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氧化医学和细胞寿命
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氧化医学和细胞寿命/2021年/文章
特殊的问题

氧化还原系统生物学在慢性肾脏疾病

把这个特殊的问题

研究文章|开放获取

体积 2021年 |文章的ID 2531062 | https://doi.org/10.1155/2021/2531062

Athanasios Roumeliotis, Stefanos Roumeliotis、Fotis Tsetsos Marianthi Georgitsi, Panagiotis i Georgianos Aikaterini Stamou,安娜·Vasilakou Kalliopi Kotsa, Xanthippi Tsekmekidou, Peristera Paschou, Stylianos Panagoutsos, Vassilios Liakopoulos, ”氧化应激基因在糖尿病2型:与糖尿病肾病”,氧化医学和细胞寿命, 卷。2021年, 文章的ID2531062, 10 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/2531062

氧化应激基因在糖尿病2型:与糖尿病肾病

Athanasios Roumeliotis,1 塞浦路斯Roumeliotis,1 Fotis Tsetsos,2 Marianthi Georgitsi,3 Panagiotis i Georgianos,1 Aikaterini Stamou,4 安娜Vasilakou,1 Kalliopi Kotsa,5 Xanthippi Tsekmekidou,5 Peristera Paschou,6 Stylianos Panagoutsos,7 和 Vassilios Liakopoulos1

1肾脏学与高血压、内科1日AHEPA医院、医学院亚里士多德大学塞萨洛尼基,54636年的希腊塞萨洛尼基

2分子生物学和遗传学,德谟克利特色雷斯大学68100 Alexandroupolis,希腊

31实验室医学生物学遗传,医学院的亚里士多德大学塞萨洛尼基,54124年的希腊塞萨洛尼基

4微生物学系AHEPA医院、医学院的亚里士多德大学塞萨洛尼基,54636年的希腊塞萨洛尼基

5内分泌学与Metabolism-Diabetes中心,1日内科,AHEPA大学医院,医学系,亚里士多德大学塞萨洛尼基,塞萨洛尼基,希腊

6生物科学、普渡大学西拉法叶,47907年印第安纳波利斯,美国

7美国肾脏学,医学院德谟克利特色雷斯大学68100 Alexandroupolis,希腊

学术编辑器:埃琳娜Azzini
收到了 2021年5月24日
接受 2021年8月21日
发表 2021年9月3日

文摘

糖尿病2型患者与非糖尿病患者相比病人表现出患糖尿病肾病的风险增加(DKD),终末期肾病的主要原因。高血糖、高血压、氧化应激(OS)和遗传背景的机制和途径参与DKD发病机理。然而,操作系统数据通路易感基因显示有限的成功和冲突或不确定的结果。我们的研究旨在探索OS通路基因和变异可与DKD有关。我们招募了121名糖尿病患者2型(DM2) DKD(例)和220 DM2 non-DKD病人(控制)的希腊起源和协会进行了病例对照研究使用全基因组关联数据。叮铃声和EIGENSOFT被用来分析数据。我们的研究结果表明43相应基因单核苷酸多态性与21从DKD OS通路可能促进或保护:SPP1,传真照片,TTN, SGO2, NOS3, PDLIM1, CLU, CCS, GPX4, TXNRD2, EPHX2, MTL5, EPX, GPX3, ALOX12, IPCEF1, GSTA, OXR1, GPX6 AOX1, PRNP。因此,遗传操作系统背景可能构成复杂的发病机理DKD DM2患者。

1。介绍

史的患者糖尿病2型(DM2)相比,患者没有DM2展览糖尿病肾病的风险增加(DKD)、糖尿病视网膜病变、周围性血管疾病,和周围神经病变的主要微和macrovascular疾病并发症的1]。DKD影响20 - 30%的病人患有DM2,终末期肾病的主要原因(ESKD)在大多数发达国家。许多途径、机制和基因已经被卷入DKD发展和进展,包括高血糖、高血压、炎症和氧化应激(OS) (2,3]。

