文摘
异常的函数suborganelles如线粒体和内质网经常导致心肌细胞或血管内皮细胞功能异常和心血管疾病(CVD)。Mitochondria-associated膜(MAM)是参与了几个重要的细胞功能。越来越多的证据表明,老妈是参与心血管疾病的发病机制。老妈介导多种细胞过程,包括钙稳态调节脂质代谢,展开蛋白质反应,ROS,线粒体动力学,自噬,细胞凋亡,和炎症、心血管疾病的重要危险因素。在这次审查中,我们讨论了老妈和MAM-associated蛋白质的结构,他们的角色在心血管疾病进展,和老妈的潜在使用治疗心血管疾病治疗的目标。
1。介绍
心血管疾病(CVD)是人类死亡的主要原因。在全球范围内,有近5.232亿个新病例和2019年1860万人死于心血管疾病。其发病率增加了17.1%在过去的十年中1,2]。在中国,心血管疾病是整体死亡的主要原因(所有疾病死亡率的40%)3]。
心血管疾病是由多种危险因素和病理机制(4,5]。在细胞水平上,各种畸变,包括代谢异常、能源赤字,自噬缺陷,内质网(ER)压力,活性氧(ROS)生产、激活细胞凋亡,可能导致心血管疾病(6]。大量的能源,这主要是由线粒体,对心脏的正常生理功能至关重要。因此,线粒体的异常(功能障碍或故障)是这些细胞扰动的主要原因7]。对氧化压力极为敏感,血管内皮细胞很容易适应不断改变的环境,如改变氧气水平,病原体,和内源性损伤刺激8]。此外,循环免疫细胞也可能影响邻近的血管内皮细胞(ECs)的启动免疫反应,导致动脉粥样硬化的早期阶段,前动脉粥样硬化斑块的形成。线粒体是密切参与这些过程,使他们有吸引力的候选人治疗(9]。与此同时,一个失败的心伴随着叛逃氧化磷酸化(OXPHOS)和ATP含量减少,导致心脏缺陷的性能(10]。
内质网(ER),作为一个多功能的细胞器,与多个功能,提供了一个不同的亚细胞室包括脂类的生物合成、存储、钙和蛋白质折叠和处理11]。干扰在适当的函数可能会导致内质网压力,进而导致蛋白质折叠,因此造成严重的损伤proteotoxicity的风险。ER应激被强调为心血管疾病的一个重要调节器(12]。例如,排骨是研究最广泛的ER应激生物标志物参与ER跟压力凋亡信号在心血管疾病13]。展开的蛋白质在动脉粥样硬化,排骨是升高的响应(UPR)呃,伴有动脉粥样硬化的进展主动脉(14]。另一个重要的蛋白质是PAK2,逆境应答激酶本地化接近ER膜。心肌细胞的损耗导致缺陷ER响应,心脏功能,和心脏与衣霉素诱导后细胞死亡,从而表明保护性ER应激反应对心力衰竭通过调制PAK2水平(15]。
活细胞线粒体和ER有不同的角色。越来越多的证据显示两者之间的交互(16]。Mitochondria-associated膜(老妈),也称为mitochondria-ER联系网站(外国雇佣兵),是专门区域,这种交互发生(17]。越来越多的证据表明,老妈有多种细胞功能调节心血管疾病是至关重要的,也可以是潜在的心血管疾病治疗的目标。在本文中,我们讨论了老妈和MAM-associated蛋白质的结构,他们的角色在心血管疾病进展,和老妈的潜在使用治疗心血管疾病治疗的目标。
2。的结构组成Mitochondria-Associated膜(播出)
播出的存在在1950年代末首次报道。老妈被孤立,其生化功能检查在1990年代(18]。第一个识别相关播出的构成是由高et al .,使用有限的蛋白水解作用[19),而老妈的首次全面分析蛋白质组是由Zhang et al。19,20.]。大约991个蛋白质的老妈分数被确定。后来,Poston等人发现1212名候选人,包括弱可溶性蛋白质的老妈(21]。直到现在,各种蛋白质(约1000年)内局部大脑和肝脏中播出的帮助下深入的质谱分析(22]。最重要的是,这些组件在播出中高度保守的物种和组织。上面的蛋白质组学分析也进行了病理条件下,如糖尿病(23]。
Perrone等人表明,老妈主要参与钙稳态,脂质代谢、线粒体和蛋白质之间的转移和ER (24]。此外,高等人发现,老妈也参与inflammasome形成自噬,ER应激、线粒体形态(25]。的蛋白质位于播出参加老妈物理交互或调制的拘束复杂在播出26]。拘束的蛋白质,从Ca2 +渠道凋亡蛋白,构成了ER和线粒体膜分子桥结合在一起(27]。从物理的角度来看,之间的距离在播出的范围从10到25纳米膜光滑,并为粗糙的ER 50到80海里。此外,播出的报道大约需要4到线粒体表面总数的20%,根据其细胞代谢状态下压力和(20.]。
完善老妈蛋白质包括(1)protethering复合物:(i) mitofusin 2(进行MFN2), (2) vesicle-associated膜相关蛋白形成的复杂蛋白B (VAPB)和蛋白质酪氨酸磷酸酶交互51 (PTPIP51), (3) PTPIP51和精子domain-containing蛋白2 (MOSPD2) (iv) glucose-regulated蛋白75 (GRP75)桥接三磷酸肌醇受体(IP3R)压敏电阻器阴离子通道1 (VDAC1), (v)线粒体分裂1蛋白质——(Fis1) B细胞receptor-associated 31 (BAP31)复杂,(vi) FUN14 domain-containing 1 - (FUNDC1) IP3R2复杂,(七)磷酸集群分类蛋白2 (PACS2)、(八)PDZD8 (ix) Beclin1 (BECN1)和(x) MITOL帕金,AMPKα通过直接相互作用,调节老妈形成进行MFN2线粒体外膜(石);(2)蛋白质调节IP3R / GRP75 / VDAC复合物:线粒体外膜的移位酶70 (TOM70), sigma 1受体(Sig-1R),还有D (CypD),丙酮酸脱氢酶激酶4 (PDK4) thymocyte-expressed,正selection-associated基因1 (Tespa1) reticulon 1 c (RTN-1C)、糖原合成酶激酶3β(GSK3β),disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1),转谷氨酰胺酶2型(TGM2), Wolfram综合征1 (WFS1)和etoposide-induced蛋白质2.4 (EI24);(3)antitethering因素:(i) trichoplein / mitostatin(及)负调节播出通过进行MFN2拘束,(ii) FATE1解偶联播出与ER监护人交流和emerin (EMD)和mitofilin, (iii) Caveolin-1;和老妈形成的上游(4)监管机构:(i)糖原合成酶激酶3β(GSK3β),(2)p38 MAPK, (3) cGMP-dependent蛋白激酶(PKG) (iv) FOXO1, (v) cAMP-dependent蛋白激酶(PKA)和(vi) AMPKα(图1)[28]。
