文摘
精神分裂症是公认的各级高度异质性疾病,从遗传学、临床表现和治疗的敏感性。这种异质性也反映在各种氧化应激相关机制导致的表型实现和体现精神分裂症。在分子水平上,这些机制应该包括增加个体的易感性的基因会导致氧化应激,导致基因表达失调引起的异常redox-sensitive转录调节因子,非编码rna和表观遗传机制的环境的侮辱。这些变化的基础形式prooxidant状态并导致改变氧化还原信号与谷胱甘肽缺乏和redox-sensitive转录因子的表达和功能受损(Nrf2, NF -κB FoxO等等)。在细胞水平上,这些变化导致线粒体功能障碍和代谢异常导致神经元发育异常、异常的髓鞘形成,神经递质异常和功能障碍parvalbumin-positive中间神经元。免疫功能紊乱也会导致氧化还原不平衡。在生物层面上,所有这些机制最终导致精神分裂症的表现和发展。在本文中,我们考虑氧化应激相关机制和新的治疗观点与氧化还原平衡校正的精神分裂症。我们建议不仅抗氧化剂还redox-regulated转录factor-targeting药物(包括Nrf2 FoxO活化剂和NF -κB抑制剂)在精神分裂症的巨大希望。但有必要发展精神分裂症患者基于氧化应激相关的分层标准标记管理redox-correcting治疗。
1。介绍
精神分裂症是一个复杂和异构的心理障碍。精神分裂症的异质性与广泛的诱发生物通路。然而,将这些生物通路的因素是氧化应激(OS)。然而,仍然没有明确的意见操作系统是否是疾病的主要原因,或者它其次环境因素的影响下发生或长期治疗。然而,人们普遍认为操作系统在精神分裂症的发病机制中扮演着重要的角色。在这个全面审查的第一部分,我们将分析精神分裂症发病机制的各种机制与氧化应激有关。在第二部分中,我们将考虑抗精神病治疗的影响参数的氧化还原平衡,以及审查使用抗氧化剂治疗的前景,并提出新的治疗策略基于转录的氧化还原修正factor-targeting药物。
2。氧化应激在中枢神经系统
目前,有大量的事实显示明显的氧化应激的发展各种疾病的中枢神经系统。这是由于许多重要因素和神经组织的特性。其中最重要的是氧化代谢的高强度自大脑90%的能源需求提供有氧过程(1]。同样重要的是,高含量的不饱和脂质神经组织(2)和金属混合价(尤其是铁)(3),自由基参与neuroregulation [4),和几个介质和激素的能力来生成活性氧(ROS) (5]。
激进的氧化反应神经组织的发展主要是本地和依赖于特定类型的组织的代谢特征。中枢神经系统神经元的主要消费者是葡萄糖,氧气,ATP,高水平的必要维持膜电位,合成神经递质,并确保重组突触和突触可塑性的产后发展。所有这些操作系统提供了一个极度敏感的神经元;同时,神经递质代谢本身产生prooxidants [6]。
Ca的不平衡2 +对操作系统的恶化神经元。ROS块Ca2 +泵的内质网和神经膜,导致过度集中的Ca2 +离子在神经元的胞浆7]。细胞内钙2 +调节突触终端释放神经递质,从而调节突触活动和可塑性。在精神分裂症,突触传递的中断和可塑性8),包括n -甲基- d受体(NMDAR)的破坏活动,这也是由Ca调制2 +。此外,钙2 +离子激活nNOS和没有的形成,有限公司3,没有2阴离子引发神经退行性变的进程,通过热休克蛋白90和凋亡激活(9]。
增加细胞内钙的浓度2 +离子激活磷脂酶2。磷脂酶一2水解膜磷脂、富含细胞膜和髓少突胶质细胞,通过氧化多不饱和脂肪酸(欧米伽)10]。在磷脂酶水解,释放PUFA的膜,进一步参与信号转导转换后直接或生物活性衍生品。欧米及其介质调节大脑处理,如神经传递、神经发生、神经炎症和神经保护。除此之外,在神经元,PUFA作为衬底ATP的合成β氧化由于ATP的更高的收益率,而葡萄糖和乳酸的氧化11]。
金属与混合价(特别是铁和铜)可以导致神经元(操作系统的发展12]。铁在大脑组织中代谢过程中是必要的,合成aminergic神经递质,在神经元和突触连接(13]。然而,铁的含量高2 +在中枢神经系统可能是由于iron-generated ROS在富氧环境中有毒。同时,金属混合价属性可以直接绑定到DNA,修复蛋白质的性质变化。神经元包含一个“不稳定”的铜+(•),这是至关重要的细胞信号传导和神经元的兴奋性。同时,铜2 +是一个重要的酶的辅助因子。铜的含量高+(•)离子在神经元(从0.1μ米至1.3μ米)鼓励铜2 +催化蛋白质氧化和可能与一种有毒的过氧化物酶活动的增多,可以生成CO3通过HOOCO2和硫醇氧化酶活动(14]。铜离子也可以参与代哦•自由基和氢过氧化氢反应(15]。
有操作系统,上述因素的脆弱性神经元有极度疲弱的抗氧化保护。神经元有50次过氧化氢酶含量与肝细胞少。的内容减少谷胱甘肽(GSH) ~ 50%降低神经元相对于其他细胞(例如,~ 5μ相比,神经元M - 11μ在肝细胞)[16]。减少合成谷胱甘肽的能力由于含量低和转录因子的活动Nrf2(核转录因子红细胞两个相关因子2),启动子结合,负责神经元胞质谷胱甘肽的低水平。皮质神经元已被证明表达Nrf2大约100 - 1000倍不到星形胶质细胞(17]。此外,Nrf2有限的神经元活动的高含量Cullin 3蛋白质、蛋白酶体降解的贡献Nrf2 [18]。这一切导致活性氧的积累在神经元。
谷胱甘肽增强GABA-activated抑制性神经元通过GABA受体的反应。谷胱甘肽水平低会导致减少GABA-mediated反馈抑制,影响正常功能的gaba ergic前额叶皮层神经元通过消除抑制,海马区神经元的影响,这可能是精神分裂症的阳性症状的原因(19]。在精神分裂症患者,减少谷胱甘肽的水平在前额叶皮层已被证明20.]。
相比之下,星形胶质细胞扮演了一个重要的角色在提供抗氧化剂支持邻近的神经元,Nrf2的氧化还原调控星形胶质细胞通路是一大群的强有力的自我平衡的调节器Nrf2-regulated抗氧化基因表达的这些细胞。即使处于不活跃状态,星形胶质细胞积极表达抗氧化酶,包括glutamate-cysteine连接酶的催化和管理单元(GCL)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、谷胱甘肽还原酶(GSR)、谷胱甘肽S-transferase(销售税),以及减少谷胱甘肽(GSH)、维生素C和e星形胶质细胞也控制的供应能源基质神经元激活磷酸戊糖葡萄糖利用率的途径,支持其减少状态(谷胱甘肽21]。NMDAR函数调制通过氧化还原系统在受体亚基通过二硫键的形成,减少NMDAR电导率(22]。精神分裂症病患异常包括谷氨酸再吸收的障碍,回收,周转率内生NMDAR配体(23]。的NMDAR机能减退导致皮质氧化应激,谷胱甘肽缺乏,降低活动的硫氧还蛋白/基因通过转录控制的几个关键酶类系统抗氧化剂(24]。
少突胶质细胞,这是必要的对于维护高速信号传输通过轴突和维持神经细胞的新陈代谢,极其容易受到操作系统的影响。这些细胞需要大量能源成本维护和形成膜的大规模区域,堆放在髓负债表产后发展的整个时期。同时,髓磷脂本身富含PUFA。在所有中枢神经系统细胞、少突胶质细胞铁含量最高,这也是必要的髓磷脂的生产(25]。当髓受损,铁释放到细胞外空间和羟基自由基的形成原因在菲的过渡2 +对菲3 +,从而导致操作系统的发展。这也可能导致死亡的小胶质细胞从细胞间隙引起的铁的吸收(26]。
小神经胶质细胞,中枢神经系统的主要免疫舱进行防护和免疫调节功能,本身就是一种活性氧的来源。他们是必要的中心代理单位细胞外效应和细胞内信号传导系统,调节抗炎和抗氧化反应的主要转录程序通过NF -κB和Nrf2,分别27]。然而,在精神分裂症、过度激活的小胶质细胞被发现,从而导致增加活性氧的生产(28和神经炎症的发展29日]。
不同的脑区也有不同的对操作系统。大脑的区域最敏感的操作系统是杏仁核,海马和小脑颗粒细胞小脑皮质的。神经元具有不同敏感性的操作系统可以在每一个大脑区域(30.]。
海马锥体神经元的CA1和CA3区域相邻的形态很相似,但不是操作系统的灵敏度。适度减少谷胱甘肽已被证明导致CA1区更明显的操作系统(31日]。活性氧的积累在CA1区伴随着重大破坏的神经元,观察到在CA3区域在一个小得多的程度上(32]。通过消除GPX4当创建一个操作系统模型,结果表明:在海马体中,操作系统导致当地神经退化(33]。
中脑神经元,即多巴胺神经元的黑质致密部(A9)和相邻腹侧区(A10),操作系统也有不同的反应。尽管高含量铁和铜离子在这些地区和多巴胺自氧化过程发生在中脑的两个部分,A9神经元更敏感的操作系统的影响(6]。
小脑颗粒神经元的易受操作系统。结果表明,黄嘌呤氧化酶产生的超氧化物颗粒细胞诱导凋亡都直接通过激活caspase-3,和间接通过违反Ca2 +平衡(34]。大脑皮层的神经元(层IV-VI),这个反应几乎没有观察到,因此可以认为这个区域是不太敏感的操作系统(6]。
因此,许多信号和代谢途径在大脑组织中引发增强活性氧的形成,这通常是加剧了大脑的特定区域敏感性操作系统。在精神分裂症,这些特性成为关键,雪上加霜的是,操作系统在疾病的发病机理中起着重要作用,形成稳定的氧化还原平衡的破坏。
3所示。改变氧化还原平衡精神分裂症
现在,有压倒性的证据表明氧化还原平衡精神分裂症。这个问题被认为是彻底和众多评论中详细35- - - - - -37和荟萃分析38- - - - - -46]。氧化还原平衡的主要标记在精神分裂症中总结表1。不管数据的异质性,prooxidant过程的优势和不足的抗氧化系统,也就是说,广义氧化应激的状态,主要是观察精神分裂症。主要的非酶的抗氧化系统的变化由减少胆红素的浓度、尿酸、抗坏血酸,维生素e,维生素b6,叶酸和多不饱和脂肪酸(欧米伽)。上的数据减少血清叶酸和维生素b6的精神分裂症患者经荟萃分析(42,44]。上的数据减少血红细胞膜的欧米伽患者抗精神病药物和antipsychotic-naive患者支持的荟萃分析(41),似乎令人信服。此外,减少患者的血清尿酸的演示和支持的荟萃分析40]。大量的数据表明谷胱甘肽浓度的降低和减少氧化谷胱甘肽在等离子体浓度的增加47,48),红细胞(49],脑脊液[50),和不同的大脑区域50- - - - - -52在首发,nonmedicated、药用和慢性精神分裂症患者。
