文摘
围绝经期女性衰老是一个重要的阶段。流行病学调查表明,心血管疾病的发病率在绝经前女性低于男性,而在绝经后妇女心血管疾病的发病率明显高于男性。这一现象表明,雌激素对心血管系统有明确的保护作用。在心血管系统中,氧化应激在动脉粥样硬化的发病机制被认为是重要,心肌功能障碍,心脏肥厚、心力衰竭、心肌缺血。从氧化应激的角度,雌激素发挥监管作用通过雌激素受体在心血管系统,提供策略与心血管疾病治疗更年期妇女。
1。介绍
心血管疾病(CVD)是世界上死亡率最高(1]。与人口老龄化的增加肥胖和糖尿病的发病率,治疗心血管疾病的成本将大大增加在全球范围内(2]。心血管疾病的发生率与性别相关,绝经前女性高血压发病率较低,动脉粥样硬化、心肌功能障碍,心室肥厚、心力衰竭、心肌缺血比同龄男性(3]。然而,绝经后女性的优势逐渐消失,从而导致更高的绝经后妇女心血管疾病的风险比男性相同的年龄。这一趋势在很大程度上归因于女性雌激素的作用,在这个过程中(4]。在绝经期的过渡时期,女性患有血管老化,降低舒张能力,胰岛素敏感性,由于卵巢功能降低和升高血压和激素分泌改变,增加心血管疾病的风险发展(5]。多项研究表明,心血管系统的某些功能由雌激素减少当地有关氧化应激(OS),这可以减少活性氧(ROS)通过调节活性氧的生产,可以增强活性氧清除酶6]。
雌激素具有广泛的重要的生理效应和产生至关重要的影响内分泌的成长和成熟,心血管、骨骼,代谢系统(7]。随着人类寿命的延长,中国的人口逐渐老化;所以,女人会近三分之一的生活没有雌激素保护(8]。卵巢功能下降和降低雌激素在绝经期通常导致女性生理和心理变化,导致一系列自主神经功能失调的症状(出汗、易怒、失眠、潮热等)(9]。此外,心脏和大脑血管疾病、骨质疏松症、免疫力低下,更年期相关,已成为主要的风险因素影响女性的生活质量和寿命10]。
细胞是参与各种生理过程中氧化反应,这不可避免地导致释放活性氧和活性氮物种(RNS) [11]。如果活性氧和抗氧化防御机制之间的平衡打破,活性氧积累从而破坏细胞大分子,导致细胞功能障碍,并最终杀死细胞(12]。在心血管系统中,过量的活性氧的生产被认为是动脉粥样硬化的致病机制之一,心肌功能障碍,心肌肥厚、心力衰竭、心肌缺血(13]。减少细胞内活性氧的积累,因此,是一个潜在的战略,预防和治疗心血管疾病(14]。雌激素和人体的抗氧化能力减少更年期女性随着年龄的增长,而身体的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)和其他氧化酶活动增加,导致无法及时清除ROS (15]。然后积累ROS引导操作系统,导致骨质疏松和心血管疾病16]。然而,雌激素如何缓解心血管疾病的具体机制尚不清楚。本文主要总结了雌激素对心血管系统的保护作用及其机制从操作系统的角度来看,奠定了基础治疗更年期妇女的心血管疾病。
2。雌激素
雌激素是一种脂溶性类固醇激素和发展中扮演着重要的角色,许多器官系统的生理机能,包括乳房、子宫、骨骼和心血管系统(17]。卵巢产生的雌激素主要是胆固醇,黄体,绝经前妇女的胎盘,有少量的雌激素nonovarian产生的器官,如肝脏、心脏、皮肤和大脑(18]。有三种类型的人体雌激素已经发现:雌激素酮(E1),17β雌二醇(E2)和雌三醇(E3)[19]。在这些类型中,E2有最强的生物活性20.]。E1肾上腺脱氢表雄酮是合成的脂肪组织和绝经后更重要;E2整个生物合成过程的主要产品,是最有效的雌激素的绝经前;E3,这是由E1由16 a-hydroxylation,是最弱的雌激素和怀孕期间起着重要作用[21]。在青春期前的妇女和绝经后妇女雌激素extragonadal组织行为产生的本地通过旁分泌或内分泌意味着维持组织功能(18]。卵泡产生的雌激素合成了卵泡的颗粒细胞和内膜细胞的协同效应下促卵泡激素(FSH)、促黄体激素(LH) (18]。雄烯二酮和睾酮由卵泡内膜细胞的LH的作用下扩散到颗粒细胞的基底膜(22]。芳香化酶活性增强的影响下FSH (23]。然后,雄烯二酮转化为雌激素、睾酮转化为雌二醇,称为two-cell-two促性腺激素的雌激素合成理论(24]。的一小部分合成雌激素进入卵泡腔,大多数进入血液,调节靶细胞的分化和生长,如子宫内膜和乳房。
