文摘
全身麻醉是一个强大的和不可或缺的工具,以确保手术或临床检查的成就。七氟醚吸入的麻醉不为不愉快的气味是常用的在临床实践中,尤其对小儿手术。然而,毒性引起的七氟醚已经得到越来越多的关注。线粒体发挥关键作用在维持细胞新陈代谢和生存。线粒体内稳态的维持稳定,他们经常通过聚变和裂变。此外,受损的线粒体需要通过自噬降解,称为mitophagy。越来越多的证据证明,七氟醚暴露在年轻的时候可能会导致细胞毒性引发细胞凋亡的线粒体途径,诱导线粒体动力学和mitophagy的异常。在目前的审查,我们关注的当前理解线粒体凋亡,动力学和mitophagy在细胞的功能,对细胞毒性响应七氟烷及其潜在的潜在机制。
1。介绍
七氟醚是一种最常用的吸入麻醉药在近三十年的临床实践1]。它有一个快速的行动,从麻醉恢复时间短。和七氟醚维持血流动力学稳定。此外,吸入七氟醚毫无愤怒的呼吸道有特殊芳香气味。其血液系数:气体分区只有0.69 (2,3]。因此,在小儿七氟醚广泛管理手术维持全身麻醉。然而,近年来,研究基于临床试验和实验室实验表明,吸入全身麻醉的七氟醚对儿童可能引发不可逆的神经损伤(4- - - - - -6]。
线粒体半自治和双层膜细胞器为细胞提供能量的大部分比例经历三羧酸循环,氧化磷酸化。神经细胞富含线粒体。神经细胞需要消耗大量的能量,以维持其正常功能(7]。因此,毫无疑问,线粒体异常必然会导致神经功能障碍。它已经表明,线粒体是sevoflurane-induced神经毒性的目标(8,9]。七氟醚暴露诱发神经毒性的启动线粒体凋亡通路,干扰线粒体动力学和mitophagy的平衡。本文总结了线粒体异常的最新进展对我们理解神经损伤在七氟醚及其分子机制。
2。七氟醚通过神经细胞凋亡的线粒体途径
2.1。线粒体途径凋亡的
细胞凋亡的线粒体途径,也称为内在凋亡通路,主要是由B细胞淋巴瘤2 (bcl - 2)蛋白家族(10]。bcl - 2家族分为三个功能组。凋亡bcl - 2蛋白bcl - 2包括(Bcl-xl、Bcl-w mcl1和A1 / Bfl-1 [11]。他们是细胞生存的关键12]。proapoptotic成员分为两类。伯灵顿和贝克效应分子所需的线粒体外膜permeabilisation (MOMP) [13]。BH3-only蛋白质由女子组成,报价,彪马Bmf, Bik,坏,病因,Hrk [14,15]。他们启动激活细胞凋亡的伯灵顿贝克,要么抑制prosurvival bcl - 2家族蛋白(16]。线粒体的电子传递链有三个配合物:复合物,III, IV,可以作为质子泵产生电化学势的大约-150 mV在线粒体的内膜17]。这是线粒体膜电位的形成(MMP)被视为核心指标的线粒体基本功能18]。中存储的能量MMP的用于合成ATP和维持不同的Ca2 +在线粒体基质浓度和细胞溶质(17,19,20.]。各种凋亡刺激激活贝克和伯灵顿。贝克的激活和伯灵顿诱导线粒体渗透性转换孔开放注射(mPTP药物),随后增加MOMP [21- - - - - -23]。MOMP的增加会导致从线粒体细胞色素c的释放到细胞质中。细胞溶质,细胞色素c与凋亡蛋白酶活化因子1,结合并激活半胱天冬酶9,反过来,其下游半胱天冬酶3,导致细胞凋亡(10,24]。
2.2。七氟醚激活细胞凋亡的线粒体途径诱导神经细胞损伤
它已经证明了七氟醚能激活诱导神经细胞凋亡的线粒体途径(25- - - - - -34]。七氟醚治疗会使bcl - 2的表达与移植伯灵顿的表达,从而诱导MMP的损失,刺激线粒体细胞色素c的释放和激活半胱天冬酶3。不可避免的是,neuroapoptosis发生通过细胞凋亡的线粒体途径。早在2001年,荣誉和他的同事第一次观察到高浓度吸入麻醉MMP的降低,增加乳酸脱氢酶(LDH)释放的释放造成不可挽回的损害主要cocultured neuronal-glial细胞(35]。之后,莫等人表明,1或2最低肺泡浓度(MAC)浓度的七氟醚同样用于诊所逐渐去极化的隔离大鼠突触前MMP [36- - - - - -38]。去极化只有部分被ATP-sensitive钾离子通道抑制剂5-hydroxydecanoate但增强线粒体电子传递链的复杂IV是抑制,表明sevoflurane-induced去极化可能与ATP合酶(逆转36,37]。此外,同样的结果也获得了在孤立的突触体从人类颞叶组织38]。暴露的老鼠大脑皮层(P) P6产后一天,P7,七氟醚2小时,P8引起认知不足,降低MMP和ATP浓度(39]。七氟醚抑制线粒体的呼吸作用在人类神经胶质瘤细胞40]。和新生儿线粒体呼吸功能的老鼠更严重低下的七氟醚与旧的(41]。