障碍的主要标记在精神分裂症相关发酵抗氧化系统反向的抗氧化活性的发酵(表的变化1)。根据荟萃分析结果,红细胞超氧化物歧化酶的活性水平在急性精神病复发,减少drug-naive首发精神病、稳定的药门诊病人,慢性住院患者(40]。红细胞过氧化氢酶的活性水平的下降在提到组患者,除了稳定的门诊病人,这个水平增加(40]。红细胞谷胱甘肽过氧化物酶的活性水平是降低急性精神病复发和慢性精神分裂症患者(40]。然而,根据其他荟萃分析的结果,活动水平的变化似乎是统计无关紧要(43,45]。这是解释为小样本的病人,高异质性的团体,和治疗的效果。
(表标记的自由基氧化产品1)在精神分裂症证明prooxidant流程的优势。大量数据表明硫代巴比土酸的浓度的增加活性物质(例如,丙二醛)、脂质过氧化物,4-hydroxynonenal, 3-nitrotyrosine, 8-hydroxy-2-deoxyguanosine等等。最可靠的证据优势prooxidant过程是硫代巴比土酸的增加活性物质drug-naive首发精神病、稳定的药门诊,住院和慢性病人,由荟萃分析的结果证实了(40,46]。精神分裂症的另一个显著的氧化还原平衡的证明是减少总抗氧化状态的drug-naive首发精神病,也证实了荟萃分析和评论(35- - - - - -37,40,45]。
只有数量有限的研究显示减少的压力在精神分裂症53,54]。用磷磁共振光谱学的研究中,金等人发现了一个显著减少NADH / NAD +比率在这两个首发病人和慢性精神分裂症患者(53]。Chouinard等人复制这个观察和扩展它的兄弟姐妹与首发精神分裂症患者精神病(54]。NADH / NAD +比率下降表明在氧化还原平衡转向更高的恢复潜力。还原应力状态会导致矛盾的增加线粒体活性氧的生产(55]。因此,还原和氧化应激压力会导致精神分裂症的氧化损伤。
4所示。氧化应激在精神分裂症的发病机理的分子机制
氧化还原不平衡的发展可以促进各级精神分裂症和通过各种机制。不同的氧化(总结图跟压力的分子机制1)参与精神分裂症的发病机理将在下面详细讨论。
4.1。遗传素质在精神分裂症氧化应激
现在多基因决定论的倾向精神病理学证实。尤其是精神分裂症,落在多因子疾病的范畴,其发展是一个基因间的基因-环境影响和交互的结果(56,57]。关于精神分裂症,遗传因素的重要性是高达80%。
根据文献数据,一些氧化应激相关基因多态性与精神分裂症相关联(了58])。首先,GSH-related基因,如谷胱甘肽合成的基因和基因glutathione-dependent抗氧化发酵,与精神分裂症相关联。特别是,该协会glutamate-cysteine连接酶亚基的基因(59- - - - - -61年),谷胱甘肽合成的主要病原反应酶,被发现。同时,没有观察到与谷胱甘肽合成酶基因在丹麦和瑞士的人口61年]。此外,协会的单核苷酸多态性(snp)发现了谷胱甘肽S-transferase基因与精神分裂症的62年- - - - - -65年),而没有联系的谷胱甘肽过氧化物酶1基因的单核苷酸多态性被发现(66年]。
第二,协会的多形态变异的基因与精神分裂症的抗氧化发酵已被证明。协会锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)基因的多态性已经证明只对土耳其的样本,与负面报道来自韩国,日本,和白人样本(58]。在俄罗斯(67年,波兰68年),日本(69年),和科萨人70年)人口,协会Mn-SOD基因与迟发性运动障碍,这是一种抗精神病药物的副作用,已被观察到。然而,试图重现这些观察在其他人群失败71年- - - - - -75年]。没有联系的多形态的过氧化氢酶基因的变异与精神分裂症被发现(76年- - - - - -78年]。该协会蛋氨酸亚砜还原酶的基因(79年,80年),负责监管的活动中枢多巴胺降解ferment-catechol-O-methyl转移酶(81年),已被观察到。
第三,一氧化氮代谢基因与精神分裂症的关联被发现(了82年])。特别是,与一氧化氮合酶的基因1和一氧化氮合酶1适配器蛋白质已被证明(82年]。
第四,与线粒体基因被发现(58]。事实上,协会与MTND4基因(ND4 NADH-ubiquinone还原酶的亚基)(83年据报道[]和其他基因的线粒体DNA84年]。除此之外,在核DNA, DISC1基因与精神分裂症的关联被发现(85年- - - - - -87年]。这个基因主要表达在线粒体(87年)和参加线粒体运输、神经轴突、树突分枝,以及增殖,分化,神经细胞的迁移。然而,最近的全基因组关联研究(gwas)大批患者和健康的捐赠者未能证明提到协会与氧化应激相关基因多态性(88年- - - - - -91年]。似乎有必要开展gwas更大样本。
然而,最重要的结果gwas是精神分裂症的多基因性质的证明(88年- - - - - -91年]。与许多基因,每个作为一个次要因素疾病的发病机理,一直显示。据初步估计,6300 - 10200个snp的组合可以引起精神分裂症的发展90年]。除此之外,许多发现协会也可以与其他精神疾病(92年),表明一些一般性机制发展的精神疾患。gwas的结果也表明,调控基因表达的扰动对精神分裂症的发病机理是更重要的比的变化其实区域的基因组(相应地,在蛋白质序列),因为许多协会发现除了基因组蛋白质编码区域的(89年,90年]。
4.2。非编码rna基因表达失调,环境影响,氧化应激在精神分裂症
在不同的组织基因表达失调在精神分裂症无数尸检研究也证实了93年- - - - - -96年]。转录的研究PsychENCODE财团使用RNA-sequencing技术和先进的分析方法,反映了复杂的时空性、特异性基因表达的改变,拼接,成绩单亚型水平在精神分裂症患者的大脑97年,98年]。值得注意的是前通路昼夜节律的前额叶皮层的基因表达不同与健康对照组相比,精神分裂症氧化磷酸化和线粒体功能障碍(99年]。蛋白质组学研究的结果也证实基因表达失调在精神分裂症One hundred.- - - - - -102年]。Prabakaran等人表明,近一半的蛋白质表达水平改变了与氧化应激反应和线粒体功能相关103年]。因此,遗传风险因子,以及基因表达失调,精神分裂症的病因和发病机理的基础,与氧化还原平衡有关。
可用的数据可以解释在精神分裂症的基因表达失调失调转录因子(96年),尤其是那些参与氧化还原信号。事实上,PDCD11基因的单核苷酸多态性,编码NF -κB-binding蛋白质(NFBP)或蛋白质RRP5同族体,显示统计学意义与精神分裂症协会根据GWAS结果(91年]。众所周知,NFBP专门结合p50和p65子单元的核因子(NF -κBκB) (104年]。此外,协会与TRIM8(三方主题包含8)基因(91年),编码E3 ubiquitin-protein连接酶TRIM8,已被证明。E3 ubiquitin-protein连接酶加强肿瘤坏死因子α——il - 1β全身的激活NF -κB (105年]。猎枪蛋白质组学分析表明TRIM3调节后期背外侧前额叶皮层样品中获得精神分裂症患者在健康个体水平相比106年]。在精神分裂症的一个错义突变透露修剪基因位于催化环域。因此,这种变体可能改变这种蛋白质的泛素连接酶活性(106年),从而扰乱NF -κB激活。因此,一些GWAS-identified单核苷酸多态性与精神分裂症相关可能影响NF -κB信号。考虑到NF -κB参与氧化还原信号,可以有利于氧化还原平衡失调的因素。
相关基因表达失调在精神分裂症也异常在非编码rna介导的监管107年]。众所周知,这些非蛋白编码rna参与氧化还原调控;此外,ncRNAs影响ROS生成和ROS影响ncRNA转录(了108年])。在众多ncRNAs特异表达在精神分裂症107年),有些相关的氧化应激反应。事实上,microRNA-30b表达减少(109年),而微rna - 181 a的表达增加(110年在精神分裂症患者的大脑前额叶皮层的样品。的目标基因之一microRNA-30b猫(编码сatalase),和目标基因的微rna - 181 a是GPX1(编码谷胱甘肽过氧化物酶1)(108年]。在另一个例子,微rna - 146 a的表达水平,负责监管SOD2的基因(编码超氧化物歧化酶2)表达,提高外周血单核细胞(111年]。除此之外,在系统回顾Smigielski et al .,失调的microRNA-34a(主要是upregulation)和微- 132(混合模式)被发现在不同组织的精神分裂症患者(112年]。这些小分子核糖核酸参与核转录因子红细胞两个相关因子2的规定(Nrf2)调节多种抗氧化蛋白的表达(113年]。微rna表达水平的增加有利于目标基因的沉默。相比之下,微rna表达的减少有利于目标基因表达的增加,尽管一些例外是可能的。因此,发现异常精神分裂症的微rna表达水平可以在全球范围内影响氧化还原平衡。然而,它不能排除ncRNA水平的变化也可以应对氧化还原平衡的转变(108年]。
各种环境的侮辱会引起基因表达失调和氧化还原平衡精神分裂症。首先,inflammation-mediated免疫反应也伴随着异常的基因表达,以及氧化应激。实际上,动物模型研究证实脂多糖(LPS)诱导母体免疫激活导致增加氧化应激相关基因表达谱和减少胎儿大脑中的神经发育关键基因的表达谱(114年]。其他环境的侮辱与氧化应激和精神分裂症相关预处理和产后蛋白质营养不良(115年和缺氧116年]。除此之外,它是用鼠标模型表明,产前维生素缺乏D改变几个生物学途径的基因表达,包括氧化磷酸化和氧化还原平衡117年]。研究人口确认新生儿维生素D状况的影响在精神分裂症的风险118年]。早期生活逆境,例如,母亲分离,有利于氧化应激在小清蛋白- (PV)阳性神经元(119年)(parvalbumin-expressing神经元的作用是进一步讨论)。产前应激还支持氧化应激和大鼠海马神经元的损失120年]。与此同时,人类流行病学研究证实,产前应激由于悲伤,饥荒,重大灾害对脆弱性的影响精神分裂症(121年]。它还表明社会隔离断奶扰乱皮质小清蛋白抗氧化防御机制——(PV)积极的中间神经元,过氧物酶体的差别是由对这些proliferator-activated receptor-gamma共激活剂1α(PGC-1α),这是一个转录共激活剂和参与线粒体能量代谢的规定122年]。社会隔离后氧化应激大鼠是由低氧诱导因子- 1表达的增加造成的α(HIF-1α)和redox-sensitive c-fos转录因子。治疗氮氧化物抑制剂apocynin预防组织病理学和行为改变(123年]。