雌激素通过代谢失活可能发生,包括E的转换2不活跃E1或E3雌激素硫酸酯酶和硫酸盐化作用的E2到17β-estradiol-1 3 5-triene-3, 17-diol 3-sulfate,所以它不再与雌激素受体(25]。此外,缺乏新的脂肪细胞因子在雌性老鼠可以限制lipocalin-2 E2生产脂肪组织中表达下调芳香化酶(26]。因此,芳香化酶控制的生产雌激素在体内可以维持一个动态平衡雌激素合成和失活(27]。
3所示。雌激素受体(ER)
ER的核心目标是雌激素发挥其监管功能和影响在许多器官系统疾病包括心血管系统和骨骼系统(28]。大多数人类雌激素受体(人)是属于类固醇ligand-dependent转录因子家族。两人发现了迄今为止:经典核雌激素受体(尼珥)和膜雌激素受体(mER) [29日]。尼珥有两个亚型:呃α和ERβ(30.]。呃α埃尔伍德简森在1958年被发现,是广泛分布,具有较高的mRNA表达在子宫、睾丸、卵巢、前列腺癌、骨骼肌、肾脏、皮肤等。31日1996年],柯伊伯et al。32孤立的第二个核雌激素受体,ERβ卵巢的mRNA表达更高,结肠癌、脑组织、肾脏、和男性生殖系统。尼珥的进一步深入的研究,发现一些目标细胞可以快速应对雌激素没有ER (33]。因此,除了古典nER-mediated慢通路,也有快速膜受体介导雌激素效应介导的G protein-coupled雌激素受体(GPERs),包括30 G蛋白耦合受体GPR30和ER-X [34]。GPR30表示在许多大脑区域(下丘脑、海马、皮质等),肾上腺髓质,肾盂,卵巢35]。ER-X的表达是在开发过程中严格管制,并表示胎儿大脑的狒狒和大脑皮层,子宫,出生后肺的啮齿动物。在成人中,ER-X很少但缺血性损伤后表达(表达36]。
4所示。行动模式的雌激素
ER结构主要分为五个领域:转录激活区域1 (AF-1), dna结合域,配体结合域(精神的小黑裙),铰链区和转录激活区域2 (AF-2) [37]。每个领域都有其特定的功能,小黑裙是关键区域的配体识别和结合受体,然后触发它的影响(38]。大多数信号通路介导雌激素被人管制,可以分为基因和nongenomic根据他们是否影响转录监管(39]。雌激素作用的经典模式是雌激素进入细胞核的基因作用机理与核人结合形成二聚体,然后是雌性激素受体复合物雌激素反应元件结合,进一步调节基因表达和相应的蛋白质,它触发一系列级联反应的事件(40]。nongenomic效应并不取决于基因表达调控机制,其作用方式是雌激素与细胞膜上的雌激素受体结合并激活相应的信号转导,导致相关反应产生雌激素的影响(41]。基因组效应一般工作缓慢,因为它需要几个小时到几天发生,虽然nongenomic效应通常只需要几秒到几分钟,这是相对较快(42]。nongenomic效果主要依赖于G protein-coupled雌激素受体(gp / GPR30),这是近年来发现的。gp, G protein-coupled受体超家族的成员,是由375个氨基酸组成的分子量约40 00043]。全科医生是分布在各种器官和组织,包括乳腺癌、卵巢、子宫、心血管系统、肺和骨组织,和广泛参与的发生和发展estrogen-related疾病,如恶性肿瘤、炎性反应,心血管疾病,和肥胖44,45]。