氧化还原失衡与2型脊髓小脑共济失调临床恶化相关

摘要

背景．脊髓小脑共济失调2型(SCA2)是一种以氧化还原失衡为表现的神经退行性疾病。然而，SCA2生理病理中氧化还原失衡的性质和含义尚未完全了解。客观的．本研究的目的是评估SCA2突变携带者的氧化还原失衡及其与疾病严重程度的关系。方法．进行病例对照研究，涉及分子证实的SCA2患者，假设个体和健康对照。评估了几种抗氧化参数，包括血清硫醇浓度和超氧化物歧化酶，过氧化氢酶和谷胱甘肽S转移酶酶活性。此外，评估了几种促萘参数，包括硫酰比尿酸反应性物质和蛋白质羰基浓度。计算损坏，保护和氧学分数。建立了临床关联。结果.在氧化还原标记物（包括蛋白质羰基浓度）方面，对照组之间存在显著差异( ； )，谷胱甘肽s -转移酶活性( ； )，和损害( ； )，保护( ； )，和氧( ； ）蛋白质羰基浓度与CAG重复长度呈正相关( ； )，而蛋白质羰基浓度( ； ）及氧合评分( ； ）与病程呈负相关抗氧化剂水平的增加和促氧化剂参数水平的降低与临床恶化有关。结论．在SCA2突变载体中有破坏氧化还原平衡，这取决于疾病阶段。此外，氧化还原改变与疾病严重程度标志物相关联，这表明氧化还原平衡和SCA2生理病理学之间的链接。

1.导言

Spinocerebellar Ataxias（SCAS）是一种异质的神经退行性疾病，其特征是通过渐进神经元损失和共同的临床表现，包括步骤共济失调，呼吸困难，讨厌和adiaDochokinesia [1]．迄今为止，已经报道了48种SCAs的分子变异[2]．特别是脊髓小脑共济失调2型(SCA2)是由于CAG重复扩张突变所致ATXN2基因，在古巴的Holguín省发病率最高[3.]．

SCA2是一种多聚谷氨酰胺疾病，导致不同水平的神经变性，包括小脑Purkinje细胞、丘脑和胆碱能基底前脑神经元、脑干桥突、橄榄状神经元、脊髓和皮层运动神经元，是Ataxin-2表达突变的结果[4]然而，Ataxin-2中polyQ扩增导致SCA2的主要机制尚不清楚。尽管如此，有证据表明突变体Ataxin-2发生细胞质聚集[5]，扰乱的RNA代谢[6，7]，钙稳定性的失调[8，9]，改变了细胞中的甲基化模式ATXN2启动子(10，氧化应激是SCA2生理病理的一部分。

氧化应激最初被定义为“一种有利于前者的氧化-抗氧化平衡的紊乱”，最近被定义为“氧化还原信号和控制的中断”[11- - - - - -14]．酶如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽s -转移酶(GSTs)，或作为还原性谷胱甘肽(GSH)的硫醇，是主要抗氧化系统的一部分，最大限度地减少自由基对脂类和蛋白质造成的损害，并调节细胞的氧化还原状态[11，12]．氧化应激与神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病（Ad），帕金森病（Pd），肌萎缩侧颅骨菌病（ALS），亨廷顿的疾病（HD）和Spingocerebellar Ataxias [15.- - - - - -18.]．

与氧化应激相反，“还原性应激”的概念是指以NADH、NADPH和GSH为形式的还原剂水平异常增加为特征的氧化还原状态，并与线粒体氧化和细胞毒性增加有关[19.]．减压在神经退行性疾病方面的研究很少;然而，支持它发生的证据是在有阿尔茨海默病风险的年轻健康个体中收集的[20.在细胞和果蝇亨廷顿疾病的模型[21.]．

很少有研究表明SCA2患者存在氧化还原失衡。事实上，丙二醛(脂质氧化损伤的产物)水平的增加，GST活性的增加[22.，23.，细胞外超氧化物歧化酶活性降低[24.，在SCA2患者血清中有报道。此外，SCA2患者成纤维细胞线粒体超氧化物歧化酶升高，过氧化氢酶表达降低[25.]．

