MKP-1过度降低缺血后心肌损伤通过衰减的ER应激和线粒体损伤

文摘

线粒体功能障碍和内质网(ER)压力导致缺血后心肌损伤,但上游监管机制尚未确定。在这项研究中,我们分析了增殖作用的蛋白激酶(MAPK)磷酸酶1 (MKP-1)的规定在缺氧心肌细胞线粒体功能和ER应激。我们的结果表明,MKP-1超表达维持生存能力,减少H9C2心肌细胞低氧诱导细胞凋亡。MKP-1过度变弱ER压力和ER应激基因的表达,改善线粒体功能hypoxia-treated H9C2细胞。MKP-1过度也会增加ATP生产和线粒体呼吸和变弱在缺氧心肌细胞线粒体氧化损伤。此外,我们的结果表明,ERK和物的下游信号目标MKP-1 MKP-1过度激活ERK,虽然抑制物。抑制ERK的能力降低MKP-1保护线粒体功能和ER在缺氧心肌细胞内稳态。这些结果表明,MKP-1的监管中扮演着重要的角色在缺氧H9C2心肌细胞线粒体功能和ER应激通过ERK通路正常化和表明MKP-1可能作为小说缺血后心肌损伤的治疗目标。

1。介绍

心肌缺血或缺氧是常见的临床疾病,严重危害身体,组织和器官(1,2]。心肌损伤、坏死和心律失常心肌缺血和缺氧引起的心脏病发病率位居第一位,这也是当今世界[面临的主要问题之一3,4]。缺氧是心肌缺血的主要因素,起着至关重要的作用在缺血性心脏病损害5,6]。

心肌postischemia损伤是指心肌血液供应的中断后部分或完整的冠状动脉阻塞(7,8]。恢复血液供应后,缺血心肌灌注恢复正常,但额外伤害发生缺血后心肌组织(9,10]。在缺血期间发生一系列的病理变化包括心肌超微结构的变化,能量代谢,恶性心律失常,线粒体损伤,和内质网(ER)压力11- - - - - -15]。然而,机制心肌postischemia损伤的发病机理尚未完全了解。

心肌postischemia损害已经与活性氧(ROS)过载,过度生产的钙,粒细胞激活,心肌细胞能量代谢障碍16- - - - - -19]。有趣的是,这些分子事件与线粒体功能障碍和ER应激密切相关20.]。呃是一个重要的细胞器,调节钙稳态,蛋白质合成、加工、和蛋白质运输在真核细胞21]。过度积累展开或错误折叠的蛋白质或钙离子的不平衡导致内质网功能障碍,导致心肌细胞死亡(22]。异常或过度积累展开蛋白质呃呃三个主要信号通路激活的压力:IRE1-XBP1 PERK-eIF2α,ATF6 [23]。IRE1激活转录因子的激活XBP1,调节下游ER应激蛋白的表达(22]。活跃导致eIF2磷酸化激活α,导致caspase-12 caspase-3激活,不可逆心肌细胞损伤(24]。

线粒体是细胞器与三维网络结构(20.,23]。它们的结构不是固定的,而是总是在动态平衡的融合和分裂24,25]。线粒体的连续运动和结构变化受GTPase蛋白家族(26- - - - - -28]。主要的蛋白质调节线粒体分裂Drp1和Fis1 [29日,30.]。主要的蛋白质调节线粒体融合Mfn1/2和Opa1 [31日,32]。增加活性氧引起的线粒体功能障碍可以下调Mfn1/2的表达33,34),从而改变平衡的线粒体分裂。然后增加线粒体分裂导致线粒体碎片的生产(35]。异常线粒体分裂是通过一种机制导致心肌细胞凋亡涉及线粒体外膜的研究进展(36,37]。

早期的研究表明,线粒体是独立执行特定的细胞和细胞器代谢功能(38]。然而,最近的研究表明,线粒体和ER在生理条件下是密切相关的39]。钙信号转导、脂质运输和能量代谢是由mitochondria-ER交互,虽然详细的分子模式尚未确定(40]。最近的研究已经确定了增殖蛋白激酶(MAPK)磷酸酶1 (MKP-1)作为小说调节器(ER函数和线粒体内稳态的神经炎症41和糖尿病肾病42]。在这项研究中,我们问MKP-1是否会影响心肌postischemia通过调节线粒体稳态和ER功能损害。