操作系统以及相关基因是一个途径导致DKD发展以及相关机制主要途径负责糖尿病损伤(4]。操作系统被定义为增加活性氧(ROS),增加活性氮物种(RNS),天生的抗氧化防御系统的能力,降低最终导致胰岛素抵抗,DNA损伤、脂质和蛋白质和基因表达变化。操作系统存在和增强早期慢性肾病透析阶段,相关的心血管发病率和死亡率(5- - - - - -7]。

DM2-DKD遗传是多因子的和异构。这意味着在人群不同的种族背景,大量的基因多态性和基因多态性DKD发病机理中涉及组合。大多数DKD基因研究参考DM1或美国黑人,亚洲人,和美国的人口,但没有希腊人口基因分型。然而,DM1 DM2和美国相比欧洲和亚洲的人口相比,表现出一种不同的、独特的遗传基础。因此,只有基因导致DM2-DKD包括欧洲人可能与我们的研究结果。此外,许多全基因组关联研究(gwas)和荟萃分析旨在揭示这些多态性增加了DM2 DKD发展的风险。尽管许多基因位点识别,研究结果不一致和基因变异的识别强劲与DKD是有限的(8]。我们的研究旨在调查在OS通路基因多态性可能与DKD糖尿病2型患者。

2。患者和方法

希腊白人血统的共有341名患者患有DM2,根据《美国残疾人法》(https://www.diabetes.org/a1c/diagnosis),至少10年是包括在这项研究中。只有病人具有悠久历史的DM2被包括在研究为了让DM2的微血管并发症,如DKD、发展。包含和排除标准(其它地方描述的那样9]。排除标准包括/化疗治疗乳腺癌的可能性、阻塞性肾病变,家庭关系已经招募的病人。例和对照组患者,随访门诊的大学Alexandroupolis综合医院。此案集团由121年DM2 DKD患者,糖尿病性视网膜病变在fundoscopy,和持续蛋白尿(> 0.5克/天)或蛋白尿(≥30毫克/天)(入选标准病例组)。对照组中220 DM2患者没有DKD,没有糖尿病性视网膜病变的迹象,没有蛋白尿所料(< 0.15克/天),正常蛋白尿(< 30毫克/天),估计肾小球滤过率(eGFR) 60毫升/分钟/ 1.73米以上2计算的慢性肾脏疾病流行病学合作(CKD-EPI)方程(10]。每个病人都有提前签署知情同意。研究伦理委员会批准的协议是大学医院的科学委员会Alexandroupolis依照赫尔辛基人权宣言。

3所示。实验室测量和基因分型

实验室测量进行早晨血液和尿液样本后至少10个小时禁食,从边缘全血基因组DNA提取使用试剂盒Gentra Puregene工具包(试剂盒、希尔登,德国)。选择标记研究是基于操作系统的病理生理的途径,因为它被认为是一种常见的病理生理的途径对DM2和DKD。人类DNA的基因在Illumina公司PsychArray-24 v.1.1 BeadChip,包含探测器603132单核苷酸多态性(snp),其中559921是提交给dbSNP和获得了rs号码。的英飞纳姆PsychArray BeadChip非常类似于MetaboChip Illumina公司和其他专用芯片。他们都共享相同的支柱,271000个snp的英飞纳姆Core-24 BeadChip和277000年从英标记Exome-24 BeadChip,调查各种疾病的能力。他们的区别是大约50000个snp,包括基于先前的GWAS相关的表型,这取决于焦点。我们的研究遵循一个候选基因的方法,只关注基因参与操作系统病理生理的途径,这确实是包含在BeadChip我们使用。为分析、标准GWAS质量控制步骤之后广泛(其它地方描述的那样11]。更具体地说,1449个snp及其对应的基因进行了研究:ANGPTL7, GPX7, DHCR24, CSDE1, PRDX6, NCF2, GLRX2,传真照片,MPV17, GGCX, TTN, SGO2, AOX1, STK25, OXSR1, GPX1, GPR156, RNF7, ADIPOQ, ADIPOQ, SOD3, SPP1, NFKB1, SEPP1, GPX8, NME5, GPX3, ATOX1, DUSP1, GPX6, GPX5, TNF,蒸机,VEGFA, GSTA7P, GSTA2, GSTA1, GSTA5, GSTA3, GSTA4, IPCEF1, SOD2, NUDT1,白细胞介素6、GTF2I, NCF1, CALU, NOS3,同行,EPHX2, CLU, SCARA3, OXR1, MBL2, SFTPD, PDLIM1, BNIP3,猫,PRG3, PRDX5, RELA, CCS, MTL5, FOXM1, MGP, KRT1, GPX2, DUOX2, DUOXA1, DUOX1, NOX5, MT3, CYBA, ALOX12, CCL2, CCL5, EPX, MKS1,法律事务外包,MPO、CYGB, GPX4, PRDX2, SIRT2,载脂蛋白e, PNKP, SRXN1, PRNP GSS, SGK2, PREX1, SOD1, TXNRD2, DGKK是因为他们的关系操作系统路径。