增加活性氧(ROS)水平是观察到的大部分实验结果MMP的减少和抑制线粒体呼吸31日- - - - - -33,39,40,42]。Moe等人首次报道,七氟醚治疗慢慢增加了synaptosomal Ca2 +水平(36]。后研究人员证明,七氟醚治疗诱导胞质Ca的增量2 +在培养的嗜铬细胞瘤神经分泌细胞和大鼠海马神经元33,40]。一些人认为增加的Ca2 +从内质网(ER), Ca吗2 +ER水平却降低了七氟醚治疗后(43]。和其他人相信增加的Ca2 +从Ca膜吗2 +频道,因为nimodipine可以阻止Ca的增加2 +和线粒体的功能障碍33]。增加细胞内钙离子通量和ROS水平可能会刺激注射的mPTP药物,降低MMP和抑制ATP的合成,从而导致neuroapoptosis由线粒体通路(33,44]。
3所示。参与神经损伤的线粒体动态失衡七氟醚
3.1。线粒体动力学和神经细胞的功能
线粒体是突出动态不断聚变和裂变的细胞器,称为线粒体动力学(45]。线粒体不断重塑的过程让他们正确地应对不断变化的细胞生理状态(46]。线粒体融合可以促进能源输送从细胞外围细胞核心,和分散细胞的线粒体可以贩卖耗能很高的区域(47,48]。适当分布的融合和支离破碎的线粒体的维护是极其重要的突触和树突棘的胞体(49]。根据能源需求和神经细胞的代谢条件,线粒体可以不断调整他们的形态和分布通过聚变和裂变满足神经功能要求(50]。因此,线粒体融合与分裂的失衡必然导致神经功能障碍(50]。已经证明,线粒体分裂主要受dynamin-related蛋白1 (Drp1)和裂变,线粒体1 (Fis1) [51,52]。Drp1主要定位在细胞溶质,Fis1锚定在线粒体外膜(53,54]。激活后,Drp1由Fis1招募线粒体。然后,Drp1与Fis1调解线粒体分裂(55]。当内源性Drp1是主要培养的神经元,抑制线粒体主要聚集在胞体和失败来定位神经炎(56]。杂合的新创的突变Drp1在人类新生儿死亡率或产生发展延迟和难治性癫痫(57- - - - - -59]。
在哺乳动物中,线粒体融合需要涉及两个85 kD GTPase亚型,即mitofusin1 (Mfn1)和mitofusin2(进行Mfn2),而另一个dynamin家庭100 kD GTPase,视神经萎缩1 (Opa1) [47,60]。进行Mfn2 Mfn1和位于线粒体外膜,通过外膜融合(60,61年),而Opa1锚定在内心的线粒体膜和促进内膜融合(62年]。纯合突变体进行Mfn2 Mfn1或在老鼠胚胎死亡率(63年]。淘汰赛的进行Mfn2鼠标浦肯野神经元增加了线粒体碎片,抑制线粒体的分布在树突棘64年]。因此,神经炎的能源供应降低,从而导致神经变性(64年]。此外,视网膜神经节细胞Opa1+ / -鼠标显示线粒体碎片。和更少的线粒体在每微米树突(65年]。人类携带突变的进行Mfn2显示严重的周围神经病变,突变Opa1会导致视力丧失对视神经受损66年- - - - - -68年]。
3.2。线粒体动力学的作用在神经损伤引起的七氟醚
七氟醚对线粒体动力学的影响首先研究了Amrock et al。9]。全身麻醉的神经毒性效应是明显占主导地位的孩子经历着急速的突触发生和大脑发育69年,70年],Amrock等人选择了老鼠幼崽和P7之间P13研究[9]。的时间内被认为是人类出生时大脑急速增长的时期(71年]。幼鼠暴露在七氟醚(9]。据报道,七氟醚降低大鼠海马线粒体密度(9]。当主鼠皮质神经元接受七氟烷碎屑线粒体显示主要是在神经元的胞体和神经突小发现,表明七氟醚可能干扰线粒体形态和分布72年]。不幸的是,作者没有发现线粒体动态的主要监管机构的表达变化与七氟醚。治疗后以下研究Amrock et al .,一些研究集中在线粒体分裂和融合蛋白的表达变化。这些研究发现,七氟醚诱导upregulation Drp1进行Mfn2和Opa1差别和Fis1对这些26,27,40,73年]。看来,七氟醚能干扰线粒体动态的平衡通过促进线粒体分裂和抑制线粒体融合,从而诱导神经细胞的损害。