E2和gp促进G蛋白的分离三聚物结构α,β,γ子单元(46]。的α亚基催化环腺苷酸(营)在细胞膜,通过激活腺苷酸环化酶激活蛋白激酶A (PKA)营地,从而迅速调节细胞功能的变化(47- - - - - -49]。此外,β和γ子单元促进肝素结合表皮生长因子的释放生长因子(HBEGF)和绑定表皮生长因子受体(EGFR),导致激活多种信号的因素包括有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPKs)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K),蛋白激酶B (PKB / Akt),和细胞外signal-regulated激酶(ERK1/2),间接调节相关基因的转录活动和产生的各种生物效应细胞(47,50- - - - - -52)(图1)。
5。氧化应激
人体日常代谢过程中不断产生的氧自由基和大约95%的ROS,包括超氧化物阴离子(O2- - - - - -)、过氧化氢(H2O2)、羟基自由基(-哦)和过氧亚硝基(ONOO- - - - - -)[53]。正常情况下,人体的抗氧化系统和抗氧化防御系统保持动态平衡。当抗氧化剂和氧化作用失去平衡,发生病理损伤。这个过程称为操作系统(6]。细胞内活性氧的主要来源包括黄嘌呤氧化酶、脂氧合酶,环氧酶,氧化酵素,非耦合一氧化氮(NO)合成酶,NADPH,线粒体呼吸链,和heme-containing蛋白质,其中,异常线粒体呼吸链是活性氧的主要来源54]。当线粒体不能进行正常的氧化磷酸化,许多ROS产生(55,56]。生成的活性氧损伤的细胞器,如线粒体和质膜和DNA、蛋白质和脂质细胞器组件,最终导致细胞死亡,使线粒体活性氧的生产,形成一个恶性循环57,58]。最后,组织细胞功能障碍,如内皮细胞功能障碍,血管炎,和低密度脂蛋白在动脉壁的积累。此外,ROS不仅有害代谢的产物(59]。他们还可以作为第二信使调节细胞生长和凋亡60]。细胞内的抗氧化防御系统包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽氧化物酶(GPx),和其他非酶的抗氧化剂,如减少谷胱甘肽(GSH)、维生素C、维生素E、β胡萝卜素,泛醌,硫辛酸,和类黄酮,它可以抑制活性氧的形成或减少ROS(造成的损害61年- - - - - -63年]。因此,新的治疗方法包括不仅消除活性氧,而且抑制ROS-generating酶的活性。
有一个重要的性和操作系统之间的关系。研究表明,雄性老鼠有更高程度的操作系统比雌性大鼠(64年]。另一个体内研究表明,年轻男性比女性有较高的操作系统生化标记的同龄3]。此外,临床和实验数据表明,女性比男性有更强的抗氧化潜力(65年]。总之,有一个关键的性别之间的关系和操作系统(65年,66年]。女性不容易操作系统和比男性有更强的抗氧化应激能力,这进一步证明,有一种强烈的女性雌激素和抗氧化剂之间的联系(3]。
6。绝经后心血管疾病由操作系统
绝经后,由于卵巢卵泡的疲惫,大大减少生产雌激素,extraovarian雌激素的生产成为占主导地位的(67年]。在此期间,主要的血浆雌激素是雌激素酮,这是效果低于E2(68年]。绝经前女性没有更高级别的,保护心脏和抑制平滑肌细胞增殖在心脏病(38]。绝经期后,由于雌二醇的减少抗氧化剂,绝经后的妇女更有可能接受OS比生育年龄的妇女,和心血管疾病发病率的增加69年]。此外,显著减少游离脂肪酸水平的雌激素增加,这使得绝经后的妇女更容易患上代谢综合症和胰岛素抵抗,被认为是心血管疾病的危险因素(70年,71年]。