表观遗传机制可以连接环境和遗传因素之间的联系(了112年,124年,125年])。下面的表观遗传调控在精神分裂症被发现的缺陷:异常的DNA甲基化在大约100个位点,其中包括基因调节glutamatergic和gaba ergic系统,压力反应的基因,和基因调节神经系统的发展,展示了;不同的基因的甲基化状态的改变导致了疾病的症状的变化;DNA-methyltransferase 1的中间神经元活动增加海马和纹状体被发现;水平的提高甲基donor-S-adenosylmethionine透露病人的前额叶皮层;增加血清同型半胱氨酸水平在急性精神分裂症;和组蛋白修饰导致失调不同的基因被发现的112年]。
相当大的一部分表观遗传改变可以通过众多环境因素在精神分裂症,表观遗传变化可以影响大脑功能在整个的生活。他们可以通过表观遗传生殖系遗传继承91年]。此外,表观遗传修饰可能是精神分裂症的表型异质性的分子基础125年]。
因此,遗传易感性和基因表达失调引起的异常调节转录因子,非编码rna和表观遗传机制的环境侮辱的基础形式prooxidant国家潜在的精神分裂症的发病机制。
4.3。改变氧化还原调控和Redox-Dependent信号在精神分裂症
维护细胞的氧化还原平衡是至关重要的,整个有机体。氧化还原调控是由不同的机制(113年和氧化还原信号密切相关126年]。准确的氧化还原调控对细胞信号是必要的,因为活性氧和氮物种(ROS和RNS)参与众多信号通路(127年,128年]。ROS和RNS生理浓度的细胞信号传导机制的参与,但是在高水平,他们倾向于氧化应激(127年,128年]。广义的术语,氧化还原信号信号过程伴随着电子转移反应中ROS和RNS或还原当量(129年]。
半胱氨酸残基的氧化和还原信号转导蛋白被认为是ROS的基本机制和RNS融入细胞信号转导途径126年]。许多信号事件都伴随着活性氧的生成作为第二信使,从而导致氧化半胱氨酸的修改127年,128年]。下的半胱氨酸残基在蛋白质氧化转译后的修改ROS的影响包括半胱氨酸硫醇氧化次磺酸(SOH),亚磺酸(2H)和不可逆转的磺酸(3H) (130年]。RNS与半胱氨酸硫醇与可逆的形成年代-nitrosothiol [130年]。以下由分子内二硫键的形成反应或与谷胱甘肽共轭(S-glutathionylation) [130年]。S-glutathionylation可能发生化学或通过谷胱甘肽发酵S-transferase(销售税),抗氧化蛋白,偶尔glutaredoxins [130年]。可逆的氧化半胱氨酸残基次磺酸状态发生通过硫氧还蛋白或GSH-dependent通路(131年]。扭转亚磺酸状态需要sulfiredoxin [131年]。还原细胞环境(谷胱甘肽)或由glutaredoxins去除蛋白结合的催化谷胱甘肽和恢复半胱氨酸的蛋白质(130年]。因此,谷胱甘肽是一个重要的分子信号转导调控。氧化应激和缺乏谷胱甘肽,在精神分裂症(132年,133年),可以将半胱氨酸残基的氧化和还原周期,从而破坏氧化还原信号。
许多蛋白酪氨酸磷酸酶(中)参与信号级联ROS和RNS的直接目标131年]。代的ROS作为回应,例如,受体激活中,导致失活,从而导致增加许多激酶的磷酸化的目标,这是一个必要的事件下游信号(131年]。ROS灭活不仅中还dual-specificity磷酸酶(例如,PTEN(磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上)),低分子量中,细胞周期磷酸酶(134年]。此外,ROS间接激活增殖蛋白激酶(MAPK),特别是凋亡signal-regulated激酶1 (ASK1),通过半胱氨酸硫氧还蛋白的氧化,直接抑制激酶活性(127年]。prooxidant状态在精神分裂症可以支持异常信号。
氧化还原平衡也会影响转录因子。有多个ROS传感器和途径参与redox-gene转录调控,特别是,Nrf2(核转录因子红细胞2相关因子2),NF -κ核因子B(κB), FoxO (forkhead框类O), AP-1(激活蛋白1),分子(cAMP反应元件结合蛋白),HSF1(热休克因子1),TP53(肿瘤蛋白质p53) HIF-1(低氧诱导因子1α),SP1(特异性蛋白1),和其他蛋白质(113年]。
Nrf2-Keap1 (Kelch-like ECH-associated蛋白1)途径是氧化应激反应的主要监管机构之一(113年]。在正常情况下,Nrf2 Keap1-mediated灭活的泛素化和随后的蛋白酶体降解。巯基组Keap1充当ROS传感器和氧化的ROS的存在导致核易位Nrf2和增加抗氧化基因的表达(113年]。转录因子Nrf2显示的能力,无论是在体外而在在活的有机体内实验中,激活一系列维生食物包括(Hsp) Hsp32 Hsp70,硫氧还蛋白,赋予防止氧化应激,导致建立一个cytoprotective国家在炎症和神经退行性疾病135年,136年]。在正常状态下,这些途径是激效机制的适应性细胞应激反应(137年,138年]。在精神分裂症患者系统性的条件下氧化应激,减少Nrf2表达式在外周血淋巴细胞被发现139年]。此外,Nrf2和Keap1蛋白的表达在精神分裂症患者的大脑顶叶皮层从样品低于健康人(140年]。
NF -κB不仅参与调节免疫反应的基因,开发、增殖和凋亡也在氧化还原调控141年]。ROS促进抑制蛋白质的分离和NF -激活κB (113年]。NF -的mRNA水平增加κ家庭成员,NF -κ激酶B激活受体,抑制蛋白质(我κBα)被发现在精神分裂症患者的前额叶皮层142年]。
forkhead框类O (FoxO)家族的转录因子基因的表达的关键管理者参与细胞氧化应激反应,活性氧解毒,DNA修复,能源体内平衡和葡萄糖代谢(了143年])。FoxO转录因子调节许多基因编码为内部和细胞外抗氧化蛋白如Mn-SOD和铜、Zn-SOD, peroxiredoxin-3 peroxiredoxin-5,线粒体硫氧还蛋白(Trx2)和线粒体硫氧还蛋白还原酶,谷胱甘肽过氧化物酶1,硒蛋白P [143年]。等蛋白激酶蛋白激酶B(一种蛋白激酶),细胞外signal-regulated激酶(ERK), p38增殖蛋白激酶(p38MAPK)和c-Jun n端激酶(物)使磷酸化FoxO转录因子在高浓度的细胞ROS和接触压力刺激(143年]。此外,根据不同影响蛋白激酶;例如,通常由一种蛋白激酶磷酸化FoxO1a灭活,FoxO3a, FoxO4 FoxO6的蛋白质,而物激活FoxO4 FoxO3a[,使其失去活性143年]。小鼠模型所示,行为压力可以在大脑皮层激活FoxO3a通过失活的一种蛋白激酶和伴随着激活糖原合酶激酶3β(GSK3β)[144年]。结果表明:AKT1的表达式和活动减少淋巴细胞和额叶皮质和海马体的精神分裂症患者(145年]。在另一项研究中,减少一种蛋白激酶的表达和其他Akt-mTOR信号通路蛋白在精神分裂症是证明(背外侧前额叶皮层146年]。JNK1的表达和JNK2减少精神分裂症患者的前扣带皮层,而ERK1/2或p38的表达是不变147年]。此外,不同抗精神病药物和精神物质影响通过调制的一种蛋白激酶/ GSK3 dopamine-associated行为β信号通路(148年]。也知道氯氮平可以调节的活动一种蛋白激酶/ Akt FoxO3a通过磷酸化信号通路和FoxO3a149年]。因此,改变蛋白激酶的活性,特别是由于抗精神病治疗,可以调节FoxO活动。这将打开新的使用方式的蛋白激酶抑制剂redox-regulated转录因子的调节。
FoxO活动的另一个监管机制由赖氨酸残基的乙酰化和泛素化。组蛋白乙酰转移酶和去乙酰酶抑制剂催化可逆的赖氨酸乙酰化作用。foxo所得的泛素化ubiquitin-protein foxo连接,促进蛋白酶体降解。氧化应激引起的细胞内ROS水平和RNS的增加,尤其是H2O2,已被确定为一个关键的中介foxo[乙酰化和泛素化的143年]。事实上,外生H2O2诱发的形成之间形成辅活化因子(p300和CBP (CREB-binding蛋白质)乙酰转移酶)之间,通过分子间二硫桥FoxO4 redox-sensitive FoxO4的半胱氨酸残基,刺激乙酰化作用150年]。深色等人表明NAD-dependent脱乙酰酶sirtuin-1 (SIRT1)是一种重要的监管机构的活动foxo [151年]。SIRT1的活动取决于细胞的氧化还原状态,受NADH / NAD +比率,和被激活的限制减少等价物(143年]。SIRT1在小鼠模型是与抑郁症相关的行为(152年和在精神分裂症患者与抑郁症状153年]。值得注意的是,存在药物增加SIRT1的活动,例如,白藜芦醇(152年)或salvianolic酸B (154年),可以通过增加促进氧化还原平衡校正Nrf2活性(154年),可能FoxO以及通过减少NF -的活性κb .然而,增加SIRT1在伏隔核的活动可能有利于焦虑——和类似抑郁的行为152年]。
的转录辅激活PGC-1α(过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma共激活剂1α)是一个上游调节能量代谢及线粒体生物起源。PGC-1α可以调节FoxO转录因子的活动在不同的细胞(143年]。gwas PGC-1已经确定了α是精神分裂症的候选基因之一155年]。PGC-1α精神分裂症的基因敲除小鼠提出了一些特征(155年]。此外,PGC-1α基因缺失延迟成熟的光伏中间神经元,包括perineuronal网(155年]。如上所述,社会隔离断奶的差别导致了对这些PGC-1α在老鼠122年]。PGC-1α端依赖成绩单在后期从精神分裂症患者大脑皮层组织减少,伴随着减少表达Nrf1以及光伏(156年]。给出的数据与氧化还原平衡和氧化还原调控PV中间神经元的病理改变(156年)(PV神经元病理将在下面讨论)。
因此,有一些数据改变氧化还原调控和信号在精神分裂症,prooxidant相关流程,谷胱甘肽缺乏,受损的转录因子的表达和多个ROS传感器。
4.4。氧化应激对神经系统发育的影响
精神分裂症的dysontogenetic假说首次制定三十多年前(157年,158年]。今天,它证明了广泛的研究,其结果表明神经解剖学的和大脑细胞结构紊乱,紊乱等突触的结构和中介系统,减少胶质细胞和髓鞘形成的减少。许多因素影响预处理和产后时期的发展被认为是导致这些疾病。产前的原因包括在子宫内暴露于病毒和细菌感染在怀孕期间,孕妇慢性疾病,严重的母亲在怀孕期间的营养障碍,产科并发症,和酒精的影响,麻醉物质,胎儿和医药产品。产后因素主要有社会剥夺和在早期心因性压力159年,160年]。