4所示。七氟醚在Mitophagy神经细胞的影响
4.1。Mitophagy和神经细胞
自噬是一种特殊的生理过程,可以降低不必要的或受损的胞质组件通过溶酶体74年]。Mitophagy指的退化失调或多余的线粒体自噬机制(75年]。因此,mitophagy在维持线粒体质量控制中发挥着关键作用和新陈代谢的平衡76年]。
Mitophagy是一个选择性的过程。线粒体功能失调或多余的需要识别和吞噬通过microtubule-associated蛋白质1轻链3α(LC3)适配器或形成mitophagosomes LC3受体(77年]。PINK1 (PTEN-induced假定的激酶1)/ Parkin-dependent途径是最明确的LC3适配器途径(78年]。在MMP崩溃后的通路,由于损伤刺激,PINK1稳定在线粒体外膜,新兵帕金线粒体表面(79年,80年]。帕金线粒体表面polyubiquitinates其他外膜蛋白(81年]。然后,polyubiquitin链由PINK1磷酸化。自噬适配器蛋白质p62明了磷酸化poly-Ub信号,直接绑定到LC3发起mitophagosome和线粒体退化的形成(82年]。BCL2 /腺病毒E1B 19 kDa相互作用蛋白3 (Bnip3)是LC3受体(83年]。可以直接与LC3交互通过LC3-interacting地区(LIR)识别和吞噬受损的线粒体mitophagosomes (81年,84年]。PINK1基因突变和帕金占不到5%的家族性帕金森病(85年,86年]。线粒体的数量增加的表达PINK1是减少海马神经元的阿尔茨海默病小鼠模型(87年]。异常中观察到线粒体肿大iPSC-derived中脑神经元的帕金突变的患者,更容易受到线粒体压力(88年]。
4.2。Mitophagy对神经损伤的影响在七氟醚
越来越多的证据表明,七氟醚会影响mitophagy诱导神经损伤。据报道,治疗新生儿鼠海马与七氟醚的比例增加LC3I /二世和p62的表达水平26,40,42,89年]。PINK1的表达和帕金是调节七氟醚在成年雌性老鼠的海马神经元。夏等人发现,七氟醚会使miR145导致增加Bnip3的表达水平神经细胞系(29日]。Bnip3的表达升高七氟醚被郑等人进一步证实在小鼠海马73年]。这些数据表明,七氟醚能刺激mitophagy [29日,42,73年]。然而,陈等人报道,七氟醚减少的表达帕金在老年大鼠海马线粒体,和过度的帕金或预处理与雷帕霉素可以挽救mitophagy诱导的损伤七氟烷表明七氟醚治疗块mitophagy[的激活40]。
5。结论
总之,越来越多的证据表明,七氟醚可以通过线粒体凋亡通路诱导神经损伤。同时,七氟醚能干扰线粒体动力学和mitophagy促进神经损伤(图1)。伟大的进展显著提高我们对sevoflurane-induced神经损伤的机制的理解。然而,线粒体动力学和mitophagy的过程是非常复杂的。有一个相声/相互作用在细胞凋亡的线粒体途径,线粒体动力学和mitophagy。因此,需要做进一步的研究来探讨七氟醚对复杂过程的监管作用,相声/相互作用。此外,一些研究表明,七氟醚是由于mitophagy不足引起的神经损伤。相比之下,一些研究表明,神经损伤引发的七氟醚可能mitophagy过度的结果。为什么mitophagy sevoflurane-treated海马损伤的变化不一致吗?解决这些问题将帮助人们深入了解sevoflurane-induced神经损伤的机制,为sevoflurane-induced神经损伤的治疗提供理论支持。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
李明和郭的客人造成了同样的工作。
确认
这项工作是支持总统的基础河北大学(XZJJ201919)和中国国家自然科学基金(81970246)。