操作系统是许多老年性心血管疾病的主要原因,包括缺血/再灌注(IR),高血压心脏病和心力衰竭(72年]。在生理条件下,低水平的线粒体产生的ROS在血管内皮细胞中发挥重要作用,在生产过程中涉及的不,细胞凋亡,调节和信号转导73年]。一些信号通路,促进老化,主要包括ASK1-p38-MAPK、ASK1-SAPK /物,和ASK1-NFkB参与更年期(74年]。这些信号通路也参与氧化stress-mediated心血管疾病。ASK1信号是一种高分子体重蛋白质和蛋白质复合体由ROS-sensitive抑制剂激活蛋白(74年]。其分子量约1500 kDa,调节响应ROS和信号网络,促进衰老和与年龄有关的疾病的操作系统(74年,75年]。衰老相关的ROS主要来源于线粒体功能障碍(76年]。生成的活性氧可以激活p38-MAPK SAPK /物通路,从而调节心血管疾病的发生74年]。在衰老小鼠模型,通过p38-MAPK OS延迟衰老途径的抑制,这意味着这些信号通路与衰老有一定关系,操作系统,和心血管疾病77年)(图2)。ROS的机制调节心血管疾病介绍如下。
6.1。氧化应激和肥厚性心肌病(HCM)
HCM特点是左心室肥大,降低心室腔和有限的心室充盈性(78年,79年]。在HCM,2 +在心肌细胞结合作用可以减少钙的浓度2 +在线粒体,线粒体三羧酸循环的酶的活动,和水平的降低辅酶I / II,从而触发操作系统(80年]。此外,过度的线粒体活性氧的生产导致激活的Ca2 +渠道和转运蛋白在心肌细胞,激活转录因子与心肌细胞肥大(79年]。心肌细胞肥大可能会导致线粒体活性氧的过量生产,和过多的活性氧可以引起心肌细胞肥大,从而形成一个恶性循环81年]。一项研究证实,E2降低心肌OS和提高心肌舒张功能,预防心肌能量失调,从而提高HCM [82年]。
6.2。氧化应激与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是心血管疾病的主要原因83年]。越来越多的证据表明,促炎的激活信号,细胞因子/趋化因子的表达,和操作系统是重要的因素导致动脉粥样硬化的发生84年]。有害的刺激(如血脂异常、高血压和吸烟)可导致内皮细胞功能障碍,促进粘附因子和趋化因子的表达的分子,和增加大分子的渗透率85年]。这个活动促进低密度脂蛋白进入动脉壁,导致载脂蛋白B100和细胞外基质(ECM)蛋白聚糖绑定和保留85年]。此外,氧化低密度脂蛋白(OxLDL)激活内皮细胞释放磷脂(86年]。NOX2是一种特定亚型的NADPH氧化酶类(nox)和已被确定在动脉粥样硬化的形成起着关键的作用[87年]。NOX2缺乏对血脂的影响不大,但可以减少主动脉过氧化物的形成,增加没有的生物利用度,减少动脉粥样硬化斑块的形成(88年]。Judkins et al。89年)发现,在淘汰赛载脂蛋白E (Apo E - / -)小鼠,NOX2的表达在小鼠主动脉内皮细胞和巨噬细胞增加动脉粥样硬化,和这些变化与主动脉的增加超氧化物生产相一致。因此,这项研究清楚地表明,在过氧化物生成NOX2起着关键作用,没有生物利用度降低,动脉粥样硬化斑块的形成(90年]。总之,操作系统中扮演一个重要的角色在动脉粥样硬化的进展。有越来越多的证据表明,年龄是动脉粥样硬化的重要危险因素,这是由细胞衰老91年]。E2弱智氧化低密度lipoprotein-induced过早衰老,从而抑制动脉老化和动脉粥样硬化的发展92年]。
6.3。氧化应激和心力衰竭(HF)