尽管收集了支持SCA2中氧化还原性失衡的证据，但其性质和疾病性质病理学的影响尚未得到完全理解。因此，本研究旨在通过检查SCA2患者和假设个体样本中的抗氧化和过氧化参数来评估SCA2突变载体中的氧化还原性严重程度及其与疾病严重程度。

2.材料和方法

２.１.试剂

邻苯三酚(Alfa Aesar Co.， Ward Hill, MA 01835, USA)，过氧化氢(H₂O₂63103年)(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国),1-chloro-2, 4-dinitrobenzene(马阿尔法蛇丘,病房希尔,01835年,美国),减少谷胱甘肽(GSH) (Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州63103,美国),1,1,3,3-tetraethoxypropane (Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州63103,美国),和牛白蛋白(美国Calbiochem,圣地亚哥,CA 92121)。

２.２.的研究设计

进行了一项病例对照研究，以评估SCA2患者和症状前个体的氧化还原状态。36例轻至中度临床表现的分子确诊SCA2患者(M/F: 4/32;年龄在25 - 65岁之间)，招募于遗传共济失调调查与康复中心，Holguín，古巴。SCA2患者按年龄和性别与36名症状前个体配对(研究时没有临床表现的突变携带者)(M/F: 4/32;23岁至66岁)和同等数量的健康对照个体(男/女:3/33;年龄23 - 65岁)。为了进一步验证患者和对照组在氧化还原参数方面的差异，一组由60名分子证实的SCA2患者组成的数据集(M/F: 27/33;年龄22 - 68岁)和60名对照个体(男/女:27/33;23岁至70岁)，根据年龄和性别进行评估。患者与症状前和对照组的最大年龄差为2岁。

为了评估氧化还原参数、CAG重复长度以及临床和神经生理变量之间的关系，我们将SCA2患者的样本扩大到100例(M/F: 48/52;年龄19 - 68岁)。该研究得到了机构伦理委员会的批准，并根据《赫尔辛基宣言》进行。在对研究进行完整描述后，所有参与者均获得书面知情同意。

2．3.临床、神经生理和遗传评估

临床诊断基于步态共济失调、构音障碍、发音障碍、运动障碍和眼跳运动减慢。起病年龄(AO)定义为运动障碍的起病年龄。疾病持续时间(DD)被定义为从临床开始到进行神经系统评估的时间。使用共济失调评分量表(SARA)对临床严重程度进行评估[26.]．进展率按SARA评分与年龄之间的比率计算。最大眼跳速度(MSV)(60°/秒)和眼跳延迟(SL)(毫秒)的确定如前所述[27.].症状前组发病时的平均估计年龄由个体的当前年龄和CAG重复长度计算得出ATXN2轨迹，如前所述[28.]．用公式计算预测发病时间(以年计) ．CAG重复长度在ATXN2位点由聚合酶链反应(PCR)和聚丙烯酰胺凝胶电泳确定[29.]．

２.４.血液样本集合

在进行神经和神经生理学评估时，通过静脉穿刺采集受试者的空腹血样。血清得到通过在4℃下以3,000rpm血液离心10分钟，立即冷冻，并在-20℃下储存直至生化分析。

2．5．血清中抗氧化生物标志物的评估

在37°C下测定SOD3和CAT酶活性，采用基于邻苯三酚和H₂O₂作为基质[30.，31.]．在37℃下，使用1-氯-2,4-二硝基苯和GSH作为基板的酸浴法测量GST活性。32.]．还原硫醇(R-SH)总浓度在25°C下评估，遵循Ellman方案[33.]．

2.6。评估脂质和蛋白质的氧化改性

Yagi试验后，测定了血清中硫代巴比妥酸反应产物(TBARS)和蛋白羰基(PC)浓度[34.]还有莱文[35.标准方法。

使用生物产物3分光光度计（USA Thermo Spectronic Company）一式三份测定所有样品。

2.7。氧化还原整体指数计算

损伤评分(DS)、保护评分(PS)和OXY评分是根据Veglia等人报告的修改程序计算的。36.]．DS是基于对数变换TBARS和PC浓度计算的;同时，以SOD3、CAT、GST酶活性和R-SH浓度为基础计算PS。Veglia等人对单个氧化还原参数进行了标准化[36.]．以DS与PS之间的差异计算OXY评分，反映氧化剂与抗氧化剂之间的平衡。