几项研究都证实精神分裂症的关系病毒性疾病如流感、疱疹病毒(单纯疱疹病毒2型- 2)),和风疹(161年]。产妇机体对传染病的反应导致细胞因子的激活,这反过来,产生精神障碍的风险。Buka等人发现,肿瘤坏死因子水平的增加α有传染病的母亲在怀孕的晚期妊娠导致的风险增加8倍精神障碍在孩子成年后162年]。孕产妇肿瘤坏死因子α渗透通过胎盘屏障进入胎儿中枢神经系统(163年),导致活性氧生成通过激活NADPH氧化酶(164年]。对动物的研究显示,细胞因子通过胎儿穿透血脑屏障(BBB)显著影响神经元的存活和分化(165年]。本文通过摄影记者等人报道il - 1的显著增加β、il - 6和TNFαβ水平在应对孕产妇后代的大脑细胞因子(166年]。炎症反应导致内皮细胞活性氧生成,增加,因此,中断BBB通透性(167年]。除了BBB和胎盘屏障通透性的破坏,细胞因子在大脑中调节的表达主要组织相容性复合体(MHC I),协调突触修剪(168年,169年]。尸检表明精神分裂症患者的大脑突触蛋白与补充交互系统和其他免疫途径,导致神经胶质结构改变和突触消除170年]。
激活细胞因子在孕产妇有机体不仅可以引起传染病的影响也可以引起乙醇对胎儿的作用。Gonzalez-Quintela等人的研究表明,il - 1的表达α、il - 6和TNFα单剂后可以增加管理60克乙醇(171年]。它也表明,慢性饮酒会增加肿瘤坏死因子的转录α,il - 1β,toll样受体4 (TLR4)大脑皮层和丘脑下部(172年]。在实验老鼠,腹腔内注射乙醇浓度的4 g / kg,大量增加的il - 6表达在海马体中,下丘脑室旁核,观察扁桃体(173年]。乙醇明显影响神经膜和发展中神经元之间的突触联系。胎儿一个酒鬼的母亲在怀孕9 - 12周,的发展较慢,突触,突触后密度的长度越短,突触前和较小的周边区域的终端被观察到。Ethanol-induced氧化修饰的蛋白质和细胞膜的脂质毒性作用的机制之一,乙醇在神经发生174年]。
在乙醇的慢性效应,ROS的数量和增加大脑中没有通过感应NADPH氧化酶和没有合酶在暴露于神经胶质细胞色素P450-2E1 (CYP2E1) [175年,176年]。在小鼠模型的研究,结果表明:氧化还原内稳态的ethanol-induced扰动导致激活的小胶质细胞M1表型(177年,178年]。激活的M1表型导致促炎细胞因子和趋化因子的分泌和活性氧的生产。
促炎细胞因子合成的增加是在肥胖的孕妇。据称,身体质量指数与促炎细胞因子的浓度直接相关的母亲和激活促炎通路在胎盘179年]。在动物模型中,结果表明,孕期肥胖相关系统性和胎盘炎症,氧化应激和抗氧化赤字在母亲和胎儿的尸体180年]。Edlow等人已经证明胎儿载脂蛋白D(无足的)基因的表达高出九倍的一个肥胖的母亲181年]。增加无足的表情,反过来,发现精神分裂症患者(182年]。
除了肥胖、妊娠糖尿病和孕前的糖尿病的可能因素增加活性氧生成(183年,184年]。母亲的血液中过剩的葡萄糖条件下,产量的增加超氧化物阴离子自由基(O2——•)观察到185年]。因此,在胎儿期葡萄糖交流的障碍会导致血浆的膜的结构和功能变化的神经元和神经递质受体装置,因此在成人年龄增加精神分裂症的风险。胎盘的减少水平的花生四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA)被发现与妊娠期糖尿病(母亲和儿童186年]。这些因素最大限度地不利影响孩子的大脑的发展:多不饱和脂肪酸参与突触发生和合成的神经调质,防止信号分子的合成与阿尔茨海默氏症和精神分裂症(187年]。在后期的研究中,结果表明,精神分裂症患者在额叶皮层AA和DHA水平下降(188年]。多不饱和脂肪酸的水平也分配到多巴胺和GABA的突触传递中断,而在精神分裂症的发病机制中扮演着重要的角色189年,190年]。
最近的研究表明之间的关系在产后心理社会应激和氧化应激(191年,192年]。假设的扰动调节肾上腺皮质轴可以调解的童年创伤和精神病之间的关系。Colaianna等人证明了心理社会应激导致活性氧生成增加了NADPH氧化酶2 (NOX2)在下丘脑(193年]。下丘脑中的氧化应激影响肾上腺皮质轴的功能,导致精神病发展(194年,195年]。障碍在神经系统假设的发展长期接触压力会导致糖皮质激素释放的增加,刺激多巴胺的活动,从而增加精神病的风险(196年]。众所周知,增加多巴胺合成前驱期症状严重程度有关。此外,多巴胺hyperactivation出现在精神分裂症患者在急性期和后心理压力(196年]。糖皮质激素神经毒性喜欢海马体积的损失,这是精神分裂症患者中观察到即使在早期阶段(197年]。
许多调查表明,胎儿大脑发育的障碍相关的氧化应激激活的。激活的免疫反应导致细胞因子合成的增加和活性氧,从而调节炎症反应胎儿的大脑。除了炎症反应,ROS影响神经元的细胞膜,导致多巴胺的神经传递的干扰,谷氨酸,和GABA主要neuromediators参与精神分裂症的发病机制。因此,产妇传染性疾病、肥胖、糖尿病、酒精摄入,以及其他因素导致氧化应激在胎儿大脑的发展,可以预测成人年龄,精神分裂症的发展的过程中,突触修剪在青春期可能是起点。
4.5。代谢异常和线粒体功能障碍
线粒体不仅是细胞的主要能源供应国,但也积极参与其他重要生理过程,包括氧化还原信号、钙稳态,细胞分化和凋亡细胞死亡。线粒体的作用尤其对神经系统的发育和功能至关重要。线粒体是参与调节神经分化,神经可塑性,axogenesis, dendritogenesis,释放神经传递素,通过生成三磷酸腺苷(ATP)和调节亚细胞钙离子浓度和氧化还原内稳态198年]。线粒体功能障碍和降低ATP生产导致跨膜梯度的破坏和细胞内钙缓冲以及增强活性氧产量(199年]。
已经积累了丰富的证据,表明一个多方面的线粒体功能障碍在精神分裂症(了198年,200年,201年])。为主,线粒体形态和功能的异常在精神分裂症被检测到。后期脑组织的电子显微镜研究精神分裂症患者明显下降的数量和密度oligodendroglial细胞线粒体的前额叶皮层和尾状核202年]。此外,第三第四复合物的功能活动,我+线粒体电子传递链的减少在某些地区后期皮层组织的精神分裂症患者(203年]。众所周知,抗精神病药物治疗减少了复杂的活动我在线粒体199年]。体内成像研究也证实精神分裂症的线粒体功能的变化。额叶的新陈代谢下降,体现了肌酸激酶,减少细胞内的pH值,和高能量的浓度的化合物,发现精神分裂症患者(204年]。此外,增加ATP水平白质和灰质减少ATP水平frontotemporal-striatal地区被发现在首发精神分裂症患者205年]。代谢组学研究也证实代谢异常在精神分裂症206年]。
这些变化可能与受损基因表达有关。实际上,许多mitochondria-related基因的表达减少(编码,例如,NADH-ubiquinone氧化还原酶的核心单元V1, V2, S1和细胞色素c氧化酶)在后期的精神分裂症患者大脑组织小规模的研究(201年]。如上所述,转录组和蛋白质组学研究在大样本也证实在脑组织受损的线粒体基因的表达(98年,103年,207年]。值得注意的是,修改成绩单评估在小清蛋白(PV)包含中间神经元丰富了通路参与线粒体功能(207年]。基因微阵列研究的荟萃分析评估coexpression在精神分裂症患者的前额叶皮层网络模块显示,氧化磷酸化,髓鞘形成,免疫功能的一些最表达下调丰富模块(208年]。最近的一项荟萃分析考虑到基因表达,转录同种型表达式,当地的拼接,识别特异性失调和coexpression网络模块,包括蛋白质编码,非编码,拼接,isoform-level变化在精神分裂症患者的大脑样本,自闭症谱系障碍,双相情感障碍(98年]。差异表达基因中确认、记录和拼接亚型精神分裂症患者,线粒体基因也被发现(98年]。coexpressed基因的差别,对这些模块与线粒体有关的样本群体较大,精神分裂症患者也显示(209年]。
证据还包括线粒体基因与精神分裂症的遗传关联。在108精神分裂症内350个基因位点被GWAS [91年),22个线粒体相关函数(201年]。例如,协会的精神分裂症USMG5基因编码一个小亚基的线粒体ATP合酶(复杂V)以及sideroflexin-2 SFXN2基因编码,在线粒体参与铁的新陈代谢,已被证明(91年]。
各种动物模型表明,线粒体功能障碍会导致神经行为异常(了201年])。转录辅激活PGC-1消融α减少Ca-binding蛋白小清蛋白的表达(PV) gaba ergic中间神经元和老鼠也打乱了诱发突触的反应(210年]。如上所述,PGC-1α线粒体生物起源的关键调节器,包括通过氧化还原调控转录因子的活性调节foxo。因此,PGC-1活动受损α与改变氧化还原调控和线粒体功能障碍,导致光伏中间神经元的病理。此外,PV中间神经元的消融cox10基因的老鼠导致细胞色素氧化酶的逐步丧失,这是一个终端电子传递链的酶,并伴随着一个激发/抑制不平衡,以及行为改变类似精神分裂症(211年]。击倒的Disrupted-In-Schizophrenia-1 (DISC1)或表达的显性负c端截断DISC1导致葡萄糖转运蛋白4,减少氧化磷酸化,糖酵解以及减少乳酸生产鼠标星形胶质细胞(212年]。这些变化是伴随着改变情感行为和空间记忆受损,而乳酸治疗拯救这些异常212年]。半合22 q11ds基因的缺失是伴随着haploinsufficiency线粒体核糖体亚基蛋白40大,导致通过受损的线粒体钙稳态失调短期增强作用[213年]。Txnrd2击倒,22 q11基因对于脑线粒体活性氧解毒,导致轴突和树突增长的破坏,违反了线粒体投射神经元和突触的完整性;然而,抗氧化治疗消除这些变化214年]。因此,Txnrd2-mediated氧化应激导致皮质underconnectivity障碍和认知障碍214年]。此外,孤立的转移在诱导多能干细胞线粒体导致增加线粒体功能和改善分化成神经元glutamatergic [215年]。注入分离线粒体的大脑皮层母体免疫激活模型中幼龄鼠阻止线粒体缺陷和行为异常在成年215年]。这些观察链接线粒体功能异常、免疫紊乱和神经受损的发展。
因此,线粒体功能障碍是伴随着氧化应激,神经细胞功能异常,和行为变化,是精神分裂症的发展的先决条件。
4.6。氧化应激和异常的髓鞘形成