高频是心脏病的末期。许多实验和临床研究表明,活性氧产量与心力衰竭的发病机制(93年,94年]。通过激活转录因子和g蛋白耦合受体(GPCRs), ROS能刺激心肌细胞生长和矩阵重构并加速细胞功能障碍(95年]。H的影响2O2在成年大鼠心室细胞浓度(96年,97年]。低氢2O2浓度可导致心肌细胞肥大通过激活ERK1/2,而高H2O2浓度可以激活物,导致心肌细胞凋亡(98年]。ROS也可以影响细胞外基质,刺激心脏成纤维细胞的增殖,并激活基质金属蛋白酶(MMPs),这是最基本的影响导致纤维化和矩阵重构(99年]。基质金属蛋白酶发挥重要作用在正常组织重构的过程,如细胞迁移、侵袭、增殖、凋亡和已被证明在高频升高(One hundred.]。基质金属蛋白酶通常以非活性的形式分泌,被激活后,ROS翻译(One hundred.]。Hayashidani et al。101年]表明MMP-2基因敲除小鼠的存活率显著提高心肌梗死(MI)后因为击出MMP-2减少早期心脏破裂的发生率和左心室重构和失败。Kinugawa et al。102年]研究操作系统的作用在心肌梗死后左室重构和失败在小鼠和-哦清道夫dimethylthiourea是否能够缓解这些变化,并与未经处理的小鼠,小鼠接受dimethylthiourea MMP-2激活的抑制,显著提高左心室收缩性,减少左心室肥大。这些发现表明操作系统产品可以刺激心肌MMP的激活和MMP在左心室重塑中起着决定性的作用,从而参与心力衰竭的发展(103年]。
近年来,OS标记,如8-OHdG,吸引了太多的关注,越来越多的被用于帮助在心力衰竭的诊断104年]。这些标记导致氧化损伤DNA和作为生物标志物的内生和外生因素(105年]。先进的糖化结束产品之间的交互(年龄)及其受体(愤怒)发起的一系列信号级联反应,激活转录因子NF -κB,导致炎性细胞因子的释放,如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子),并最终诱导系统;所以,年龄和愤怒被认为是操作系统标记(106年]。另一个标记,neopterin,主要是由巨噬细胞γ干扰素刺激(107年]。neopterin浓度越高,NYHA心功能分级越高,更高的心血管疾病的概率。此外,neopterin活性氧的形成有关。总之,生物标记的操作系统可以作为可靠的指标对心力衰竭的诊断95年]。心力衰竭的发展特点是增加了心肌细胞的操作系统。活性氧的增加产量与心衰的进展(108年]。E2治疗,从而提高高频抗氧化机制和E2可能是一种有效的辅助治疗心力衰竭患者(109年]。
6.4。氧化应激和高血压
高血压是最常见的慢性疾病,它是一个主要的心血管疾病的危险因素。操作系统是一个因素在高血压的发病机制65年]。过度OS和清除自由基能力的削弱会导致高血压。尽管细胞内活性氧的来源多样化,氮氧化物的活动是活性氧的主要来源110年]。有五个亚型的氮氧化物:NOX1 NOX2, NOX3, NOX4, NOX5 [111年]。脉管系统,不同的细胞和血管表达不同的氮氧化物亚型,并没有特定的氮氧化物亚型。NOX4主要表达于内皮细胞和血管平滑肌细胞(112年]。NOX1主要表达在大血管,而NOX2主要表达在血管阻力(103年]。脉管系统,ROS主要由血管内皮细胞产生,动脉外膜细胞和平滑肌细胞,它主要是NADPH酶生产O2的刺激下,血管紧张素ⅱ(Angⅱ)和endothelin-1 [113年]。生成的活性氧可以作为第二信使细胞,增加细胞内钙的浓度2 +,导致血管收缩,从而促进高血压的发展(114年]。
内皮细胞是一种高度活跃的单层,起着重要的作用在调节血管壁张力,细胞粘附、血栓形成、平滑肌细胞增殖、血管炎症(115年]。这些角色都是通过释放endothelium-derived放松的因素,如前列腺素、一氧化氮,endothelium-derived超极化因子,和endothelium-derived收缩因素(1]。生成的血管舒张因子没有迅速退化的氧自由基O2和产生的超氧化物阴离子氮氧化物反应没有创建过氧亚硝基,减少没有的生物利用度,并导致血管收缩(103年]。因此,高血压与没有减少和增加操作系统。