2。材料和方法

2.1。细胞培养和H / R模型建立

H9C2来自鼠胚胎心肌细胞在高糖DMEM培养基培养胎儿心脏组织和含10%胎牛血清(FCS) 37°C和5%的公司₂。对照组在一个完整的DMEM培养12 h,而缺氧组包含600在DMEM培养μmol / L CoCl₂引起组织缺氧(43]。

2.2。测定细胞内ROS水平

Lysine-coated盖玻片放在6-well培养板,和H9C2心肌细胞覆盖在盖玻片(44]。当融合细胞增长约80%,他们对待12 h如下:(1)对照组,高糖DMEM含有10% FCS在37°C和5%的公司₂,(2)缺氧组,DMEM包含600μmol / L CoCl₂。每组由3井复制。治疗后,细胞和PBS冲洗,洗了10μ绿色荧光探针DCFH-DA mol / L。细胞荧光显微镜下观察,分析了随机选择5 nonduplicated地区ImageJ软件来确定平均荧光强度(MFI) [45]。

2.3。西方墨点法

细胞细胞溶解和离心机,蛋白质溶解产物分离,十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳和转移到PVDF膜。与2%的血清白蛋白阻塞后2小时(46),膜与初级孵化抗体在一夜之间在4°C。与TBST洗后,膜与HRP-labeled孵化山羊anti-rabbit抗体(1:5000)在37°C 1 h。膜是发光试剂ECL和暴露在x射线胶片(47]。

2.4。细胞MTT分析可行性

治疗后,200μL 10%的肝癌和添加到每个好,和细胞孵化文化框4小时。后增加150μL DMSO和摇动10分钟,吸光度(OD值)为490 nm (48]。细胞存活率是根据公式计算: (49]。

2.5。钙Fluo-3点分析

Fluo-3是钙离子指示剂工具包使用根据制造商的指示。总之,Fluo-3孵化了细胞在37°C 40分钟在黑暗中(50]。去除染料溶液后,细胞与PBS冲洗,用荧光显微镜观察荧光(51]。

2.6。线粒体荧光染色

线粒体是沾MitoTracker解决方案根据制造商的指示52]。简单,细胞被播种在24-well盘子和治疗后细胞幻灯片孵化与MitoTracker解决方案在黑暗中30分钟37°C。洗后,细胞被固定为4%中性多聚甲醛在室温下30分钟。冲洗后,细胞与DAPI染色,观察激光共焦扫描显微镜(53]。

2.7。MKP-1腺病毒转染

H9C2细胞转染与MKP-1超表达腺病毒或空矢量控制病毒24小时,荧光显微镜下和转染效率分析(54]。转染效率超过70%被认为是成功的,和MKP-1超表达蛋白免疫印迹证实了(55]。

2.8。统计数据

单向方差分析(方差分析)进行分析两组之间的显著变化;的值 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。MKP-1过度降低低氧诱导H9C2心肌细胞凋亡

调查的可能的心血管功能MKP-1在缺血后心肌损伤,我们首先分析了细胞的生存能力与MKP-1 hypoxia-treated心肌细胞转染腺病毒。如图1(一),缺氧显著降低心肌细胞生存能力与对照组相比,但过度的MKP-1保存H9C2心肌细胞缺氧下生存能力的压力。此外,缺氧诱发乳酸脱氢酶(LDH)的释放介质,表明损伤细胞膜完整性在缺氧情况下压力(图1 (b))。然而,MKP-1腺病毒转染阻止LDH泄漏(图1 (b)),表明心血管作用MKP-1缺氧心肌细胞。细胞生存能力下降是紧随其后的是激活细胞凋亡。的确,心肌细胞凋亡的数量迅速增加暴露于低氧后(数字1 (c)和1 (d)),但MKP-1过度凋亡心肌细胞(图的比例下降1 (c)和1 (d))。此外,缺氧caspase-3和caspase-9活动的增加,但这种增加是被MKP-1过度(数字1 (e)和1 (f))。总之,这些结果表明,低氧诱导心肌细胞死亡可以抑制MKP-1过度。