根据这些播出的本地化,这些蛋白质可以分为以下三组:(1)MAM-localized蛋白质只有位于老妈,(2)MAM-enriched蛋白质,也可以在其他地区发现的细胞,和(3)MAM-associated短暂的蛋白质中发现老妈condition-dependent的方式(29日]。因为老妈的高动态,其组件的详细特征仍然难以捉摸。
IP3R1-GRP75-VDAC1复杂是第一个发现拘束复杂。它由ER-residing IP3R1s和VDAC1石(30.]。的OMM-localized FUNDC1直接绑定到IP3R2形成ER与线粒体之间的一座桥梁,有利于Ca2 +通量在心肌细胞线粒体通过增强mitochondria-ER连接(31日]。的损失FUNDC1促进IP3R2泛素化和退化和减少PACS2 MAM-maintenance蛋白质的水平(32]。此外,IP3Rs之间的交互和VDAC1由GRP75监控,维护IP3Rs的构象稳定性,参与Ca2 +从内质网到线粒体的运输30.]。增加IP3R表达水平被发现在心脏肥大,心肌,心房纤维性颤动、缺血性扩张型心肌病、高血压(表1)[33]。通过IP3R-VDAC复杂,Sig-1R参与心脏功能监管的互动与其他内质网伴侣,绑定Ig蛋白质(毕普)形成Ca2 +敏感的复合物,延长离子信号从ER线粒体(34]。与脂质Sig-1R之间的相互作用是很重要的本地化和浓缩在播出。在骨骼肌,PDK4诱发播出的形成与GRP75-IP3R-VDAC复杂交互在播出35]。
在线粒体融合进行MFN2闻名的作用。局部ER和线粒体膜,形成一个异性,或为mitofusin-1 (MFN1)或外的另一个进行MFN2线粒体膜(石)36,37]。进行MFN2击倒增加老妈和Ca2 +转让、暗示的概念进行MFN2不是物理范围(38]。最近,研究人员发现,进行MFN2损失导致ER和线粒体膜之间的距离,减少损害2 +吸收进入线粒体(图2(一个))[39]。总的来说,被认为是一个关键组成部分中进行MFN2播出,播出的正常运行至关重要。Downregulation进行MFN2已经观察到大鼠心肌肥厚模型,包括自发性高血压大鼠主动脉横带,心肌梗塞,导致心肌细胞重构。相反,其upregulation改善心脏肥大引起的血管紧张素ⅱ(40]。此外,进行MFN2是心脏在胚胎干细胞分化的关键(41]。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
BAP31-Fis1复杂由ER-localized BAP31和OMM-localized Fis1 [42]。BAP31-Fis1复杂负责招聘和激活proapoptotic procaspase 8和传播的信号从线粒体ER。BAP31裂解形成proapoptotic p20BAP31,传递从ER线粒体钙和凋亡信号通过IP3受体复杂ER-mitochondria并列(43]。除此之外,通过互动TOM40,线粒体呼吸链复合物,和NADH泛醌氧化还原酶(线粒体复杂1)核心单元4 (NDUFS4)位于播出,BAP31调节线粒体氧消耗和自噬和维护线粒体稳态(43]。这些数据暗示BAP31的透光率是一个需要平台之间ER和线粒体凋亡信号。BAP31也参与减毒sepsis-mediated心肌抑制褪黑激素(42]。最近的数据表明,synaptojanin-2-binding蒙脱石与蛋白质(SYNJ2BP)本地化ribosome-binding蛋白1 (RRBP1),一旦SYNJ2BP过表达,mitochondria-ER交往显著增加(44]。
VAPB-PTPIP51复杂VAPB ER-residing蛋白质组成,负责泡贩运和展开的蛋白质反应,和蛋白质PTPIP51石调节细胞发育和肿瘤发生[45]。异常VAPB之间的交互和PTPIP51可能直接导致减少播出和Ca的干扰2 +处理,进一步导致线粒体的延迟2 +吸收(46]。PTPIP51或VAPB病变也伴随线粒体表面上播出的报道的变化。此外,突变VAPB也会导致线粒体的积累,减少Ca2 +处理(46]。其他蛋白质之间的相互作用可以调节PTPIP51和VAPB复杂。的突变α-核蛋白扰乱VAPB-PTPIP51复杂,导致ER-mitochondria联系人的解偶联,异常的Ca2 +转移,减少线粒体ATP生产过程中的帕金森病(45]。焦油dna结合域蛋白43 (TDP-43),作为一个高度保守的和广泛的核内蛋白表达,还负责VAPB-PTPIP51复杂的规定(47]。TDP-43积累减少VAPB-PTPIP51复杂的绑定,扰乱了Ca2 +体内平衡通过促进糖原合酶激酶3的磷酸化和激活β(GSK3β)[47,48]。此外,OMM-residing PTPIP51与oxysterol-binding相关蛋白质蛋白质5/8 (ORP5/8)面临的ER膜胞质促进交通的磷脂酰丝氨酸(PS)的线粒体。因此,我们假设播出大大影响线粒体的正常生理功能,可调节的VAPB-PTPIP51拘束复杂(46]。最近,ER-anchored MOSPD2已被建议作为一个拘束与PTPIP51交互和功能蛋白质在细胞内的交流和沟通(49]。