人类大脑的髓鞘形成收益积极产后时期,但大脑的髓磷脂含量在中年时达到顶峰,同时在时间和大脑皮层的大规模重建突触联系(216年]。多余的产前形成轴突和轴突数量的减少产后时期(217年)是由大量增加补偿的皮层下残余轴突的髓鞘形成,出生时几乎没有但增长到高达25%的成年人大脑容量(218年]。这些过程反映了大脑形成与获得的经验和信息的优化过程通过髓鞘形成219年]。
髓磷脂是由成熟的少突胶质细胞(OLs)由少突细胞前体细胞(信息公开化)小儿和成人的大脑。神经活动可以指示信息公开化和成熟,促进髓鞘生产除以OLs (220年),从而增加了髓鞘形成,改善行为表现(221年]。Cortical-subcortical白质(WM)通路实现成熟的山峰在23岁到39岁都有。这些数据表明,WM成熟在额叶区域持续(大多数精神分裂症的特征表现222年]。
几个途径调节OL分化和中枢神经系统的髓鞘形成223年]。phosphatidylinositol-3-phosphate激酶(PI3K / Akt / mTOR通路通过mTORC1控制中枢神经系统的髓鞘形成的起始信号(224年]。同时,糖原合成酶激酶3β(GSK3β)信号调节OL分化225年]。此外,细胞外signal-regulated kinases-1和2 (ERK1/2),下游介质增殖作用的蛋白激酶(MAPK)通路,调节髓增长和维护有髓鞘的轴突的完整性(226年]。这些MEK / ERK1/2-MAPK-mediated功能大多是独立于mTORC1 [227年]。
少突胶质细胞可以破坏阶段分化的成熟细胞的前体和阶段。例如,15 - 20%的氧化还原平衡的变化信息公开化,氧化应激是极其敏感,可能已经影响到信号通路(228年]。导致高易受氧化应激因素包括异常大量的活性氧(6倍)在信息公开化和OLs,谷胱甘肽浓度低三倍、20倍较高的游离铁水平与星形胶质细胞(229年]。这些过程促进hypomyelination在前额叶皮层和海马。
精神分裂症的皮层灰质体积减少的损失不能完全解释突触联系人或microcirculatory血流的变化。Uranova等人已经完成了电子显微镜的形态学研究有髓纤维的前额叶皮层,caudatum,精神分裂症患者的海马230年]。当地的破坏髓鞘和轴突萎缩已经显示在所有的检查大脑结构。此外,额叶皮层的WM寡树突胶质细胞密度下降也显示(231年]。众所周知,无报酬的髓磷脂的损失在第一集后立刻精神分裂症形式,增加疾病过程中(232年,233年]。相对较晚开始的OPC障碍的同时,髓鞘形成的前额叶皮层,造成hypomyelination和扭曲的连接在大脑的这一部分。它也认为,信息公开化的扰动会影响hypomyelination海马;这是确认的结果Gclm-KO老鼠(234年)和精神分裂症患者的后期研究的结果235年,236年]。
不同于星形胶质细胞,具有强大的抗氧化防御机制(237年),少突胶质细胞对缺氧敏感和氧化应激,特别是在终端阶段分化和髓鞘的形成。在中枢神经系统的成熟,OLs的抗氧化损伤增加,由于谷胱甘肽水平升高(238年),从糖酵解的氧化机制(239年),髓鞘蛋白的长寿的崛起240年),代谢支持轴突的髓鞘(241年]。
上下文中的谷胱甘肽不足,增加ROS水平造成的高代谢率的线粒体OLs导致的过度活化蛋白激酶(AMPK)的生成,激活结节性硬化症1/2的复杂。这个复杂的防止雷帕霉素(mTOR) -P70S6K通路的激活,导致OPC扩散逮捕,细胞凋亡,hypomyelination [242年]。
成熟的少突胶质细胞的死亡也促进神经炎症和氧化应激刺激。如前所述,OLs富含铁离子。少突胶质细胞释放的铁积累在巨噬细胞和小胶质细胞,它可以释放铁进入细胞间隙,令人不安的轴突的完整性(243年]。这些过程还可以通过ferroptosis[刺激神经细胞死亡244年]。因此,波浪般的释放铁刺激神经退化的过程与炎症(245年]。
因此,异常的髓鞘形成障碍的大脑灰质和白质已确定在精神分裂症。这些变化的分子机制尚不清楚,但无疑氧化应激也有助于这些过程。
4.7。免疫功能障碍和氧化应激
越来越多的证据表明,一个“immunooxidative”途径,包括氧化应激、线粒体功能障碍,神经炎症和细胞介导的免疫反应可能导致中断大脑活动在精神分裂症53]。炎症和氧化应激增加可以构成共同通路之间的早期遗传和环境因素(如产前感染、产科并发症,缺氧,或怀孕期间压力)和精神病246年,247年]。在免疫系统、ROS和H2O2并不是唯一的产品外围和组织巨噬细胞。不过,他们有一个生理作用在控制激活信号级联,迁移,分化的免疫细胞(248年]。
4.7.1。小胶质细胞和氧化应激
巨大的数组的敏感受体在小胶质细胞控制这些免疫细胞的激活状态(249年]。这些受体的信号通路与NADPH氧化酶(NOX)表达式和ROS生成。因此,活化的小胶质细胞和星形胶质细胞可能成为氧化剂通过激活氮氧化物的来源酶级联;产生白细胞介素;和释放谷氨酸、喹啉和花生四烯酸,这都可能导致神经元损伤(131年]。过度激活的小胶质细胞可导致神经炎症伴随许多形式的急性或慢性神经病理学,包括精神分裂症。
小胶质细胞,随着居民免疫中枢神经系统的巨噬细胞表达高水平的superoxide-producing NADPH氧化酶类(NOX)。氮氧化物的成员家庭的主要功能是生成活性氧(ROS)或H2O2重要在维持细胞内稳态的监管关键redox-dependent通路(131年]。氧化剂过量,也会造成过度的信号强度或随着时间的推移,这两个有病理影响,导致氧化应激。在病理条件下,活性氧产量小胶质细胞被认为是神经功能障碍的主要原因(250年)通过直接氧化损伤神经元大分子(251年]或错乱的神经细胞氧化还原信号电路。
最初的底层小胶质分子信号通路激活包括激活的toll样受体(通常),细胞因子受体,受体补充3,CD36受体,ionotropic和metabotropic purinergic受体,和神经递质受体248年]。大多数通常小胶质细胞表达,其表达水平改变的小胶质激活(252年]。信号通过通常是启动的必要条件(高反应性)NOX2在几个方面。
TLR信号激活il - 1 receptor-associated激酶4 (IRAK4) MyD88-dependent TLR信号轴。IRAK4质数氮氧化物和磷酸化p47phox几个残留直接激活氧化酶(251年]。小神经胶质细胞可以有两个表型:促炎的经典M1表型,这是与抗炎细胞因子相关生产、抗原呈递属性,和活性氧的生产,M2消炎替代表型具有抗炎和免疫调节活动253年]。LPS结合促炎细胞因子治疗干扰素-γ(IFN -γ)是常用的诱导,研究小胶质的M1型体外激活。这些因素激活toll样受体4 (TLR4、也叫CD14)和干扰素-γ受体和诱导的胞质phox招聘的磷酸化蛋白质膜p47phox(中性粒细胞胞质因子1,NCF1) [254年]。
TLR接触也会导致三磷酸鸟苷/ GDP的激活交换因子变风量空调,介导Rac1核苷酸交换,氮氧化合物的催化亚基复杂。此外,Rac1激活下游通常也激活p38MAPK (p38增殖蛋白激酶),这可能参与动员p47phox [255年]。
同时,人们已经发现,通常取决于氮氧化物的活动。NOX-derived ROS直接监管的分区通常在膜脂质筏(256年]或促进信号复合物的组装,需要高效的信号(257年]。
LPS刺激NOX2活动可能发生在小胶质细胞通过绑定补体受体3 (CR3 MAC1也称为CD11b / CD18) (258年]。CR3充当C3b吞噬受体/ iC3b-opsonized目标包括内源性目标,如突触(259年]和[神经突260年]。CR3结扎导致直接NOX2激活以及通过tyrosine-based DAP12激活受体(初学者蛋白质酪氨酸kinase-binding蛋白质)或俱乐部γRs (Fc-gamma受体)261年]。
Ionotropic P2X和metabotropic P2Y受体purinergic很重要的调控小胶质细胞骨架肌动蛋白(262年]。刺激ionotropic P2X7受体通过ATP,一起增加细胞内钙、诱导活性氧的生产和在小胶质细胞释放。活动是通过ERK1/2-dependent实现氮氧化物(增殖蛋白激酶3)(263年)、p38MAPK-dependent PI3K-dependent(磷酸肌醇3-kinase)通路(264年]。
小胶质细胞表达大量的神经递质受体。反过来,破坏神经递质环境的显著影响活化的小胶质细胞和神经元完整性。氮氧化物可以诱导激活谷氨酸受体激动剂的metabotropic (mGlu3和组III),对GABAA和purinergic P2X7受体或mGlu5在啮齿动物BV2小胶质细胞系(263年]。互补的研究显示激活的小胶质细胞在体外,NMDA受体刺激后,伴随着分泌有毒的ROS神经元(265年]。
此外,对于TLR信号或CR3结扎在巨噬细胞,NOX2-derived氧化剂参与氧化还原信号通路的调节,ROS和H2O2作为第二信使在细胞因子的反应266年]。H2O2增殖激活蛋白激酶(MAPK)级联,部分通过催化氧化半胱氨酸MAPK-inactivating磷酸酶(267年),而诱发核转录因子(NF -κBκ从胞质细胞核(B)易位268年]。NF -的起始κB-dependent基因转录促进促炎介质的生产。这些包括细胞粘附分子ICAM和VCAM ROS-producing酶伊诺和NOX2等细胞因子il - 6,引发,,重要的是,肿瘤坏死因子(269年,270年]。考虑到TNF和ROS可能诱发NF -κB-dependent基因转录,这可能导致一个放大回路TNF和ROS信号(269年]。
此外,细胞因子的释放或gliotransmitters激活星形神经胶质和小胶质细胞控制BBB通透性的大脑病理与过度血管生成有关,脑血管重构,也观察到血脑barrier-mediated神经炎症在精神分裂症253年]。
4.7.2。细胞因子和氧化应激
细胞因子的作用在精神分裂症的发病机理已经证明在许多作品(249年,271年]。之间的关系的研究水平的细胞因子和氧化标记在精神分裂症使用。布拉德福德。希尔标准建立因果关系确认他们的致病作用272年]。高水平的促炎细胞因子与人患精神分裂症的几率很高风险与危险人群,但促炎细胞因子的含量低。根据许多研究,临床症状的严重程度与细胞因子的水平(43]。
研究精神分裂症患者促炎和氧化标记显示增加的促炎细胞因子(即水平。il - 1 -β、il - 6、il - 12,干扰素-γtnf,肿瘤生长因子-β)和抗氧化剂的水平降低(总抗氧化状态、过氧化氢酶、血浆亚硝酸盐和超氧化物歧化酶)患者精神分裂症的第一集273年]。