3.2。MKP-1超表达减弱心肌细胞ER应激

因为缺氧诱发心肌细胞ER应激和线粒体损伤,我们问是否低氧诱导的ER应激可以减毒MKP-1超表达。如数据所示2(一个)- - - - - -2 (c)活跃的mRNA水平,切,GRP78, ER应激的标记,在缺氧心肌细胞显著增加。然而,MKP-1过度防止低氧诱导活跃,排骨,GRP78 upregulation(数字2(一个)- - - - - -2 (c)),这表明MKP-1超表达可能在缺氧心肌细胞抑制ER应激。ER应激诱发ER损害与增加细胞内钙和ER-mediated细胞死亡。Fluo-3是染色试验显示显著增加在hypoxia-treated心肌细胞胞内钙的水平,但这增加部分压抑H9C2心肌细胞overexpressing MKP-1(数字2 (d)和2 (e))。此外,ER-related细胞死亡的标志,caspase-12活动(图2 (f)),是由缺氧而迅速调节表达下调MKP-1转染后基本正常,证明MKP-1过度抑制缺氧心肌细胞ER应激。

3.3。MKP-1超表达维持心肌细胞线粒体功能

线粒体损伤、缺血后心肌损伤的特点、功能的上游ER应激。因此,我们问MKP-1可能影响hypoxia-treated心肌细胞线粒体功能。如图3(一个)控制相比,缺氧受损的线粒体功能,以ATP生产。然而,ATP生产被MKP-1过度扭转到正常水平。考虑到线粒体呼吸控制ATP生产的重要作用,我们测量基准和最大线粒体呼吸。如数据所示3 (b)和3 (c),明显缺氧压抑线粒体呼吸基线和最大,而这些参数归一化在H9C2心肌细胞overexpressing MKP-1。此外,缺氧线粒体ROS增加生产,但这可以归一化增加MKP-1过度(数字3 (d)和3 (e))。这些结果表明,MKP-1超表达维持缺氧心肌细胞线粒体功能。

3.4。MKP-1过度抑制物活性和激活ERK在心肌细胞

先前的研究已经确定了三种下游信号通路的MKP-1:物,ERK和p38。有趣的是,充足的数据报告监管物所扮演的角色和ERK在调节缺血后心肌损伤。因此,我们分析了通路由MKP-1控制在缺血后心肌损伤。ELISA试验证明活动的ERK在hypoxia-treated心肌细胞(数据明显下调4(一)和4 (b))。相比之下,物活动迅速增加以应对缺氧治疗(数字4(一)和4 (b))。MKP-1腺病毒转染后,ERK活性增加,而物的活性降低(数字4(一)和4 (b)),这表明MKP-1过度增加ERK活性而抑制物通路。相似的变化观察蛋白质含量;如数据所示4 (c)- - - - - -4 (e)物蛋白水平迅速提高,而在hypoxia-treated心肌细胞ERK表达减少。然而,MKP-1过度抑制物活性和增加了ERK表达(数字4 (c)- - - - - -4 (e))。总之,这些结果表明,下游MKP-1包括物和ERK通路。

3.5。ERK抑制减少MKP-1-Mediated保护线粒体和ER

确定MKP-1控制线粒体功能和ER通过ERK体内平衡,我们使用了ERK抑制剂SCH772984。MKP-1转染改善线粒体ATP生产(图5(一个))和线粒体呼吸基线和最大(数字5 (b)和5 (c))在缺氧心肌细胞。然而,抑制ERK SCH772984显著降低线粒体ATP生产和ROS生成MKP-1-overexpressing H9C2心肌细胞(图5 (d)),这表明MKP-1通过ERK调节线粒体功能。此外,MKP-1转染抑制缺氧心肌细胞ER应激基因的表达(数字5 (e)和5 (f)),但抑制ERK SCH772984 ER应激基因的表达增加,表明ERK参与MKP-1-mediated ER内稳态。