GRP78-WASF-ATAD3A复杂由cytoplasm-localized蛋白质WASF3内线粒体膜(IMM)蛋白质腺苷三磷酸酶家族AAA domain-containing 3 (ATAD3A)和ER蛋白GRP78,蒙脱石和绑定渗透在其氨基端ATAD3A地区(50]。这个新构成mitochondria-ER拘束复杂诱发细胞入侵在乳腺癌和结肠癌50,51]。ATAD3A也与石和ER-resident蛋白质相互作用,包括进行MFN2 dynamin-related蛋白1 (Drp1),并通过胞质蛋白毕普WASF3 [52]。而不是每个蛋白质束缚,播出的港口各种调控蛋白。TG2调节Ca2 +通量和蛋白质成分通过与GRP75互动(53]。
获得更全面的知识,蛋白质在维护ER-mitochondria联系人、识别额外的绳索或间隔器是至关重要的。进一步研究相关蛋白可能消融应该评估活动或播出的定位是否正确的方法识别蛋白复合物的合作。
3所示。MAM-Mediated调控细胞内稳态的心血管系统
播出的参与各种不同的细胞过程,如钙稳态,脂质代谢、线粒体生理、mitophagy, ER应激和炎症(54]。心肌细胞的蛋白质丰富MAM-regulated播出及其作用过程如图3。BAP31-Fis1复杂,PTPIP51-VAPB复杂,MFN1/2复杂,IP3R-GRP75-VDAC1复杂,SERCA-TMX1参与心血管系统。这些复合物的详细功能在以下部分中讨论。
4所示。钙转移
Ca2 +细胞器之间的转会似乎影响心脏和血管系统(25,55]。在缺血和再灌注,线粒体钙增加伴随着线粒体渗透性转换孔注射(mPTP药物)激活。肌浆网(SR),呃,形成的是一种膜结合结构存在于肌肉细胞(心肌和骨骼肌),类似于其他细胞ER (28]。老的主要功能是存储Ca2 +。老版本Ca2 +电刺激或药理激活RyR和增加线粒体Ca2 +水平(56]。Ca2 +是免费进入线粒体外膜VDAC1的援助。然而,内部的线粒体膜不透水,和钙可以进入内线粒体膜只能通过线粒体钙uniporter(单片机)通道30.]。因此,单片机可能显著影响心脏肌细胞代谢和功能。
Ca2 +传播从ER线粒体参与线粒体凋亡和能源援助的播出(图2(一个))。IP3R3-GRP75-VDAC1复杂是主要负责频道Ca2 +从ER线粒体(释放30.]。IP3R1形成高浓度的Ca2 +附近的急诊室。作为一个Ca VDAC1功能2 +在石吸收通道。GRP75连接两个渠道通过胞质域形成VDAC1 / GRP75 / IP3R1通道复杂[25]。IP3R3-GRP75-VDAC1复杂还可以作为分子支架为其他calcium-handling球员(bcl - 2 Sig-1R、毕普和IRBIT),这是至关重要的精确调节钙信号通过IP3R3-GRP75-VDAC1轴MAM(图2(一个))[57,58]。IP3R表达水平的增加一直在观察心脏肥大,心肌,心房纤维性颤动,缺血性扩张型心肌病,和高血压,暗示对心脏肥大的发展(31日,32]。此外,IP3Rs可以调节兴奋收缩偶联心室和心房心肌细胞(33]。Sig-1R维护IP3R的稳定性,以确保适当的Ca2 +信号之间的ER和线粒体34]。交互的VAPB PTPIP51促进ER-mitochondria Ca2 +交换(图2(一个))。
依赖rna的蛋白激酶(PKR)像ER激酶(活跃)作为关键ER应激蛋白质参与钙监管,维护呃形态,和老妈建设(59]。此外,calnexin (CNX)参与蛋白质折叠,与ER钙泵。这些蛋白质不足导致明显减少线粒体Ca2 +导入和障碍在Ca2 +动力学(60]。线粒体钙稳态2 +与线粒体ATP生产密切相关(61年]。过量的钙从ER转移到线粒体引起线粒体Ca2 +过载和氧化应激(62年]。相反,当ER-mitochondria相互作用减弱,过多的钙将释放到胞质,胞质Ca2 +波。最近,瞬时受体电位阳离子通道(TRPM8)被认定为舱在维护细胞和线粒体钙2 +在血管平滑肌细胞(VSMC)63年]。激活TRPM8减轻线粒体呼吸功能障碍和超额的ROS生成血管紧张素ⅱ诱导的保护线粒体Ca2 +端依赖PDH活动,从而降低血压在寒冷或血管紧张素II-induced高血压老鼠(63年]。然而,探索其他TRP通道在老妈负责从ER运输到线粒体钙还有待进一步的说明。
5。脂质合成和交换
脂质分子参与多种细胞过程,如细胞膜形成、细胞信号转导和突触传递(64年,65年]。而ER在脂质合成有重要作用,其他细胞器的援助是至关重要的因为几个关键酶位于膜的细胞器,如线粒体(66年]。播出的拘束蛋白质参与磷脂合成和运输包括甘油二酯O-acyltransferase 2 (DGAT2),脂肪酸辅酶a连接酶4 (FACL4)、磷脂酰乙醇胺N-methyltransferase 2 (PEMT2),胆固醇酰基转移酶/甾醇O-acyltransferase 1 (ACAT1 / SOAT1), PSS1和PSS2归属函数作为脂质合成和交换平台(图2 (b))[65年]。FACL4被认为是最可靠的老妈标记之一,负责合成三酰甘油(67年]。ACAT1,作为另一个线粒体脂质代谢相关酶,催化胆甾醇酯形成从自由胆固醇,维持膜结合之间的动态平衡和胞质脂滴存储胆固醇(68年]。播出被确定为那些高胆固醇膜sterol-interacting蛋白窖蛋白的特征。MAM-associated caveolin-1 (CAV1)是通过其与VDAC2互动参与胆固醇流出,和沉默CAV1在肝脏老妈会导致异常的细胞内自由胆固醇积累,以及减少物理扩展和老妈(图的完整性2 (b))[69年]。CAV1基因消融加剧心脏功能障碍和降低生存在小鼠暴露于心肌缺血70年]。此外,抑制CAV1和ApoE在老鼠身上增加相比,防止动脉粥样硬化病变ApoE- / -老鼠(71年]。