有几个建议的方法,促炎细胞因子也对精神分裂症发展做出贡献(272年]:(1)炎症反应的激活被罩(indolamine 3-dioxygenase)提高犬尿氨酸代谢产物的生产3-hydroxykynurenine 3-hydroxyanthranilic酸,两者都是激进的氧物种的有力发电机(274年]。因此,它可以提出,将氧化应激炎症导致神经退化excitotoxic压力的背景下,被罩激活(275年]。犬尿酸还有助于hyperactivation glutamatergic神经传递,这被认为是精神分裂症阳性症状的发展机制本身(273年](2)促炎细胞因子激活小胶质细胞,促进神经炎症和氧化应激的发展276年]。有一个显著增加肿瘤坏死因子的水平α,il - 1β,il - 6和干扰素的水平下降γ在精神分裂症患者249年]。血清脂质过氧化物是升高的,而总巯基含量下降。超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶减少,而过氧化氢酶的活动,谷胱甘肽还原酶和髓过氧物酶被发现是升高(275年]。活化的小胶质细胞是一种氧化剂,导致氧化应激的发展和损伤神经元的细胞膜,如上所述(3)促炎细胞因子可能会扰乱神经发育(尤其是有产前炎症),增加精神病的风险(277年]。精神分裂症il - 6 / Nox2通路的激活导致的损失gaba ergic表型的PV前额叶皮层中间神经元和减少抑制活动(53](4)炎性细胞因子可以影响单胺神经递质合成的;增加多巴胺的再摄取,5 -羟色胺和去甲肾上腺素;和影响神经递质释放的251年]
因此,代prooxidants,一方面,是一种元素的信号通路的免疫系统。另一方面,刺激ROS的生成和H2O2有助于维持免疫应答;然而,在超表达,它可以导致神经炎症。抗氧化防御系统结合不足,这导致神经元和神经胶质的细胞膜损伤和违反他们的功能。
这是这项研究的结果证实了使用31 p-mrs-based方法直接量化NAD +和NADH浓度在大脑ultra-high-field先生扫描仪。这项研究证实了NADH / NAD +比值显著降低慢性精神分裂症患者与健康对照组相比,首发精神分裂症患者和首发双相情感障碍患者组和健康对照组。大脑中的这些发现提供证据表明氧化还原平衡精神分裂症的所有阶段,可能反映氧化应激(278年]。
氧化应激诱导的发展抗氧化系统响应。活化的小胶质细胞和巨噬细胞释放谷氨酸(274年),以换取半胱氨酸与细胞外转运体(xc-transporter) [279年]。在炎症,激活以来xc-system函数作为内源性抗氧化反应的半胱氨酸的涌入帮助保护细胞的氧化还原状态(280年),因此增加细胞外谷氨酸(35]。几项研究突出谷氨酸刺激小胶质细胞之间的联系,减少氮氧化物活动mGlu受体激活(248年]。
然而,有一个减少规范的抗氧化系统,包括氧化物酶、氧化还原酶、氧化酶类,和岐化酶,由多个研究证实精神分裂症(281年,282年]。最近,免疫球蛋白与不在经典里的属性被发现(283年]催化多种反应,包括那些类似于抗氧化酶。免疫球蛋白抗体与catalase-like活动在精神分裂症284年),免疫球蛋白在健康人体内过氧化物酶和氧化还原酶的活动(285年,286年),免疫球蛋白SOD-like多发性硬化症患者的活动(287年)公布。它可以认为这样的催化抗体参与限制氧化损伤的炎症区域,由于抗体可以积累。催化抗体在生物层面上,与“抗氧化剂”属性可以弥补缺乏规范的抗氧化系统的精神分裂症。因此,人类免疫球蛋白g可能也扮演了一个重要的角色在保护人类不受操作系统和有毒化合物。
4.8。精神分裂症的ROS-Dependent调节神经传递和变化特征
突触可塑性的特点是突触响应刺激的能力,是由神经递质或细胞的数量变化的反应能力神经递质(288年]。控制活性氧的生产提供了最佳的氧化还原状态转录的激活途径参与突触变化。据报道高活性氧浓度减少突触信号和大脑可塑性机制(289年]。细胞内钙(Ca2 +)也是兴奋glutamatergic神经元突触可塑性的关键因素(290年]。
谷氨酸占50 - 60%的大脑中神经传递,gaba ergic剩下的40 - 50%。因此,90 - 99%的神经元由glutamatergic调制或gaba ergic其他单胺神经传递和不到10%,神经肽和神经内分泌神经传递。大多数神经能量消耗与动作电位维持中枢神经系统内兴奋性信号发射,和glutamatergic传输提出了贡献高达80%的总开支。有证据表明一个同样需要高细胞代谢抑制gaba ergic中间神经元(291年]。Accardi等人表明mitochondrial-derived活性氧(mro)对GABAA受体调节突触后的强度在小脑星形细胞抑制性突触。mro的生成一直是传统与细胞损伤伴随慢性疾病。这个数据标识的mro假定的稳态信号分子,耦合细胞代谢抑制传播的强度(292年]。如上所述,线粒体功能障碍在精神分裂症的发病机制中起着重要作用293年]。
增加功能变化与氧化应激水平的一些神经递质系统所示。Тhe氧化还原修饰在脆弱的分子可能发生氧化损伤,导致不可逆抑制作用对蛋白质参与突触传递,以及促进线粒体功能障碍,会引起294年]。
正如上面提到的,最主要的兴奋性神经递质谷氨酸是中枢神经系统。三组代表ionotropic谷氨酸受体,即AMPA, KA,门冬氨酸受体,调解快速跨膜离子电流(295年]。ROS和介质至关重要的NMDA受体信号(20.]。在正常生理条件下,生成一氧化氮nNOS的NMDA受体介导的激活。反过来,一氧化氮代谢调节谷氨酸,谷氨酸的释放突触,突触和运输(296年]。门冬氨酸受体激活和封锁都报道诱导氧化应激通过增加NADPH氧化酶(NOX)活动297年,298年]。此外,添加谷氨酸神经元的文化在100微米的浓度也会引起活性氧的形成(299年]。它也表明,长时间暴露于谷氨酸损害运动神经元主要通过激活钙/钙调蛋白、神经元合酶和一氧化氮在细胞质中,导致神经元的凋亡300年]。反过来,增加了活性氧导致NMDA受体功能不良,一氧化氮的生产可以减少通过S-nitrosylation NMDA受体活性的半胱氨酸NMDA受体亚基。同样,S-nitrosylation丝氨酸消旋酶抑制NMDA受体coagonist的形成,D-serine,这将减少NMDA受体活性(301年]。
除了门冬氨酸受体,α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole丙酸(AMPA受体)代表另一个统治阶级的离子型谷氨酸受体。它已经表明,AMPA受体的功能不是氧化还原状态直接相关,和脂质过氧化作用并不影响它的突触传递302年]。在精神分裂症,亚基AMPA受体的表达和蛋白表达的变化调节远期交易的AMPA受体通过细胞已报告。这些事实是受损的机制监管的基础精神分裂症的谷氨酸。透露,在精神分裂症,AMPA受体的异常交易从内质网到突触膜发生(303年,304年]。
谷氨酸信号功能障碍和氧化应激失调被认为发挥重要作用在精神分裂症前驱症状(22]。氧化应激在精神分裂症的首要的问题尚未完全解决。尽管如此,大多数研究表明,其影响力与违反glutamatergic相互依赖的神经传递(24,305年]。
氧化还原过程的影响在GABA ergic突触传递和GABA释放是非常模糊的。氧化还原状态可能会反对对GABAB和GABAA受体的影响。例如,突触GABAA受体可以在氧化条件下被削弱;然而,在海马体,主音电流增加了过氧化氢(306年,307年]。最后,氧化损伤可以减少伽马氨基丁酸的合成。
亚种群的机能减退gaba ergic中间神经元在前额叶皮层和海马一直建立在精神分裂症。另外,有很多数据显示,氧化还原变化抑制性中间神经元NMDA受体的突触输入可以减少释放GABA和诱导抑制性中间神经元的损失PFC(前额叶皮层)。和现代的精神分裂症的发病机理是基于机能减退的NMDA受体和gaba ergic神经元的损失308年]。最近的实验工作进行了哈佛大学医学院的精神病学显示中间神经元在精神分裂症有明显较小的原子核,它表明一种先天的氧化应激状态。增加抗氧化剂防治细胞核的面积在精神分裂症和消除中间神经元突触赤字(309年]。
它早就知道,多巴胺的分解代谢细胞氧化还原状态变化对氧化应激通过生产超氧化物、过氧化氢、醌类和quinoprotein加合物(310年,311年]。在锰、多巴胺的自氧化产生半醌(平方)和超氧化物自由基(O2——•),以及H2O2,它很容易转化为哦•在铁的存在2 +。另一方面,多巴胺的酶氧化单胺氧化酶(MAO)也可以产生H2O2随后,生成有毒的哦•(35]。多巴胺代谢物,与菲交互3 +和铜2 +,也产生活性氧,从而加剧操作系统(311年,312年]。
现在人们普遍认为,精神分裂症是基于中断之间的交互glutamatergic, gaba ergic,多巴胺能系统。在现阶段,一个假设是由多巴胺在精神分裂症的基线水平升高可能继发于hypoglutamatergia。这是支持的证据表明NMDAR拮抗剂可以提高多巴胺和谷氨酸的释放,导致大脑皮层抑制解除(313年]。此外,发现抑制NMDAR减少假定的GABA中间神经元的活动(314年]。因此,证实精神分裂症的发病机制的主要贡献是由相互影响谷氨酸神经传递的障碍,多巴胺,伽马氨基丁酸。
其他神经传递素的贡献精神分裂症的发病机理是不那么重要,但在任何情况下,ROS信号在一定程度上调节神经传递。相比之下,去甲肾上腺素在低浓度增加了许多类型的神经元的神经保护(315年,316年]。有孤立的研究表明操作系统干扰的功能毒蕈碱的胆碱能受体,恢复的谷胱甘肽(317年]。乙酰胆碱,这是他们的中介,也是参与精神分裂症的发展(318年]。精神分裂症的特点还缺5 -羟色胺(319年]。已经表明,5 -羟色胺受体可以调节多巴胺功能,但是他们的影响可能有不同的倾向。例如,血清素可以抑制或刺激纹状体多巴胺的释放320年,321年]。
因此,整个中枢神经系统的神经传递由活性氧或RNS监管在一定程度上。神经递质是一个接近,相互调节系统,甚至轻微偏离常态,这个系统的体内平衡是中断。精神分裂症几个细胞形态学变化表明操作系统是目前在形态形成的早期阶段。这个区域已经被详细研究,是由大量的作品。在这里,我们只显示最基本的机制。但文献不包括以下问题:描述变化具体只对精神分裂症、还是其他精神障碍的特征?