4所示。统计分析

数据测试正常使用IBM SPSS软件中的Kolmogorov-Smirnoff测试(社会科学统计软件包,18.0为Windows,芝加哥,美国)。正态分布是连续变量 ,而报告为非正态的分布变量值。病人特点比较例和对照组之间使用卡方检验( )测试分类变量。 也用于single-marker协会分析,以比较DKD之间等位基因和基因型频率和non-DKD DM2病人组。我们的结果进一步评估通过执行排列测试数据,这被认为是黄金标准的假阳性速率常数。这个分析的目的,我们使用了叮铃声软件套件(12)和EIGENSOFΤ(13]。叮铃声用于遗传数据分析和操作数字表示的基因数据产生的基因分型。它假定一个二进制形式的biallelic基因变异和能够执行大量的统计测试。一个新版本的叮铃声实现多线程的计算密集型计算需要大规模数据生成从最新的技术12]。此外,最重要的一个障碍进行可靠的基因分析是克服混淆。混淆的主要来源可以在地理上遥远的人群之间的天然差异,更好的被称为人口分层。EIGENSOFT软件套件,它使用主成分分析,是为了分析全基因组遗传变异的数据(13]。最初,意义是设置 值小于 ,这种情况在GWAS。因为没有SNP达到这一意义, 值低于0.05。