Angⅱ的主要生物活性肽是肾素-血管紧张素系统(RAS),起着重要的作用在血管收缩,肥大、纤维化炎症,和老化(116年]。Angⅱ激活Angⅱ1型(在1和2型(R)2R)通过膜结合受体和驱动器OS NADPH增加生产O2- - - - - -(117年]。Angⅱ的机制调节其生理和病理生理血管的影响是复杂的116年,118年]。之前的研究表明,活性氧的生产和激活reduction-oxidation依赖信号级联中扮演关键的角色和II-induced行动(119年]。ROS是由各种类型的血管细胞,包括内皮细胞、平滑肌细胞、外膜成纤维细胞,常驻巨噬细胞(120年]。血管细胞中活性氧的主要来源是nonphagocytic NADPH氧化酶,这是由作用于血管的药物(包括Angⅱ)(121年]。Rajagopalan et al。122年)发现,长期输液的Angⅱ增加NADPH氧化酶的活动,这样可以减少高血压。一些常见的抗高血压药物,如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体抑制剂,可以降低血压,抑制氮氧化物和减少活性氧的生产120年]。高血压在过渡到绝经期女性的易感性增加,以及改变雌激素信号有牵连在与绝经相关的高血压发病率增加123年]。呃- - - - - -β信号在血压调节中起着重要的作用。增加的抑制NMDA受体信号和活性氧产量ER -β下丘脑室旁核的神经元可以减少敏感性高血压(124年]。
6.5。氧化应激和心房颤动(房颤)
房颤是最常见的心律失常在临床的设置。许多实验已经证实OS在房颤的发病机制的作用125年,126年]。通过诱导心肌细胞肥大和凋亡,ROS产生破坏性影响心肌细胞钙离子传输通道,导致心律失常和增强心脏重构(127年]。心房2型阿诺定受体(RyR2)已被证明是一个操作系统的目标和参与房颤的发病机制128年]。细胞内钙离子的异常在房颤的发生中起着重要作用[128年]。RyR2是主要的钙释放通道在心房细胞,它可以成为功能失调由于操作系统(129年]。增加RyR2-dependent Ca2 +泄漏由于增强CaMKII活动可以增加房颤的磁化率(128年]。因此,改变细胞内Ca2 +体内平衡和房颤的发病机制相关。研究表明,减少活性氧的生产可以减少心房Ca的释放2 +在心脏舒张期,这阻碍了房颤的发展(130年]。由于DNA校对和修复的效率低下,人类线粒体DNA在复制过程中容易氧化损伤和突变。林等。131年)推测,增加操作系统和线粒体DNA突变可能与房颤。聚合酶链反应(PCR)分析表明,线粒体DNA缺失的概率房颤患者心房肌的3.75倍,无房颤的患者,和房颤患者的DNA氧化损伤水平也高于无房颤患者(131年]。达德利et al。132年)使用AF的猪模型进一步确认操作系统和房颤的发病机制相关。此外,Bretler et al。133年E)表示,2治疗与最近诊断为房颤的风险,尤其是在下降 。E2治疗可以减少房颤的风险9-37百分比,心肌梗塞后的第一年。
6.6。氧化应激和缺血性心肌病(ICM)
ICM是指慢性心肌缺血的临床综合症引起的冠状动脉粥样硬化,导致弥漫性心肌纤维化和心肌的损失函数(134年]。这是一个晚期心力衰竭的最常见的原因。以前的研究已经表明OS ICM的发生和发展密切相关(135年,136年]。在ICM的发病机制,缺血和缺氧引起的一系列生理和病理过程,使细胞内活性氧积累,促进操作系统(135年]。过多的活性氧产量和减少ROS间隙可以破坏细胞结构,通过破坏细胞膜脂质过氧化,破坏酶的氧化蛋白质的功能,并通过核酸引起染色体损伤基础修改和链断裂,造成细胞功能障碍(137年]。ICM的过程中,活性氧在ICM过程中会破坏细胞膜,促进钙超载,细胞凋亡和炎症介质的产生,和损伤内皮细胞和血小板的功能,从而促进ICM(的发生和发展135年,138年- - - - - -141年]。