4.9。功能障碍的Parvalbumin-Positive中间神经元
大量研究,包括解剖、遗传和精神分裂症的体内电生理实验小鼠模型,考虑小清蛋白的破坏——(PV)积极gaba ergic中间神经元作为精神分裂症的重要病理生理机制(322年]。PV中间神经元是最丰富的一种gaba ergic细胞以高频代动作电位(323年]。PV中间神经元形成一个共同的网络,促进大规模信息流的处理从感官系统和提供临时的内存机制,关注、学习、和社会行为。小清蛋白是一个Ca2 +结合蛋白对兴奋性潜力几乎没有影响,但显著增加信号的衰减率(324年]。这个函数允许维持兴奋或抑制性突触后电位的平衡,同步神经元的活性。脑电图(EEG)测量同步振荡活动,特别是在γ范围,在精神分裂症患者异常(325年]。
PV中间神经元的障碍会导致精神分裂症不仅在成年后还在早期神经发生的阶段。最近的研究表明,抑制光伏活动中间神经元减少海马神经元在新生儿的生存和成熟326年]。骑士等人表明,轻微抑制光伏活动在青少年中间神经元显著减少gaba ergic传播,破坏兴奋和抑制过程的平衡在前额叶皮层327年]。增加光伏中间神经元的表达在青春期是必要的为了更好的gaba ergic励磁调节/抑制,导致认知功能的激活。因此,光伏中间神经元的损失会导致增加励磁/抑制比由于gaba ergic中间神经元的无力保持高代的动作电位,导致从腹侧海马受损处理传入的信息328年]。
正确的高频PV中间神经元的同步要求高水平的代谢和氧化磷酸化329年),导致活性氧合成的增加。PV中间神经元,极其敏感的ROS水平增加。在转基因小鼠模型中,人们已经发现,减少谷胱甘肽(GSH)与缺乏光伏前额叶皮层中间神经元,海马和破坏神经元同步(330年]。前额叶皮层PV中间神经元更容易受到活性氧在产后发展。谷胱甘肽不足导致快速和长期减少光伏在前扣带皮层中间神经元的密度(19]。使用一个评估组织的氧化和减少谷胱甘肽水平,γ波动,和PV表达在不同的时间点在转基因Wistar鼠,发现NMDA受体(NMDAR)抑制谷胱甘肽耗竭在产后早期发育明显改变γ波动(331年]。它已被证明在体外,在神经元的早期发展,NMDAR抑制主要结果在γ峰值频率持续减少。同时,减少光伏表达式只发生几天后。这些功能的变化预计将先于压制光伏的表达式。一个可能的机制被认为是氧化应激,导致损失的PV中间神经元的抑制内部抗氧化系统(332年]。
损害perineuronal网(并)PV中间神经元的破坏的另一个关键因素。并通过网状晶格结构由蛋白聚糖、硫酸软骨素、透明质酸,tenascin,和结合蛋白,编织PV中间神经元防止阳离子自发流入神经元(333年]。并通过氧化应激的作用是改变光伏成熟中间神经元和突触形成330年]。因此,氧化应激的塑性破坏PV网络和中间神经元兴奋和抑制性突触(可能影响的比例334年]。
小鼠模型被用来研究氧化应激对PV中间神经元的影响,并通过。事实上,老鼠与一个级别alpha - 7烟碱受体(α7-nachr)删除显示减少的PV的表达,谷氨酸脱羧酶(GAD67)和NMDAR在PV中间神经元335年]。α7-nachr激活抑制NF -κB-dependent通路,介导Nrf2-induced抗氧化反应,提供抗炎和神经保护作用[336年]。精神分裂症患者有干扰neuregulin 1 (NRG1)及其受体酪氨酸激酶ErbB4 [337年]。信号通过NRG1 / ErbB4复杂控制大脑皮层抑制连锁店的发展。通过ErbB4 Fazzari等人证明了信号受体促进perisomatic和axo-axonal突触的形成,并且NRG1调节这些影响(301年]。ErbB4也要求对gaba ergic中间神经元兴奋性突触的形成和维护。NRG1抑制NMDAR在前额叶皮层激活主题与精神分裂症,符合NRG1-ErbB4信号中观察到这种疾病的增加(338年]。NRG1调节NMDAR活动通过酪氨酸磷酸化NR2亚基。增强NRG1信号可能导致NMDAR机能减退在精神分裂症338年]。
因此,PV,中间神经元的功能中扮演着重要的角色在人类精神分裂症认知功能受损,直接依赖于氧化应激水平。如上所述,降低抗氧化系统的活动导致NMDAR抑制和破坏了PV中间神经元,使精神分裂症的发病机制的重大贡献。
5。抗精神病药物和氧化还原修正在精神分裂症
5.1。抗精神病治疗促进氧化不平衡
抗精神病药物的长期管理的首选药物是精神分裂症。正如上面提到的,精神分裂症患者内源性氧化应激,这可能导致病理学的发展。然而,抗精神病药物治疗也会引起氧化不平衡。
典型和非典型抗精神病药物的影响在不同氧化还原平衡(339年- - - - - -342年]。动物研究表明,典型的抗精神病药物最常引起氧化应激。结果表明,氟哌啶醇治疗(45和90天),一个典型的抗精神病药物,显著降低Mn-SOD的活动,增加铜、Zn-SOD,过氧化氢酶和脂质过氧化作用在老鼠的大脑340年]。但非典型抗精神病药物治疗(利培酮、氯氮平、奥氮平)没有造成任何改变抗氧化酶水平(340年]。28天的一项研究在雄性Wistar鼠,接受每日氟哌啶醇显示增加硫代巴比土酸(稍后通知)活性物质(TBAR)诱导的生产超氧化物在海马体(343年]。在其他实验老鼠氟哌啶醇管理后,增加的TBAR纹状体,但降低皮层,也观察到(341年,342年]。长期与氟哌啶醇治疗(90和180天)也显著降低的水平Mn-SOD,铜、Zn-SOD,程度较轻,过氧化氢酶(339年]。在相同的工作,结果表明,非典型抗精神病药物,如齐拉西酮,利培酮、奥氮平脂质过氧化产物的变化不显著(hydroxyalkanals) 90天的治疗后339年]。然而,进一步治疗(180天)导致显著增加hydroxyalkanals水平齐拉西酮与利培酮,但不是在olanzapine-treated老鼠339年]。这些数据表明,长期治疗,即使非典型抗精神病药物,有助于prooxidant流程。同时,与一些非典型抗精神病药物治疗后90天90天的典型的抗精神病药物治疗后恢复了氧化还原异常(339年]。这些观察可以被直接解释一些非典型抗精神病药物的抗氧化活性,如奥氮平和氯氮平(344年]。
从动物研究总结现有的数据,我们可以得出结论,氧化损伤的大脑与典型抗精神病药物治疗期间是由于以下机制:(我)Mn-SOD的活性明显降低,铜、Zn-SOD和过氧化氢酶(2)增加细胞膜的脂质过氧化作用(3)减少没有浓度(345年](iv)增加超氧化物和H的生产2O2(345年]
人类研究也表明抗精神病药物导致氧化应激(346年]。它已经表明,MDA水平与利培酮治疗的患者,amisulpride、喹硫平、氯氮平明显低于第一代抗精神病药物组(347年]。典型的抗精神病药物氟哌啶醇治疗与高血清TBAR和低抗氧化参数在精神分裂症患者348年]。此外,过量的典型抗精神病药可引起氧化应激(349年]。另一项研究报道,典型和非典型抗精神病药物导致精神分裂症患者prooxidant状态与各种类型的(350年]。SOD,谷胱甘肽过氧化物酶的具体活动减少,但在慢性病人MDA含量增加,无论哪一类型的抗精神病药物(350年]。Padurariu et al。351年)获得类似的结果。SOD的具体活动的增加,主要是在病人接受氟哌啶醇、喹硫平、显示(351年]。抗精神病药物治疗也会影响周边非酶的抗氧化剂。事实上,尿酸水平治疗后没有改变,而白蛋白和总胆红素水平显著降低治疗后(352年]。硫氧还蛋白水平也减少了患者接受抗精神病药物(353年]。然而,硫氧还蛋白水平之间不存在相关性和非典型抗精神病药物治疗353年]。抗精神病药物治疗也会影响血清血脂(354年]。事实上,血清血脂水平的首发精神病患者治疗前后七个月明显不同(354年]。我们的数据也证实了影响抗氧化系统的活性的治疗精神分裂症(355年]。我们表明,非典型抗精神病药物对谷胱甘肽系统没有明显的影响,而典型的抗精神病药物治疗会导致进一步减少减少谷胱甘肽,从而加剧了失衡在精神分裂症(代谢过程355年]。此外,代谢综合征和antipsychotic-induced体重增加可能与高水平的氧化应激有关的病人(356年]。
然而,有临床证据减少氧化应激标记后的抗精神病药物治疗精神分裂症患者(357年- - - - - -359年]。与非典型抗精神病药物治疗改善了氧化还原平衡,加上简明精神病评定量表的结果对精神分裂症359年]。抗精神病药物(7个月)的首发精神病患者不仅有明显的抗炎效应,也减少脂质过氧化反应和蛋白质oxidation-related氧化应激的指标(357年]。减少neopterin水平和增加抗氧化剂水平被发现与抗精神病药物(为期三个月的治疗后358年]。张等人发表的证据表明,氯氮平治疗显著增加SOD,降低脂质过氧化作用的精神分裂症患者(350年]。在我们的工作中,结果表明:与典型抗精神病药物治疗会导致过氧化氢酶活动的正常化。然而,glucose-6-phosphate脱氢酶的活动继续下降(360年]。此外,我们表明,抗精神病药物治疗会导致降低红细胞和血浆MDA,但并不影响氧化水平和减少谷胱甘肽(361年]。
因此,尽管相互矛盾的数据,然而,有一个抗精神病治疗和氧化应激之间的联系。典型和非典型抗精神病药物都有最重要的影响氧化还原平衡精神分裂症。因此,额外的抗氧化治疗可以有有利影响氧化还原平衡,因此,在精神分裂症患者的状况。