2.8。统计分析

描述性统计用来评估数据的集中趋势和离散度。采用Kolmogorov-Smirnov检验评估数据分布的正态性。卡方检验( ）用于建立患者、症状前个体和对照组之间的性别比较。采用单因素方差分析评估比较组间年龄和氧化还原参数的差异。采用Tukey后置检验来确定对照组之间的差异。学生的 -该试验用于比较患者和对照组之间的氧化还原参数。

Pearson的相关试验用于评估氧化还原参数，临床和神经生理变量与CAG重复长度之间的关系。通过简单或多元线性回归分析将重复长度或疾病持续时间的校正应用于氧化还原和临床变量。统计显着性被定义为 ．

多次比较中的i型错误采用Benjamini-Hochberg (BH)方法进行调整，以控制错误发现率[37.]．使用商业可用的Statistica软件包(StatSoft Inc.， 2003 Statistica数据分析软件系统，版本6)进行分析。http://www.statsoft.com)．

3.结果

3.1。SCA2突变载体中的氧化还原平衡

为了了解SCA2突变携带者是否存在氧化还原障碍，并确定这些障碍是否在疾病症状前阶段就发生，我们在SCA2患者与症状前和对照组之间建立了氧化还原参数的比较。两组间性别差异无统计学意义( ； ）或年龄分布( ， )．此外，在对照组中，没有发现年龄或性别与氧化还原参数之间的显著关联( )．

SCA2患者与症状前和对照组在SOD3或CAT活性、SOD3/CAT指数、R-SH或TBARS浓度方面没有显著差异。然而，在GST活性、蛋白羰基浓度、损伤评分、保护和OXY评分方面存在显著差异(表1)1)尽管如此，经过多重比较调整后，只有GST活性、保护性和氧化性得分仍然显著。

事后分析显示，与感染患者相比，症状前个体的GST活性和保护评分显著降低，蛋白羰基浓度和OXY评分显著升高。与对照组相比，症状前患者的保护评分显著降低，患者的损伤评分显著降低(图)1)．经过多次比较校正后，只有症状前个体与发病患者相对于蛋白羰基浓度的差异以及患者与对照组损伤评分的降低失去了统计学意义。

在由60例患者和60例对照组组成的放大数据中，蛋白羰基浓度显著降低( ； )，损伤评分( ； )，及OXY评分( ； ）在患者中发现相对于对照个体。在调整多重比较后，这些差异保持显着。

3.2.SCA2突变携带者的氧化还原参数、CAG重复长度和临床生物标志物之间的关联

考虑到CAG的重复长度ATXN2基因是SCA2临床严重程度的主要决定因素，我们在症状前个体和100名SCA2患者的放大样本中建立了CAG重复长度和氧化还原参数之间的相关性。此外，评估氧化还原参数与临床严重程度的相关性。

在症状前的个体中，发病时间与重复次数之间呈高度显著负相关( ； ）被发现。然而，重复长度与氧化还原参数之间没有显著相关性( )．不出所料，在100例SCA2患者的放大样本中，发病年龄与重复长度呈高度显著负相关( ； )，SARA评分与病程显著相关( ； ）及重复长度( ； )．此外，进展率与重复长度有显著相关性( ； ）及病程( ； )．此外，眼跳速度与重复长度显著相关( ； )．然而，眼跳潜伏期与重复长度或疾病持续时间无显著相关性。

在相关分析中，重复长度仅与蛋白质羰基浓度显著相关。同样，疾病持续时间与蛋白质羰基浓度和氧分呈显著负相关（图1）2)．

重复长度获得显着影响（ ， ； ）及病程( ， ； ）蛋白质羰基浓度的多元线性回归分析( ； )．此外，对重复长度( ， ； ）及病程( ， ； ）关于氧气分数（ ； )．