4所示。讨论

H9C2细胞是来自大鼠胚胎心脏组织,有成熟的心肌细胞的特点,广泛应用于细胞形态学、电生理学、毒理学研究。在体外,缺氧可以诱导物理和化学。身体缺氧是经常在充氮低氧诱导设备和normoxia设备。然而,由于需要一个精确的氧浓度检测,其应用是有限的。化学缺氧很容易诱发,CoCl₂是一种常用的化学缺氧兴奋剂。可以替代钴铁螯合亚铁血红蛋白,防止细胞耗氧量和诱导氧化应激损伤。删除CoCl₂可以恢复血红蛋白氧摄取和hypoxia-reoxygenation损伤。我们的结果确实表明CoCl₂抑制H9C2心肌细胞的生存在一个剂量和时间的方式。诱导心肌细胞缺氧与ROS水平上升,突显出重要作用加重心肌缺血后的氧化应激损伤。ROS包括阿²⁻,哦,ONOO^{- - - - - -},和H₂O₂(56,57]。相信低氧诱导活性氧可以从细胞膜运输到细胞质中,他们作为第二信使在调节基因表达和DNA氧化改性。因此,抗氧化药物或化合物,提高抗氧化活性的酶(如谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、辅酶ⅱ和血红素oxygenase-1)缺血后心脏可能有额外的好处。

细胞凋亡是一种重要的机制,导致缺血后心肌损伤和心脏衰竭。最近的研究报道,ROS-related氧化反应是能够打断MAPK通路,导致细胞凋亡增加。MAPKs serine-threonine蛋白激酶,调节细胞生长,分化,并对环境压力的反应;它们包括细胞外signal-regulated蛋白激酶(ERK),氨基端激酶(物),和人们。我们的研究表明,缺氧激活物和抑制ERK在H9C2心肌细胞,这是与线粒体损伤和ER应激有关。

之前的研究表明,心肌缺血性损伤与心肌细胞线粒体功能障碍[密切相关15,58]。线粒体膜电位的下降被认为是一个重要的步骤通过增加细胞凋亡诱导细胞损伤(14,59]。在我们的研究中,线粒体损害的特点是减少ATP生产、受损的线粒体的呼吸作用,降低线粒体膜电位。有趣的是,这些改变可以通过ERK通路正常化MKP-1进行靶向治疗。线粒体在细胞凋亡,已知经历戏剧性的结构性变化。事实上,我们的结果表明,线粒体功能(60),ER功能,ER结构提高了MKP-1超表达的方式依赖于兵。这些结果与以前的研究一致。例如,MKP-1删除引起线粒体损伤,导致减少胰岛素释放在肥胖41,61年]。在糖尿病大鼠,MKP-1超表达改善心脏性能通过促进线粒体代谢(62年]。LPS-associated心肌损伤可能是减毒MKP-1通过减少炎症反应(63年]。氧化stress-mediated内皮细胞损伤与ER应激导致的损失MKP-1活动(64年,65年]。MKP-1降低ER应激的过度表达,导致增加神经细胞生存(66年]。在hypoxia-treated间充质细胞压力,过度的MKP-1预防ER应激激活和促进分化和增殖干细胞(67年,68年]。基于这些数据,MKP-1可以考虑的关键调节器缺血后心肌线粒体功能和ER应激。

有几个在以后的研究中应解决的问题。首先,我们MKP-1超表达应该确认功能丧失的实验结果。在活的有机体内数据需要排除可能的负面影响MKP-1其他组织,如肝脏和肺。此外,虽然腺病毒转染增强MKP-1表达式是一种有效的方法在体外,新的化疗药物和基因治疗方法针对MKP-1表达式将促进的发展更好的治疗缺血后心肌损伤的治疗。

数据可用性

的数据支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突,财务或其他。

作者的贡献

实验由XLH LJL。手稿是SC和CG写的。这项研究是由ZHF监管和mz。手稿被ZHF纠正。小玲侯和李一派的贡献同样这项工作。

确认

这项研究受到了海南科技项目(ZDYF2020123和ZDYF2019188)。

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