5.2。抗氧化治疗精神分裂症
抗氧化治疗可以在精神分裂症的不同阶段使用,从产前及产后发展疾病的急性和慢性阶段(362年]。然而,最现实的选择是使用抗氧化疗法治疗疾病的活跃阶段。
评估处方抗氧化剂对精神分裂症患者的承诺在过去的几十年里,许多不同的研究已经进行了(表2)。一些抗氧化剂的影响,详细分析了在大型荟萃分析(36,363年,364年]。结果表明,额外的抗氧化治疗可以改善精神分裂症患者的精神状态。
防治提取l -半胱氨酸(NAC)是一种前兆,一种抗氧化剂和自由基清除剂。NAC可以调节谷胱甘肽(GSH):这是谷胱甘肽的前体合成和胞质酶参与谷胱甘肽的刺激器再生(365年]。南京也能够调节过度通过cysteine-glutamate大脑谷氨酸转运体(366年]。精神分裂症的症状与海拔在glutamatergic代谢物跨多个脑区(367年和氧化应激40]。这决定的潜在可能性使用NAC作为辅助治疗精神分裂症患者(368年- - - - - -377年]。NAC研究的频繁的结果作为辅助抗精神病治疗总与消极PANSS量表数值显著减少次生氧化皮,但不是阳性症状或认知(表2)。此外,一些作者指出改善负面不匹配的一代(MMN)和工作记忆在精神分裂症患者(表的表现2)。最近的一项荟萃分析的随机对照试验与防治治疗精神分裂症确诊NAC的有效性,但值得注意的是,治疗效果观察在稍后的时间点(> 24周)(364年]。这表明,长期管理是成功治疗所需的防治作用。
银杏是研究最广泛的植物抗氧化治疗精神分裂症(378年- - - - - -381年]。发表的研究和荟萃分析表明,银杏作为辅助治疗可以减轻慢性精神分裂症的症状和改善迟发性运动障碍(表2)。
司立吉林和别嘌呤醇也被研究作为额外的抗氧化剂治疗精神分裂症患者(382年- - - - - -388年]。在司立吉林,能够减少阴性症状是指出;相反,在别嘌呤醇,干扰阳性症状的能力。然而,这些药物的使用经常没有性能与对照组相比(表2)。
维生素E是一种脂溶性抗氧化剂。评估的有效性与维生素E治疗精神分裂症患者显示异常的非随意运动规模显著差异(目标)得分(表2)[389年- - - - - -395年]。也有证据表明,维生素E对患者更有效使用经典抗精神病药相比,患者使用非典型抗精神病药物(36]。
很少有数据在个人使用的维生素C是一种抗氧化剂治疗精神分裂症(396年]。但由于抗坏血酸与维生素E协同效应,有证据表明他们在精神分裂症患者的联合行动的影响(397年]。效果类似于维生素e补充剂与多不饱和脂肪酸(欧米伽)精神分裂症有助于减少PANSS评分(398年- - - - - -403年),但在某些情况下(404年,405年变化不显著(表2)。尽管努力,PUFA的作用机制仍知之甚少。
5.3。有前途的转录Factor-Targeting药物
抗氧化治疗刺激效率不足寻找正确的氧化还原平衡的新方法。潜在的新的治疗途径与活化剂的redox-regulated转录因子(Nrf2 FoxO)。Nrf2的激活或由低分子量FoxO药物可能有治疗潜力控制氧化还原平衡提高内源性抗氧化反应。许多药物如富马酸二甲酯(DMF),萝卜硫素,cyanoenone常用药用(特别是bardoxolone甲基和omaveloxolone),硝基脂肪酸,和羟胺被认为是很有前途的Nrf2活化剂(417年]。其中,只有DMF通过美国食品和药物管理局和欧洲药品局治疗remitting-relapsing女士(417年萝卜硫素、姜黄素、白藜芦醇和二甲双胍治疗精神分裂症(表测试2)。Keap1抑制剂萝卜硫素增加血液和大脑在健康人体内谷胱甘肽水平(406年和改善个人的认知障碍,精神分裂症407年]。萝卜硫素表现出非典型抗精神病药物的活动在动物模型408年]。另一个Keap1抑制剂,姜黄素,减少总PANSS和在精神分裂症阴性症状子量表分数(410年]。另一个Nrf2活化剂(ddo - 7263)显示神经保护和抗炎效应通过Nrf2激活和NLRP3 inflammasome抑制动物模型(409年]。值得注意的是有一些可逆Keap1-binding化合物较低的非目标活动,保护细胞不受氧化影响通过保持ATP含量和线粒体细胞培养的潜力主要星形胶质细胞(418年]。
一些药物可以调节FoxO转录因子(表的活动2)。白藜芦醇激活NAD-dependent脱乙酰酶sirtuin-1 (SIRT1),从而激活转录因子FoxO,还能抑制NF -κb .白藜芦醇抗焦虑和抗精神病势在焦虑和精神分裂症的小鼠模型413年]。然而,口服白藜芦醇不是有效的人体试验(411年,412年]。另一个前景看好的化合物具有相似的作用机制是salvianolic酸B,这已经被证明可以缓解类似抑郁的症状和认知障碍动物模型(154年,414年,415年]。二甲双胍治疗糖尿病药代理,被认定为治疗FoxO3活化剂。二甲双胍显示疗效治疗antipsychotic-induced体重增加,血脂异常、代谢异常在精神分裂症416年]。此外,有特定的FoxO活化剂。Cautain et al .,使用基于图像的高含量筛查技术,确定了isothiazolonaphthoquinone-based化合物(LOM612)作为特定FoxO3a蛋白激活剂(419年]。这种化合物诱导核易位FoxO3a FoxO1蛋白和NF的易位,也没有影响κB在U2OS癌细胞(419年]。一些PI3K的抑制剂,Akt和其他蛋白激酶FoxO活动也被认为是可能的监管机构(420年]。
5.4。分层的病人管理基于氧化应激相关标记的抗氧化治疗
异质性和复杂性是发展的主要障碍etiopathogenetic治疗精神分裂症。缺乏传统抗精神病药物治疗的有效性,尤其是负面的治疗和认知症状,导致寻找新的治疗途径。考虑上述数据的参与氧化应激在精神分裂症发病的分子机制,氧化还原修正结合抗精神病治疗是一种很有前途的治疗策略。然而,现有的治疗方法不考虑精神分裂症的多级过程。事实上,氧化还原标记首发精神病患者,患有急性精神病复发,住院慢性病人,和稳定的药门诊病人,以及不同类型的精神分裂症患者,根据抗精神病治疗,是不同的(40,350年];因此,有必要考虑每个人的氧化还原状态的特点,包括在临床试验。
如上所述,临床试验结果表明,额外的抗氧化剂治疗有益的影响,包括对难治性精神分裂症患者(421年]。然而,氧化还原平衡转向还原电势的增加会导致还原压力和矛盾增加活性氧的生产(422年]。因此,抗氧化治疗的任命应严格控制。也需要考虑长期使用抗氧化药物可以影响prooxidant [422年]。因此,分层标准基于氧化应激相关标记需要被开发。分层的标准可能是blood-based生物标记,因为它们可能反映了大脑中的氧化还原平衡的程度,或无创性visualization-based标记。会分层也可能是有前途的。子组的识别高危患者常见的氧化还原平衡参数将允许选择最优目标为每个病人的治疗策略。这种方法是一个重要的一步个性化和精密医学。
6。结论
精神分裂症的异质性是反映在氧化应激相关机制的多样性导致疾病。在我们看来,遗传原因导致氧化还原平衡的倾向。有充分的证据表明,各种环境因素导致基因表达的调节异常引起的异常redox-sensitive转录调节因子,非编码rna,表观遗传机制。这些变化导致氧化还原信号改变。因此,这些过程形成氧化还原平衡的基础,导致线粒体功能障碍和代谢异常导致神经元发育异常、异常的髓鞘形成,NMDA受体功能不良,功能障碍parvalbumin-positive中间神经元。通过各种机制也增强了氧化还原平衡免疫失调。所有这些机制最终导致表型实现氧化还原平衡的倾向和精神分裂症的表现。然而,应该注意的是,所有这些机制是相互联系的,同时,可以在不同时期独立和联合行动。但这些机制最终增加患精神分裂症的可能性。氧化应激相关知识的机制可能为小说在精神分裂症治疗方案。 We suggest that not only classical antioxidants but also transcription factor-targeting drugs have great promise in schizophrenia. Since dysregulation of redox-sensitive transcriptional factors (e.g., Nrf2, NF-κB, FoxO)可能发挥重要作用的发展精神分裂症、调节器的活动,这些因素可能导致氧化还原平衡的正常化。然而,有必要使用氧化还原调控药物时要格外小心,因为任何改变氧化还原平衡对氧化应激和还原压力有害的后果。因此,我们建议开发精神分裂症患者的分层标准管理基于氧化应激相关标记抗氧化治疗高危患者。尽管如此,仍有许多未解决的问题氧化应激在精神分裂症发病机制的作用。我们希望进一步的研究将揭示新的氧化应激相关机制在精神分裂症。
数据可用性
提供数据支持这个系统回顾之前报道的研究和数据集,已被引用。处理过的数据可从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版审查。
确认
作者感谢所有人员的氧化应激在精神分裂症的贡献这个具有挑战性但有趣的领域。这项工作是支持的俄罗斯科学基金(批准号18-15-00053)。E.A.E.的收件人是俄罗斯联邦总统奖学金(SP-2258.2019.4)。