关于氧化还原参数和临床生物标志物之间的关系，症状前个体的发病时间与R-SH ( ； ）和蛋白质羰基浓度( ； )．然而，校正重复长度后，只有与蛋白羰基浓度的相关性仍然显著。同时，损伤评分的边际显著性相关(表)2)．

在受影响的患者中，发病时的年龄和氧化还原参数之间没有显著相关性。然而，校正重复长度后，发病年龄与R-SH浓度和保护评分呈显著负相关。校正的发病年龄也与蛋白羰基浓度和OXY评分显著正相关(见表)2)．

SARA评分与GST活动显示出显着的相关性（ ； )，猫的活动( ； )，CAT/SOD3指数评分( ； )，蛋白质羰基浓度( ； )，损伤评分( ； )，保护分数( ； )，及氧合评分( ； )．校正疾病持续时间和重复时间后，SARA评分与GST和CAT活性、CAT/SOD3指数评分和保护评分呈显著正相关。

同样，校正后的SARA评分与损伤和OXY评分呈显著负相关(表)2)．同样，进展率与CAT有显著相关性( ； ）活动及CAT/SOD3指数评分( ； )．校正重复长度和病程后，进展率与CAT活性、CAT/SOD3指数评分和保护评分呈正相关。校正进展率与蛋白羰基浓度、损伤程度和OXY评分呈负相关(表1)2)．另一方面，扫视速度与CAT活性显著相关( ； ）及CAT/SOD3指数评分( ； )．校正重复长度后，扫视速度与CAT活性呈极显著负相关。相反，扫视潜伏期与CAT活性呈显著正相关(表)2)．

4.讨论

在这项研究中，利用世界上最大的、基因同质的SCA2人群，为氧化应激在疾病症状前阶段的作用提供了证据，这似乎演变为症状阶段的减轻应激，然后导致临床恶化。据我们所知，这是第一次对SCA2中氧化还原平衡的研究，其中包括症状前个体，显示了疾病从症状前阶段到症状阶段的过渡中氧化还原的变化。

症状前个体的蛋白羰基浓度和OXY评分明显高于受影响的患者，同时GST活性较低。此外，症状前个体的保护评分显著低于感染患者和健康对照组。总的来说，这一证据表明，氧化应激发生在疾病的症状前阶段，这似乎是有害的，因为校正的蛋白羰基浓度与疾病发病时间呈负相关。这一发现表明蛋白羰基浓度可能是突变携带者发病的一个很好的预测因子。

据我们所知，只有两项研究评估了多谷氨酰胺疾病症状前患者氧化还原参数的相关性。在出现症状前的亨廷顿病患者中，发现了较高水平的脂质过氧化和蛋白羰基浓度和较低的谷胱甘肽浓度，提示氧化应激发生在HD症状出现之前[38.]．同样与我们在SCA2中的发现相似，在HD症状前个体中，没有发现重复长度和氧化还原参数之间的显著关联[38.]．

与我们的结果相反，在SCA2假设个体中，在具有纺纱术胎儿型3（SCA3）的假设个体中，发现含SCA2的含钠和谷胱甘肽过氧化物酶活性和反应性氧物质水平降低，表明患有疾病前发生的氧化攻击的潜在抗氧化剂适应性反应发病。尽管如此，这些结果似乎具有有限的病理意义，因为未发现redox标志物的相关性或重复长度的相关性[18.]．

尽管氧化应激在神经退行性疾病中起着关键作用，但清除自由基的抗氧化剂很少或根本没有保护作用的证据对氧化应激为中心的观点提出了挑战[39.- - - - - -41.]而且有证据表明，临床进展与脑内自由基引起的氧化没有关联[42.，43.]此外，与AD和PD患者葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PDH）升高相关的发现[44.，45.]增加硫氧还蛋白还原酶（TrxR）[46.]、神经元硫醇和AD中谷胱甘肽/谷胱甘肽比值[44.，47.提示还原重编程在这些疾病中有重要作用。此外，在有阿尔茨海默病风险的年轻健康个体中，GSSG和P-p38水平较低，谷氨酰半胱氨酸连接酶和谷胱甘肽过氧化物酶表达较高[20.和神经退行性表型的增强果蝇n -乙酰- l-半胱氨酸治疗亨廷顿病模型和SOD1过表达支持这些神经退行性疾病中减压的相关作用[21.]．