7所示。雌激素会抑制氧化应激
操作系统与多种疾病有关,包括心力衰竭、高血压和动脉粥样硬化。因此,操作系统是心血管疾病的一个重要机制,任何性别差异相关的操作系统可能会影响心血管疾病的发病机制3]。雌激素可能不是男女之间的性别差异的唯一原因,但这还需要进一步的研究来确定雌激素的保护作用及机制。琼et al。142年)发现E2和ERα特殊受体激动剂减少梗塞大小通过减少心肌脂质过氧化反应在I / R的老鼠。在缺氧复氧模型大鼠心肌细胞体外,E2减少心肌细胞凋亡和活性氧产量减少MAPK活性(143年]。雌激素减少心血管疾病的风险增加表达下调炎症标记物,如趋化因子和细胞粘附分子,对抗动脉粥样硬化(144年]。此外,它可以通过减少稳定动脉粥样硬化斑块基质金属蛋白酶的表达和纤溶酶原激活物的生产inhibitor-1 (PAI-1) [145年]。此外,高浓度的雌激素促进内皮血管舒张的产生,抑制内皮素合成和阻断钙通道(1]。除了对心血管系统的好处,雌激素也会影响血管活动的生物标记物(146年]。例如,关于正常的绝经后妇女的一项研究显示,服用雌激素一年显著减少儿茶酚胺水平,血压,和低密度脂蛋白(LDL),同时增加亚硝酸盐和硝酸盐含量(147年- - - - - -149年]。其他研究雌激素对操作系统的影响表明,血清脂质过氧化物减少,和整体抗氧化状态调节(150年]。雌激素会增加肝脏产生的结合蛋白,如性激素结合球蛋白、维护、水和钠体内平衡,分配脂质增加高密度脂蛋白(HDL)和降低低密度脂蛋白(151年]。很明显,有一个明确的雌激素和操作系统之间的关系(如表所示1)。
一些研究表明,雌激素可以抑制系统在心脏血管和心肌,减少当地ROS生产和增加活性氧清除(143年]。此外,活性氧的清除血管壁和心脏是必要的,以确保心血管系统的结构和功能完整性。氮氧化物是活性氧的主要来源152年]。雌激素调节氮亚基的表达在不同的模型,这对心血管系统有保护作用[153年]。氮是一种氧化酶NOX1-5组成的复杂,双氧化酶和监管子单元第22位phox,p47phox,p67phox,p40phox和射氯111年,154年]。补充的E2在切除卵巢的老鼠抑制超氧化物阴离子的减少氮氧化物单元p47生产phox(155年]。这一发现表明,雌激素变化的生产超氧化物阴离子通过调节氮氧化物的表达式或活动在血管平滑肌细胞(156年]。Angⅱ可以增加Rac1的表达蛋白在血管平滑肌细胞,而E2可以恢复到正常水平(157年]。Zhang et al。158年)发现的表达第22位phox增加食盐过敏切除卵巢的老鼠被喂食高钠饮食,逆转的注射雌激素。雌激素还可以减少氮氧化物亚基的表达NOX2在内皮细胞在时间和浓度的方式,和这种效应可以被ER拮抗剂(159年]。总结,缺乏雌激素和雌激素补充改变氮氧化物的表达和活性,从而改变生产O2- - - - - -(160年]。然而,由于不同的监管氮氧化物子单元在不同动物和细胞,它并不完全清楚雌激素影响nox的活动通过复杂的机制(如表所示1)。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城)是一个重要的体液调节系统组成的肽激素和一些相应的酶,主要维护和调节血压的平衡,水,电解质和维护人类体内平衡(161年]。体内和体外的研究已经证明了老城在心血管疾病的发病机制中扮演着重要角色162年]。Angⅱ激活1R和介导的生物效应和二世,如血管收缩、醛固酮释放,钠和水维护和细胞生长。在1相关xr氮氧化物生成许多高活性O2- - - - - -分子,RAAS-induced ROS生产的主要来源,在单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞(163年]。此外,雌激素缺乏也可以增加血管紧张素转换酶(ACE)的表达,促进生产和二世(164年]。Nickenig et al。165年发现雌激素缺乏症可以上调1在孤立的血管平滑肌R,而雌激素补充能扭转这一现象。氮氧化物子单元gp91的表达phox,第22位phox,p67phoxAngⅱ诱导的减少了E2(143年(如表所示1)。