此外,MAM-enriched蛋白质诱导形成的生物膜的主要结构成分,磷脂酰胆碱,PE,磷脂酰丝氨酸。磷脂酰丝氨酸首次合成了PSS1和PSS2老妈,之后它转移到通过播出的紧密相连的线粒体脂质转移拘束ORP5/8-PTPIP51 [72年]。它转化为磷脂酰乙醇胺(PE)的线粒体膜脱羧酶。然后从线粒体转移新生成的体育,在甲基化的MAM-enriched PEMT2生成磷脂酰胆碱(PC)、细胞膜的重要组成部分。电脑必须重新转移到线粒体再次线粒体膜的因为它是一个组件。磷脂酸合成在ER和线粒体心磷脂转移到线粒体修改护心,这对稳定和线粒体的活动是必要的2 +uniporter(图2 (b))[73年]。胆固醇酯的水平,PEs和甘油三酯与心血管疾病密切相关。播出也参与了神经酰胺的生产,调节细胞生长的重要生物活性鞘脂类逮捕、分化、凋亡和炎症。
MAM-maintaining蛋白质影响脂类合成代谢的变化。高密度脂蛋白胆固醇和磷脂在ORP8-depleted小鼠显著升高(74年]。另外,原发性肝细胞与ORP8缺乏产生新生的高密度脂蛋白粒子,建议改变高密度脂蛋白合成(74年]。ATAD3人类成纤维细胞基因簇删除摄动胆固醇和脂类代谢53]。人类进行MFN2施加antiatherogenic属性在兔动脉粥样硬化模型,同时进行MFN2生产过剩导致减少VSMC增殖/增生和减少斑块进展(75年]。PACS2损耗减少脂肪酸代谢酶的水平PSS1和FACL4在人类皮肤黑色素瘤细胞76年]。因此,PACS2可能是一种有前途的治疗动脉粥样硬化的目标通过一个重要的角色在氧化低密度脂蛋白- EC (OxLDL)诱导细胞凋亡,扰乱老妈形成和线粒体钙2 +海拔高度。
6。老妈调节ER应激
ER应激时发生错误折叠蛋白聚合的内腔和ER的体内平衡破坏77年]。ER应激是由ER-localized传感器蛋白激酶介导的活跃,ATF6, IRE1α保持在一个不活动的形式由GRP78 [78年]。GRP78在调节心脏在多个心脏病理条件下,如扩张或缺血性心肌病。这些蛋白的激活触发一个ER-specific UPRl,强烈诱导的心肌缺血。ER应激信号被调制MAM-tethering蛋白质由于活跃的活动是通过绑定(图中进行MFN2紧2 (c))[79年]。活跃参与维护mitochondria-ER ROS-induced线粒体凋亡的联系和增强。一旦进行MFN2耗尽,活跃被激活,PERK-EiF2α-ATF4-CHOP途径是增强(图2 (c))[80年]。研究表明,ATF6与拘束蛋白质交互VAPB直接抑制UPR。ATF6转录是由VAPB减毒超表达在HEK293细胞和NSC34细胞(78年]。IRE1α积累在播出导致细胞生存的拼接Xbp1促进线粒体钙信使rna或诱导细胞死亡2 +过载(图2 (c))[78年]。Ubiquitylation IRE1的α在老妈可能阻碍ER应激细胞凋亡(81年]。心脏Xbp1基因敲除小鼠(cKO)表现出显著增加肌细胞死亡和更深刻的病理cKO老鼠重构,从而暗示感应Xbp1有必要保护心脏的缺血/再灌注(I / R)损伤在活的有机体内。此外,消耗其他播出,如PACS2 Sig-1R进行MFN2或CypD触发器ER应激通过扰乱ER-mitochondria沟通。相比之下,mitochondria-ER接触也可以调制的ER应激蛋白质。ER-mitochondria接触由最初的ER应激增强线粒体ATP生产和Ca2 +吸收,从而导致细胞适应ER应激。
6.1。调节氧化应激
在正常情况下,ROS产生在物理水平,这对维持细胞内稳态是必要的(82年]。过多的活性氧的生产,特别是线粒体ROS (mtROS),会导致氧化损伤蛋白,脂质,和DNA,最终导致心血管疾病(83年]。MAM-mediated过度Ca2 +据报道,转移促进mtROS代。例如,糖尿病促进播出在足细胞的形成,导致海拔Ca2 +从ER转移到线粒体,最后导致mtROS overgeneration。然而,老妈形成抑制FUNDC1损耗引起的缓解mtROS生产。这些研究证实了老妈的改变和mtROS过剩(图之间的关系2 (d))[31日]。同时,一些Ca2 +频道播出的监管机构监管Ca中被发现2 +和MAM-dependent mtROS一代。例如,播出的高纯度ER代表氧化还原酶,oxidoreductin-1α(Ero1α),内质网驻留蛋白44 (ERp44)可以触发mtROS的生产过剩84年]。机械,Ero1α诱发IP3R1氧化,导致ERp44从IP3R1的分离,从而提高Ca的转移2 +从ER到线粒体,导致过剩mtROS生产(85年]。硒蛋白N (SEPN1), ER的II型跨膜蛋白,浓缩在播出和感官腔的钙类ef - hand域(86年]。ER钙消耗时,SEPN1调节ER SERCA的钙补充剂介导,保护细胞免受ER应激。SEPN1 Ero1引发的抗氧化α,导致SERCA的失活。SEPN1损耗触发ER-mitochondria接触减少,减少细胞器Ca2 +内容,损坏OXPHOS [86年]。
谷胱甘肽过氧化物酶8 (GPX8),另一个II型跨膜蛋白,还在播出的本地化,Ca的调制作用2 +动力学(87年]。特别是GPX8过度会导致降低ER钙加上ER-mitochondria钙通量的减少88年]。ER陪伴和折叠助理调节细胞代谢和生存通过控制ER-mitochondria钙通量。播出也可以调节生产mtROS通过DsbA-L和p66Shc [89年]。多功能蛋白质,DsbA-L本地化在线粒体基质中,呃,和老妈分数,也生产mtROS密切相关。积极的监管p66Shc mtROS生产和线粒体裂变已经逐渐完善,很大程度上取决于Ser36磷酸化。值得注意的是,p66Shc磷酸化也开始把p66Shc老妈分数,因此参与mtROS生产(90年]。进一步分析显示,转让p66Shc mtROS播出的与生产相关的(图2 (d))。
总之,这些发现暗示播出的一个关键的角色在线粒体氧化还原状态的维护,因此,体内平衡的细胞氧化还原。然而,播出的详细功能在活性氧过量生产和它的功能在心血管疾病的发生和进展并不完全理解,需要进一步调查。