在这项研究中，发现与对照组相比，受影响的SCA2患者的蛋白质羰基浓度、损伤和氧分显著降低，这可能是抗氧化活性增强的结果。此外，CAG重复时间较长与蛋白质羰基浓度增加有关，这反映了damagin突变型Ataxin-2的g效应。出乎意料的是，随着疾病的进展，蛋白质羰基浓度和氧分降低，表明抗氧化机制持续激活。事实上，我们的患者中观察到GST活性增加，并且在SCA2患者的白质中发现GSH浓度增加在上一份报告中[48.]．

类似的抗氧化防御的增加传统上被解释为一种适应性反应，以抵消氧化剂对细胞主要大分子成分的破坏作用，具有全局保护作用[15.，16.，49.]．然而，我们发现SCA2患者早期疾病发作表现出较高的降低硫醇总浓度和保护评分，表明增加抗氧化剂防御的有害影响。此外，发现阳性缔促症参数和SARA得分，进展速率和扫视潜伏期，以及与扫视速度的负关联，加强了增加的抗氧化防御对临床介绍的影响恶化的建议。特别地，过氧化氢酶活性似乎具有与SARA评分，疾病进展，扫视速度和延迟相关的重要性。此外，早期疾病发病的SCA2患者表现出较低的蛋白质羰基浓度，并在寄生参数和疾病严重程度之间存在逆显着的关联。

总的来说，这一证据表明，在SCA2的症状阶段可能会出现还原性应激，这可能通过导致ROS对正常神经元发育和功能的生理作用的丧失而加强神经退行性过程。

已有研究表明，ROS在神经元极性的建立和生长锥寻路中起重要作用[50.，51.以及对突触传递和可塑性的调节[52.，53.]．的确，超氧化物是诱发小脑浦肯野神经元长期抑郁的关键[54.]过氧化氢的生理浓度对于依赖于神经元活动的结构可塑性和维持大脑中诱发的突触传递是必要的果蝇［55.]．相反，过氧化氢酶的激活抑制了神经肌肉交界处的适应形态变化果蝇［55.]．此外，线粒体过氧化氢酶过表达，使小鼠内源性线粒体ROS星形细胞特异性降低，导致脑能量和氧化还原代谢发生深刻变化，最终导致神经元功能障碍和认知障碍[56.]这一证据表明，抗氧化机制的过度激活可能会对神经系统的生理产生负面影响。

已经证明，神经元偏振巨大依赖于包括PI3K的蛋白激酶的活性，其信号传导可以通过ROS介导的PTEN抑制来调节[57.]．PTEN和PI3K也参与了DJ-1的突触末端生长β氧化果蝇［58.，59.]．此外，细胞内钙的释放参与了活性氧促进神经元极性和突触可塑性的机制[54.，60.，61.]．重要的是，Ataxin-2蛋白涉及钙信号传导和PI3K / AKT / MTOR途径[8，9，62.]．这些发现提供了Ataxin-2和氧化还原介导的神经元发育和功能之间的潜在联系。

综上所述，SCA2突变携带者的氧化还原平衡受到破坏，这取决于疾病的分期。此外，氧化还原变化与疾病严重程度的标志物相关，提示氧化还原平衡的破坏与SCA2生理病理有关。需要进一步的研究来证实这些发现，澄清相关的分子机制，评估氧化还原参数作为疾病进展的生物标志物的有效性，并监测治疗干预的效果。

数据可用性

为保护患者隐私，遗传共济失调调查与康复中心伦理委员会限制了用于支持本研究结果的分子和临床数据。D Almaguer-Gotay为符合获取机密数据标准的研究人员提供数据。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢患者和对照组人员与本研究的合作。我们还感谢M.D.Patrick MacLeod和古巴公共卫生部提供的技术和财政支持。

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