),展品范围广泛的抗癌疗效[116年),急性心肌梗塞117年),和糖尿病118年]。最近,我们发现Iso可以减少梗死体积和脑肿胀,改善神经赤字(73年]。Iso通过减少活性氧的生产和抑制氧化应激诱导的表达草皮和猫基因。这两个在活的有机体内和在体外实验表明,Iso抒发通过Nrf2-mediated抑制凋亡和抗氧化效果的NOX4 / ROS / NF -κB轴(73年]。沉默的Nrf2发现损害这些Iso的影响。因此,Iso持有承诺成为未来治疗缺血性中风。
4.3。人参皂苷Rb1 (G-Rb1)
G-Rb1,主要药理从人参中提取,据报道表现出神经保护作用[103年,104年]。在MCAO的动物模型,陈等人发现G-Rb1可以减少梗塞体积,改善神经赤字,减少脑水肿的程度。G-Rb1也下调NOX4表达式和活动在缺血性中风。此外,这些作者发现G-Rb1可以维护BBB完整性通过抑制的neuroinflammation-stimulated感应NOX4 MMP-9-derived自由基。然而,这些研究小样本大小是有限的。大样本大小在活的有机体内研究还需要进一步确认G-Rb1在缺血性中风的作用。另外,下游NOX4监管机制需要进一步理解。
4.4。电针刺激
电针刺激,一种中国药用治疗,正越来越多地用于治疗各种疾病,包括作为一种辅助治疗缺血性中风(119年- - - - - -122年]。荣格et al。105年)报道,电针刺激减少梗死体积和提高缺血性损伤后神经赤字。这些作者表明,电针刺激预处理明显减少ROS的产生和在星形胶质细胞水通道蛋白4 (BBB组件)。NOX4的表达显著抑制,而NOX2水平没有明显改变electroacupuncture-preconditioned老鼠(105年]。
4.5。桦木酸
桦木酸是一个五环三萜烯,自然中发现的桦树[123年- - - - - -125年]。它表明承诺作为一种有价值的治疗癌症(126年- - - - - -128年),非酒精性脂肪肝病(129年)、艾滋病和缺血性中风(130年,131年]。桦木酸已被证明会明显减弱梗塞大小和神经元细胞凋亡,改善神经赤字红外受伤后(93年]。与桦木酸预处理是显示表达下调脑缺血后NOX4和ROS水平。仍有一些局限性研究桦木酸和缺血性中风。治疗的有效性明显注意到,但在脑缺血后处理。这也是限制短时间内观察。桦木酸的长期影响尚不清楚。
4.6。Nanomule肽载体
NOX4大脑血管中高度表达,可能导致急性脑缺血后活性氧的形成。它可能是一个可行的方法来减少使用NOX4-specific siRNA NOX4的表达。已经证明twelve-amino酸肽(MTfp),源自melanotransferrin (MTf),可以有效地运输核通过BBB模型形成一个小说peptide-oligonucleotide共轭(POC) [106年,107年]。MTfp-NOX4 POC进一步降低NOX4的表达水平。在活的有机体内实验表明,沉默NOX4减少梗塞大小和促进脑梗死后神经复苏。MTfp-NOX4 POC中风的治疗提供了新的见解。
4.7。其他的治疗策略
几项研究显示,VAS2870,氮氧化物抑制剂,块神经元细胞凋亡和氧化应激后,针对NOX2和NOX4缺血性损伤(95年,98年]。再灌注前静脉注射VAS2870似乎明显上调miR-29c-3p的水平,mir - 132 - 3 - p,和miR-29a-5p目标NOX4 [101年]。李等人。91年]发现褪黑素可能通过抑制引起凋亡和抗氧化剂影响NOX2和NOX4脑缺血后的表达。Safflor黄色B,减少缺血再灌注后神经元损伤,也参与NOX4监管(108年]。Guhong注射可以显著抑制NOX4表达治疗缺血性中风(109年]。此外,氮抑制剂apocynin证明改善缺血性中风的神经赤字(110年]。组合这些疗法也可能提供新的方法来治疗缺血性中风(132年]。
5。结论和未来的角度
缺血性中风是一种疾病残疾,高的高发病率和高死亡率。尽管癌症治疗技术的进步,缺血性中风仍然是全世界范围内导致死亡和残疾的主要原因。因此,迫切需要寻找新的诊断标志物和治疗对缺血性中风。这需要一个深入了解缺血性中风的病理生理学。氧化应激的重要角色的发展缺血性中风如今正受到人们的广泛关注。氧化应激不仅是参与缺血、低氧诱导脑损伤,但也与动脉粥样硬化密切相关。ROS是氧化压力的核心,但它是一种不稳定的化合物。稳定的氧化应激产品的检测,8-OHdG和MDA,中风的诊断和治疗是很重要的。ROS水平的规定可能对缺血性中风是一种有效的治疗方法。氧化应激与炎症反应密切相关。 Due to the close relationship of oxidative stress and inflammation, detection and interventions of inflammatory reaction may have a certain effect for the treatment of ischemic stroke.
ROS是线粒体代谢的副产品但氮氧化物的主要功能性产品家族。近年来,NOX4在中风的作用已逐渐关注。高表达水平的NOX4最密切相关的急性脑缺血后活性氧的形成。NOX4可能是一个潜在的诊断的生物标志物。这是一个有趣的话题,但它仍然是一个新兴领域。对于临床应用,生物标志物必须稳定表达的体液(如血液或尿液或脑脊液)。此外,多中心临床研究是必需的。在治疗方面,临床研究关于NOX4已经开始取得进展。NOX4逆转的抑制血脑屏障破坏的影响,氧化应激和神经细胞凋亡在红外受伤。直接或间接地有针对性的监管NOX4可以控制缺血性中风的发生和发展,改善患者的预后。 This field remains to be further studied. A promising drug must have the ability to stably regulate the NOX4 level and effectively transduce the effect. To reach this goal, we would need to conduct in-depth research on the structure and function of NOX4. Current research on targeting NOX4 is in its infancy, with many questions remaining. We need to conduct a more thorough analysis of the structure and function of NOX4 under physiological and pathophysiological conditions. In addition, the complex molecular mechanism that regulates the NOX4 network still needs to be further explored.
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
你们Ganglei李和昌盛贡献同样这项工作。
确认
这项工作得到了国家自然科学基金(82071285)和浙江省基本公共福利研究项目(LDG21H090006)。