7所示。老妈调节线粒体生理
除了线粒体Ca的调制2 +运输,老妈也影响线粒体的生理机能,包括线粒体生物能学、动力学、和mitophagy(图2 (e))。自心是一个高耗能的器官,心脏肌肉细胞富含线粒体,完整的线粒体稳态是至关重要的对心脏收缩功能和心肌细胞新陈代谢等功能,和线粒体动力学的障碍最终导致各种心血管病。线粒体动力学包括线粒体裂变、聚变和能动性。
7.1。线粒体分裂
在裂变过程中,Drp1周围形成一个螺旋线粒体内涵和将线粒体划分为两个部分后招募石。Drp1的招聘是依赖于它的受体,如Fis1、线粒体分裂因子(Mff)和线粒体动态蛋白质49和51 kDa (MiD49 / MiD51),这是在ER-mitochondria界面本地化线粒体裂变(图2 (e))[91年]。绑定Drp1 f -肌动蛋白在体外刺激的寡聚化和GTPase活性Drp1,随后让Drp1螺旋preconstricted线粒体,从而调解他们的裂变92年]。作为一种新的线粒体Drp1受体,FUNDC1促进线粒体分裂与ER-resident蛋白质calnexin交互在应对缺氧(32]。然而,即使没有Drp1,线粒体收缩也可以形成mitochondria-ER附近的联系人,暗示ER小管可能会先于线粒体分裂和定义线粒体分裂站点的位置。小鼠Drp1突变心肌病以及发展参差不齐的钙化在心脏组织93年]。其他蛋白质参与线粒体分裂调控,如倒甲酸精2 (INF2),突触融合蛋白17 (STX17)和Rab32也发现老妈。例如,通过绑定INF2启动线粒体收缩和分裂,actin-nucleating蛋白质尖顶,Spire1C(图2 (e))[94年]。STX17 l诱导线粒体分裂通过确定Drp1本地化和活动。(93年]。机械化,减少老妈形成减少了Ca2 +在线粒体和细胞溶质浓度。降低细胞内钙2 +水平可以压制的绑定活动营地反应元件结合蛋白(分子)Fis1子,从而抑制Fis1表达和线粒体分裂。Upregulation dynamin-related蛋白1 (Dnp1)裂变蛋白质,导致线粒体的分裂和心脏缺血。进行MFN2 proapoptotic复杂的形成与蒙脱石注射是伴随着mPTP药物和伯灵顿,细胞色素c(阶段c)释放,线粒体分裂,诱导心肌细胞凋亡95年]。抑制Dnp1可以保护心脏线粒体碎片,防止细胞凋亡。
7.2。线粒体融合
线粒体融合主要由外调制线粒体膜蛋白质最惠国和IMM视神经萎缩1 (OPA1)。促进线粒体中进行MFN2拘束和线粒体融合(96年]。进行MFN2零心在成年小鼠显示从缺血/再灌注损伤相比,更好的恢复进行MFN2-floxed控制(97年]。此外,进行MFN2拘束与线粒体泛素连接酶MITOL调节线粒体动力学(图2 (e))[98年]。线粒体融合促进线粒体和恢复受损的线粒体之间交换的内容。最近的一项研究提出,核裂变和核聚变过程开始在同一ER-mitochondria接触网站维护线粒体形态,以应对外部的侮辱和代谢信号,如营养的可用性,而最惠国也积累在播出的融合发生(99年]。然而,目前尚不清楚线粒体融合的位置如何确定网站。两种膜核裂变和核聚变被认为是由专门的脂质环境的老妈One hundred.]。此外,高钙2 +倾向于核裂变和核聚变的起始条件。此外,目前还不清楚是否中断ER-mitochondria接触引起线粒体伸长或线粒体碎片。的一项研究提到减少线粒体和胞质Ca2 +水平老妈的减少而形成;降低细胞内钙2 +浓度压抑Fis1表达和线粒体分裂,导致线粒体伸长(101年]。相比之下,田等人观察胞质钙增加2 +水平,以应对缺陷ER-mitochondria接触,间接激活Drp1通过激活钙调磷酸酶磷酸酶,随后导致线粒体碎片(93年]。尽管这一矛盾的机制尚不清楚,我们假设播出的完整性程度可能是相关的因素。因此,进一步的调查应该关注ER和线粒体之间的距离为更好的理解之间的关系改变线粒体形态和ER-mitochondria接触。
7.3。线粒体活性
线粒体是转移到满足当地的能源需求和Ca2 +缓冲要求。沿着微管与线粒体有关交通ρGTPase 1 (MIRO1)和MIRO2 [102年]。的关系MIRO1/2线粒体参与的能动性是由以前的研究103年]。然而,由于低钙MIRO1/2的亲和力,绑定需要高Ca2 +浓度,使线粒体播出的一个理想的网站再分配(104年]。同时,过度ER-mitochondria接触和Ca2 +转移可能导致轴突缺陷线粒体运输。Microproteins,2 +敏感gtpase本地化石,与追踪适配器和动力蛋白/驱动蛋白马达microtubule-dependent线粒体运输的规定(105年]。马达蛋白KIF5B发现积极提供线粒体DNA (mtDNA)类核被ER-mitochondria联系人通过线粒体动态制管(106年]。Mic60线粒体内膜上似乎布满凌乱线粒体与线粒体外膜蛋白Miro1和KIF5B播出(107年]。这样活跃的交通是一个重要的机制的适当分布类核细胞的外围区域。
8。播出的,自噬
播出的是一个关键舱自噬的诱导和执行。许多autophagy-related基因(ATG)在播出的蛋白质丰富,包括ATG14(自噬小体标记),ATG2/5 (autophagosome-formation标记),双FYVE domain-containing蛋白1 (DFCP1,自噬体形成的平台),Beclin1, VPS15/34。此外,TOM40/70指导ATG2A播出的调解phagophore扩张(图2 (f))[108年]。播出,ATG2A指导的交付ATG9-vesicle刺激phagophore扩张和高效的自噬流量(图2 (f))[109年]。受损ER-mitochondria连接进行MFN2 PACS2和可拆卸的有效抑制的形成ATG14 puncta。此外,自噬体的形成可以通过早幼粒细胞白血病的蛋白质进行调制(PML),肿瘤抑制,本地化的播出调控AMPK的活动/ mTOR / ULK1通路通过影响线粒体钙离子从ER(运输110年]。