草皮,转换O2- - - - - -在H2O2细胞抗氧化防御机制,已被证明是受类固醇(166年]。Strehlow et al。167年)发现E2调节的表达和活动引起的血管平滑肌细胞中SOD和二世,因此抑制ROS的产生引起血管紧张素转换酶II。在切除卵巢的老鼠,抗氧化酶的表达GPX1和GPX4显著减少,但雌激素表达值恢复到正常158年]。雌激素可以增加谷胱甘肽病原反应酶的表达γ-glutamylcysteine合成酶,谷胱甘肽还原酶启动子的激活是一致的活动β特殊技能独联体表演元素(168年(如表所示1)。
一氧化氮合酶(以挪士)由内皮细胞可以产生血管舒张药没有,并没有扩散到血管平滑肌细胞,激活鸟苷酸环化酶,增加环鸟苷酸(cGMP) [84年]。没有起着直接作用在组织氧平衡,器官灌注、血管重建和代谢需求通过调节血管张力和直径(169年]。卡乌斯等。170年)首先发现有性别差异的生产和发布不,和释放没有雌性大鼠主动脉的高于男性。雌激素保持生物利用度的增加以挪士mRNA的表达和蛋白质,因此增加了生产的内皮细胞和血管平滑肌细胞(171年]。Wassmann et al。172年]表明,雷洛昔芬,选择性雌激素受体调节剂,提高生物利用度的没有移植以挪士mRNA和活动在自发性高血压大鼠的主动脉。雌激素缺乏可以增加血压,生产操作系统,和减少生产。同样,补充雌激素增加生产减少脂质过氧化反应在切除卵巢的老鼠的数量173年]。然而,Barbacanne et al。174年)认为,雌激素的抗氧化作用并不是通过影响以挪士的活动或表达式,但通过直接减少O的生产2- - - - - -。体内和体外实验表明,雌激素产生没有通过nongenomic效果,和特定的机制是,ERα激活以挪士通过PI3 / AKT信号途径产生。(175年黄)等。176年)证实,雷洛昔芬可以增加以挪士和一种蛋白激酶的磷酸化鼠aortae和保护内分泌细胞的操作系统。雌激素还能增加细胞内以挪士代数余子式BH4的可用性,防止以挪士的解偶联,从而防止eNOS-dependent ROS的产生(177年(如表所示1)。总之,雌激素可以作为一个潜在的抗氧化作用机制通过增加生产不,减少O2- - - - - -,增加辅助因子的利用率BH4 (178年]。支持这一假说,绝经后妇女服用BH4可以改善内皮功能障碍和降低动脉粥样硬化的发生率179年]。
8。结论
心血管疾病的发病率较低在绝经前女性比男性相同的年龄,但绝经后显著增加。这一现象表明,雌激素对心血管系统有保护作用,这是不可否认的。操作系统是心血管疾病的一个重要机制。本文主要说明雌激素的保护心血管疾病从操作系统的角度来看。绝经后妇女雌激素治疗时,应该进行一个全面的评估根据病人的症状、心血管疾病和乳腺癌的风险,等确定给药途径、剂量、频率、风险和收益应该定期评估以获得最小的风险和最大效益通过个性化的治疗。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
杜香杨和刘贡献和分享第一作者是一样的。杜香和阳刘和延锋王设计,搜索,写论文。现周和周Encheng修订。延锋王负责重要的修订和最终批准。
确认
手稿是科技创新孵化基金支持的武汉大学中南医院(ZNJC201923)。