Mitophagy移除受损的线粒体功能失调。Mitophagy物种间发生在老妈的网站(111年]。mitophagy过程由以下六个步骤:自噬诱导,隔离膜成核(也称为phagophore),隔离膜扩张,形成自噬体、自噬体与溶酶体融合形成自吞噬泡。两个主要的途径被报道参与mitophagy感应:(1)Parkin-dependent途径,由帕金和PTEN-induced假定的kinase1 (PINK1)(图2 (f)),(2)adaptor-dependent mitophagy,直接介导Bcl2相互作用蛋白3 (BNIP3)、Bcl2相互作用蛋白3 (BNIP3L /拒绝),和FUNDC1拥有LC3地区(LIR)和互动与轻链3 (LC3调解mitophagy(图)2 (f))[112年- - - - - -114年]。mitophagy通路都符合播出。Mitophagy保护心肌细胞I / R损伤。I / R减少mitophagy,刺激心肌细胞的凋亡。适当增加I / R-induced mitophagy可能减轻心肌细胞凋亡。同时,mitophagy也可能有负面作用,I / R损伤(114年]。抑制mitophagy潜在的保护对I / R损伤心肌,减少心肌细胞凋亡,改善心脏功能,保护线粒体的完整性。
8.1。粉色/ Parkin-Mediated Mitophagy
PINK1帕金途径,最著名之一,mitophagy的最佳途径,是与帕金森病的进展[113年]。在生理条件下,粉色是不断送到线粒体和退化矩阵处理肽酶(mmp)。然后切开次品的presenilin-associated rhomboid-like (PARL)。然后,裂解粉色是转移到最终降解溶酶体的细胞质(115年]。在病理条件下,粉色的乳沟阻塞是由于有缺陷的线粒体功能。noncleaved粉红色积累在线粒体的外膜上的蒙脱石蛋白质的易位过程外膜(汤姆)。此外,粉红色的聚合石也可以影响线粒体丙酮酸的水平通过促进PINK1和汤姆之间的直接相互作用[114年]。石上的粉色积累导致泛素的磷酸化,从而招募帕金。随后,粉红色的磷酸化,激活帕金石,然后激活帕金polyubiquitinate蛋白质,如VDAC1和p62 / SQSTM1。绑定ubiquitinated基质和自噬膜蛋白LC3通过LIR主题,促进招聘autophagosomal膜的线粒体。粉红色的正常信号通路/ Parkin-mediated mitophagy体内平衡是一个基本的过程的细胞内线粒体和缺陷在这个过程中可能会导致许多疾病,比如心血管疾病(116年]。一项研究报道,PINK1帕金和调节和增强帕金转移和激活在I / R损伤伴有BNIP3 upregulation[差别和FUNDC1对这些112年]。PINK1基因敲除小鼠更容易overload-induced心脏压力和顺向心力衰竭与野生型小鼠相比。
BECN1,一个关键组成部分的第三类磷脂酰肌醇3-kinase (PtdIns3K)复杂,存在于播出,它增强了ER和线粒体接触和启动自噬小体的形成前体(113年]。因此,粉红色/ Parkin-dependent mitophagy启动现场播出。失去粉红色抑制的积累BECN1播出,这是公园独立,因此暗示小说在调节mitophagy粉红色的函数。BECN1异常表达或转译后的修改在许多心脏疾病,包括缺血/再灌注心肌梗死心脏肥大,心脏衰竭(117年]。通过改变心肌BECN1放松管制会导致心脏病发展自噬和凋亡110年]。此外,糖蛋白78 (Gp78) MAM-located泛素连接酶(E3),一直参与mitophagy报道。现有证据表明核心蛋白与粉红色/ Parkin-mediated mitophagy播出的丰富,负责监管播出的完整性和功能。的司机Parkin-mediated mitophagy, AMPK在心脏功能有保护作用[110年]。缺氧损伤和心肌梗死(MI)与增加RIPK3表达式,AMPK导致失活。
8.2。FUNDC1-Mediated Mitophagy
FUNDC1在哺乳动物细胞,一个高度保守的蛋白质,参与受体介导mitophagy通路(118年]。在缺氧,LC3-binding地区(LIR)域FUNDC1位于线粒体外膜新兵LC3诱导mitophagy。FUNDC1-related mitophagy被各种压力因素和调节细胞蛋白(119年]。在常氧条件下,可以磷酸化FUNDC1 Src和酪蛋白激酶2 (CK2),分别与LC3启动自噬抑制绑定120年]。在缺氧条件下,FUNDC1由线粒体蛋白质脱去磷酸磷酸酶PGAM5,导致绑定FUNDC1 LC3诱导自噬小体的形成(121年]。ULK1、对丝氨酸/苏氨酸激酶介导早期自噬小体的形成,是与FUNDC1-dependent密切相关mitophagy [122年]。ULK1表达水平增加,招募到支离破碎与FCCP线粒体在缺氧或治疗。此外,转移ULK1与FUNDC1促进磷酸化FUNDC1,从而激发自噬(123年]。MARCH5线粒体E3连接酶,参与mitophagy的监管;MARCH5可以直接相互作用,诱导其泛素化降解FUNDC1 [124年]。
FUNDC1-mediated mitophagy直接确认为相关播出通过绑定IP3R2调解IP3R-dependent Ca2 +信号从ER线粒体和细胞质125年]。当FUNDC1表达水平下降,细胞内Ca2 +减少,并通过Ca Fis1表达水平受到抑制2 +敏感的分子,导致线粒体功能障碍(126年]。此外,FUNDC1的表达水平之间的交互ER和线粒体受损,减少蛋白质丰度在播出。在常氧条件下的积累FUNDC1在播出的内容仍然很低,而在缺氧条件下,FUNDC1大大在播出总量。
CNX可能是不可缺少的在这个过程。的N末端CNX直接绑定到亲水性FUNDC1领域。然而,由于N末端的定位CNX腔的呃,必须存在一个未知蛋白介导CNX之间的交互和FUNDC1127年]。在缺氧条件下,CNX损耗压制FUNDC1易位播出的,进一步证实了至关重要的CNX FUNDC1易位。尽管的要求进一步研究函数的播出FUNDC1-mediated mitophagy,现有的证据表明,老妈FUNDC1发挥其生物学功能提供了一个平台。FUNDC1需要心脏缺血/再灌注injury-activated mitophagy。缺氧预处理诱导FUNDC1-dependent mitophagy血小板和减少I / R-induced心脏损伤(128年]。另一个研究也提到MAM-localized STX17可以绑定到ATG14,自噬体标记,并将其传输到老妈直到完成自噬小体的形成。这支持自噬小体的形式播出的。
9。其他功能的播出
9.1。细胞凋亡
细胞凋亡是一个严格监管,细胞删除过程中发现各种心血管疾病,如心肌梗死、再灌注损伤、心脏衰竭(42]。转移过剩导致钙钙超载可以诱导细胞凋亡。具体来说,线粒体钙超载注射诱发mPTP药物,IMM透化作用,线粒体去极化,最后细胞凋亡。Fis1之间的绑定BAP31有助于ER-mitochondria拘束在细胞凋亡的过程中(129年]。同时,Fis1-BAP31-tethering复杂的形成可以通过外源抗病诱导剂诱导细胞凋亡(43]。与前面的数据一致,细胞apoptosis-related Fis1过度过度ER-mitochondria Ca2 +转移(130年]。
细胞凋亡和线粒体动力学之间的关系并不是完全理解。诱导后的细胞凋亡过程中,大规模Drp1招募石,导致增加了线粒体网络分裂(93年]。按照这个数据,显性负突变Drp1抑制细胞凋亡。相反,Drp1过度保护对Ca2 +介导的细胞凋亡。因此,在Ca Drp1的功能2 +全身的细胞凋亡仍然是有争议的。此外,Drp1诱发细胞凋亡通过促进凋亡条件下齐聚的伯灵顿(101年]。伯灵顿在细胞凋亡的机制类似于Drp1 [92年]。的猜测,播出的参与也证实了这种程序性细胞死亡这一事实伯灵顿齐聚在石是由关键脂质效应器之间的伯灵顿ER和线粒体131年]。
知道伯灵顿和进行MFN2与焦点在细胞凋亡过程中,它是函数中进行MFN2推测,在石透化作用和对凋亡刺激反应(52]。最近的一项研究表明一个诱导Drp1 SUMOylation激活细胞凋亡,在此期间,细胞色素c的释放是一个必要的过程(91年]。的老妈联系网站稳定SUMOylated Drp1作为线粒体收缩,钙熔剂,嵴重塑,细胞色素c的释放。SUMOylated Drp1会导致线粒体功能障碍导致心脏肥大。综上所述,这些数据显示一个复杂的网络细胞凋亡,线粒体动力学,播出的,值得进一步的研究。
9.2。炎症
炎症已经涉及参与MAM-related途径之一(132年]。胞质multiprotein复杂,inflammasome负责炎症反应的激活。NLRP3复杂是目前唯一已知MAM-related inflammasome复杂(133年]。可以使用各种各样的刺激激活NLRP3。然而,确切的激活机制仍不清楚。
NLRP3激活与线粒体功能障碍,释放mtROS mtDNA进入胞液。此外,增强NLRP3激活伴随着增加受损和线粒体功能失调引起的抑制剂mitophagy [134年]。NLRP3激活thioredoxin-interacting蛋白质的变化是一致的(TXNIP)胞质硫氧还蛋白1 NLRP3 inflammasome老妈。有趣的是,MAM-enriched VDAC炎症是必不可少的,因为消除VDAC1/2废除炎性体的形成。大鼠的心肌梗死表现出显著增加VDAC1心室和心房组织。VDAC1可以减轻过度抑制心房心肌纤维化,可能治疗有重要影响(112年]。
除了在NLRP3激活功能,线粒体可能也参与inflammasome组装,因为接触的激活inflammasome线粒体和播出。此外,NLRP3与线粒体之间的联系是由至少三个线粒体因素:线粒体antiviral-signaling蛋白质(小牛),进行MFN2,心磷脂。小牛之间的物理相互作用和需要NLRP3 NLRP3 inflammasome激活在病毒感染(135年]。同时,进行MFN2直接绑定到NLRP3在病毒感染。心磷脂是线粒体内膜脂质,和已被证明外部化和直接绑定NLRP3;中断的表达式是有害NLRP3激活(136年]。总的来说,播出的与炎症密切相关,还需要进一步的研究来理解机制。
9.3。抗病毒反应
播出和免疫反应之间的关系也被确认在RNA病毒感染。病毒感染诱发宿主先天免疫反应通过激活转录因子NF -κB和IRF3调节i型干扰素的表达水平来抑制病毒复制。RIG - i是一个视黄acid-inducible基因——(钻机)像受体胞内dsRNA (RLRs)检测病毒。一旦发现病毒dsRNA,细胞质rig - i把播出与小牛,激活NF -κB和IRF3通路(137年]。此外,小牛从老妈可以针对性和裂解病毒NS3/4A蛋白酶在丙肝病毒感染,切除先天免疫信号暗示rig - i通路功能对丙肝病毒可能协调MAM-resident小牛(138年]。
干扰素基因的刺激器(刺痛)被确认为一种积极的监管机构RIG-I-associated干扰素-β信号(137年]。刺的复杂和rig - i新兵MAVS-induced IRF3磷酸化和干扰素生产针对RNA和DNA病毒。此外,刺是HCV-NS4B的目标块RIG-I-mediated激活干扰素-β生产通过阻断其与小牛的交互。NS4B和刺痛局部ER和老妈139年]。MAM-resident因素Gp78还发现参与先天抗病毒信号通过瞄准小牛在水泡性口炎病毒(VSV病毒)感染(140年]。不过,播出和抗病毒反应之间的关系应该进一步研究推进对病毒感染的潜在疗法的理解。
10。老妈广泛参与体内平衡调节心血管系统
一旦抑制或部分抑制线粒体膜电位,收缩期间钙动力学改变,伴随着增强减少缩短程度的心肌细胞。这一结果表明,从老运输到线粒体钙参与心脏收缩。ER和线粒体之间的失调在心血管疾病的发病机制逐渐认可。播出的效果的障碍在心血管疾病可能是由于多个通路的参与,包括脂质代谢紊乱,异常的钙水平,激活ROS和ER应激,线粒体功能障碍和mitophagy,激活的炎症反应,细胞凋亡,与自噬障碍(图4)。
几个关键MAM-associated蛋白质影响心血管疾病的进展。心脏进行MFN2基因敲除小鼠显示心脏肥大和温和的舒张功能不全141年]。下β肾上腺素的压力条件下,相同的老鼠显示明显的收缩功能。此外,基因敲除小鼠中进行MFN2显示异常大,细长的线粒体形态和减少SR和线粒体的联系人。此外,在心肌细胞中进行MFN2不足导致异常空间分布的线粒体,线粒体膜电位低,减少了Ca2 +吸收(142年]。
FUNDC1缺陷降低了接触在ER和线粒体143年]。FUNDC1基因敲除小鼠显示舒张和收缩功能障碍。除此之外,这些老鼠表现出明显降低早期和晚期心室充盈速度比和减少射血分数(126年,144年]。
在心肌组织中线粒体动力学是心脏功能的一个重要方面。Drp1基因敲除小鼠表现出较低的打击率分离心肌细胞(145年]。潜在的机制可能是线粒体呼吸缺陷,抑制自噬,线粒体ROS增加生产(143年,146年]。最重要的是,正常的线粒体分裂为心肌细胞可以为能源供应是至关重要的。因此,心脏Drp1消融老鼠导致寿命缩短,减少生存、心脏肥大、纤维化,减少收缩功能(93年]。
注射线粒体损伤,mPTP药物,和ER应激的主要因素是相关I / R的再灌注损伤。自播出以来调节钙动力学,它有一个重要的角色在调停注射的mPTP药物和I / R损伤。CypD-GRP75-IP3R-VDAC复杂抑制改善缺氧/复氧损伤心肌细胞(147年]。缺氧/复氧过程诱导GSK3 CypD-GRP75-IP3R-VDAC复杂和相互作用的增加β,导致细胞死亡。此外,GSK3β抑制诱导胞质和线粒体钙超载,伴随着减少细胞死亡和梗塞大小reperfused心里(148年]。由于在胞质Ca SERCA的消极参与活动2 +、线粒体ROS生产过剩和激活心肌线粒体分裂的通路,蛋白质,可以调节SERCA的活动与心脏的易感性相关I / R,如TMX-1和FUNDC1 [57]。抑制SERCA2b TMX1活动在正常情况下,一个redox-sensitive氧化还原酶在播出的本地化,触发增强ER-mitochondria接触,从而防止calnexin在稳态条件。
糖尿病心肌病(DCM)的特点是在心肌细胞脂质积累,在左心室肥大。扩张型心肌病是引发的细胞凋亡和过多的活性氧产量,伴随着补偿信号通路的激活。心脏活跃消融阻止细胞凋亡在应对高葡萄糖浓度,这表明潜在的有益作用的老妈预防扩张型心肌病(59]。FUNDC1 Ca后导致线粒体功能障碍2 +增加糖尿病(32]。此外,AMPK畸变导致DCM和数量管制的FUNDC1-related播出的糖尿病的心由于AMPK和播出的心肌细胞之间的相互作用。因此,FUNDC1-related老妈调制为扩张型心肌病的治疗提供了新的见解。
心力衰竭(心衰)是心肌重构的进步的障碍。老之间的距离增加,线粒体和线粒体钙减少2 +再摄取的主要特点是prohypertrophy去甲肾上腺素诱导的心肌细胞(149年]。Ero1活动的减少糖分会让心脏肾上腺素,并防止心力衰竭进展在血流动力学超负荷在活的有机体内(149年]。病人诊断为心力衰竭表现出减少的表达FUNDC1伴随着低数量的SR-mitochondria联系人(127年]。FUNDC1减少播出引发心脏病。Sig-1R是其中一个基本的蛋白质在高频播出。Sig-1R抑制促进自噬在心肌细胞氧化应激条件下34]。高度的特定受体激动剂Sig-1R可以调节心肌细胞的收缩性。此外,Sig-1R激活压制肥大和心肌细胞损伤引起的血管紧张素ⅱ。Sig-1R KO小鼠显示功能障碍和异常线粒体以及心脏重塑的形态,导致收缩功能障碍。最近,肌间线蛋白之间的相互作用、VDAC Mic-60(核心组件在线粒体嵴组织系统接触的场所,mico),和ATP合酶被发现在小鼠心脏衰竭,这意味着潜在的有益心脏功能的复杂的函数。
11。结论
在这项研究中,我们讨论了老妈的分子结构,总结了其细胞功能。内质网和线粒体之间的桥梁,老妈主要参与钙稳态,脂质代谢、线粒体动力学,自噬,细胞凋亡和炎症。这个过程的失调与心血管疾病的发病机制有关。这些数据进一步证实了老妈和相关蛋白质的潜在用途为心血管疾病的治疗目标。
重要的是要理解监管机制和目标蛋白参与维护播出的完整性探索新药heart-associated预防或治疗的疾病。例如,氟伏沙明对Sig-1R具有高度的亲和力,它已经和测试用于治疗心力衰竭和心脏功能障碍横在小鼠和大鼠主动脉收缩模型(150年]。此外,作为一种抗氧化剂,防治作用是用于治疗线粒体损伤和肌肉功能障碍,建议ROS的参与(151年]。化学陪伴像4-phenylbutyrate (PBA)和tauroursodeoxycholic酸可以防止和扭转两个啮齿动物疾病模型的建立肺动脉高血压通过抑制ER-mitochondria单元的破坏和减少SR压力(151年]。
迫切需要新的和更有效的治疗心血管疾病。MAM-related蛋白质及其抑制剂可以直接影响心血管疾病的发病机制,这是改善患者的生存具有重要意义。未来的研究应该关注筛查新MAM-related蛋白质抑制剂和探索这些抑制剂的可能性和潜在的治疗心血管疾病的分子机制。
数据可用性
所有生成的数据或分析研究可从相应的作者以合理的要求。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
杨杨和易建联的菜肴概念化和写的手稿和创建的数据1- - - - - -5。应的菜肴导致写作的手稿。气,邢Rui-Xia元,陈检查和修改了手稿。所有作者批准了最终版本的手稿。
确认
这项工作得到了国家自然科学基金(31900502),河南省医学科技联合建设项目(LHGJ20190236号,LHGJ20190223、LHGJ20190265 LHGJ20190229),和河南省的科技研究项目(212102310194)。