5。结果

在此,我们试图发现基因多态性和DKD之间可能的联系。人口、生化和两例和对照组临床参数如表所示1。虽然没有全基因组SNP实现统计学意义( ),统计上显著的关联 被发现了43个snp及其对应的基因。这些snp研究文献中,已经与DKD存在或没有达到统计学意义(11,14- - - - - -28]。其余的还没有被报道。表2礼物的统计学意义snp及其相应的基因达到 值小于0.05,可能与DM2 DKD有关病人的希腊起源。小等位基因多态性有关,负责小的百分比等位基因的存在和控制组织,主要的等位基因, 值,比值比(或)以及置信区间(CI)和标准错误(SE)也显示。
组,DM2和DKD 对照组,DM2和没有DKD 价值
性别(男性或女性) 68/53 102/108 0.031
年龄(年) 0.067
DM2时间(年) 0.051
身体质量指数(公斤/米2) 0.43
腰围(cm) 0.09
糖化血红蛋白(%) 0.18
空腹血糖(mg / dL) 0.08
甘油三酸酯(mg / dL) 0.1
总胆固醇(mg / dL) 0.006
脂蛋白胆固醇(mg / dL) 0.0002
低密度脂蛋白胆固醇(mg / dL) 0.026
表1
病人的人口,根据集团生化和临床参数。DM2:糖尿病2型;DKD:糖尿病肾病;糖化血红蛋白:糖化血红蛋白;高密度脂蛋白:高密度脂蛋白;低密度脂蛋白:低密度脂蛋白。
染色体 SNP-gene 轻微的等位基因 %的等位基因在病例组患者 %的对照组患者的等位基因 主要的等位基因 价值 比值比(或)(CI:置信区间) 标准误差(SE)
4 rs7685225-SPP1 C 25.21 37.27 T 10.28 0.001 0.567 (0.4 - -0.81) 0.1779
2 rs6588678-TPO 一个 51.24 38.86 G 9.743 0.002 1.653 (1.2 - -2.27) 0.1616
2 rs56307213-TTN G 4.959 1.136 C 9.385 0.002 4.539 (1.58 - -13.04) 0.5385
2 rs72648987-TTN 一个 4.959 1.142 G 9.318 0.002 4.518 (1.573 - -12.98) 0.5385
2 rs9678469-TPO G 17.36 9.545 一个 8.818 0.002 1.99 (1.256 - -3.153) 0.2348
2 rs72650006-TTN 一个 6.25 2.074 T 7.849 0.005 3.148 (1.356 - -7.307) 0.4296
2 rs17532665-SGO2 G 18.6 10.91 一个 7.832 0.005 1.865 (1.2 - -2.9) 0.2251
7 rs7830-NOS3 一个 40.91 30.23 C 7.937 0.005 1.598 (1.152 - -2.217) 0.1669
10 rs45458497-PDLIM1 C 4.545 1.142 T 7.861 0.005 4.124 (1.416 - -12.01) 0.5455
2 rs17448235-SGO2 G 18.6 11.47 一个 6.561 0.01 1.763 (1.138 - -2.732) 0.2234
8 rs11780592-CLU G 25 17.05 一个 6.176 0.013 1.622 (1.105 - -2.381) 0.1957
2 rs1567919-TPO T 0 2.273 G 5.582 0.018 0 无限
2 rs13431646-TPO T 0 2.273 C 5.582 0.018 0 无限
2 rs72677233-TTN T 1.24 0 C 5.479 0.019 数控 数控
2 rs72646855-TTN C 1.24 0 T 5.454 0.019 数控 数控
11 rs486584-CCS G 43.39 52.73 一个 5.447 0.019 0.6871 (0.5011 - -0.9422) 0.1611
19 rs201633492-GPX4 一个 1.24 0 G 5.479 0.019 数控 数控
22 rs201971987-TXNRD2 G 1.24 0 一个 5.479 0.019 数控 数控
22 rs737866-TXNRD2 G 38.02 29.32 一个 5.393 0.02 1.479 (1.062 - -2.059) 0.1688
4 rs2725236-SPP1 T 38.02 46.82 C 4.916 0.026 0.6967 (0.5059 - -0.9595) 0.1633
2 rs6732480-TPO T 51.24 42.5 C 4.807 0.028 1.422 (1.038 - -1.948) 0.1607
8 rs2741335-EPHX2 G 38.84 30.68 T 4.663 0.031 1.435 (1.033 - -1.993) 0.1676
11 rs3019593-MTL5 G 11.57 6.818 一个 4.531 0.033 1.788 (1.041 - -3.071) 0.276
2 rs2048727-TPO 一个 42.5 34.32 G 4.45 0.035 1.415 (1.024 - -1.954) 0.1647
17 rs9904720-EPX 一个 37.19 29.32 C 4.438 0.035 1.427 (1.024 - -1.989) 0.1693
5 rs2230303-GPX3 G 1.653 0.2273 T 4.36 0.036 7.378 (0.82 - -66.39) 1.121
4 rs6833161-SPP1 T 33.88 42.01 C 4.321 0.037 0.7075 (0.5102 - -0.981) 0.1668
5 rs8177413-GPX3 C 1.653 0.2294 G 4.308 0.037 7.311 (0.8125 - -65.78) 1.121
8 rs7824574-CLU 一个 5.785 10.45 C 4.243 0.039 0.5259 (0.2829 - -0.9778) 0.3164
22 rs12106549-TXNRD2 T 25.62 18.86 G 4.257 0.039 1.482 (1.019 - -2.155) 0.1911
17 rs14309-ALOX12 一个 7.438 12.5 G 4.186 0.04 0.5625 (0.3222 - -0.9819) 0.2843
6 rs1293928-IPCEF1 G 30.58 38.41 一个 4.174 0.041 0.7063 (0.5057 - -0.9866) 0.1705
6 rs6905523-GSTA7P G 26.03 19.32 一个 4.143 0.041 1.47 (1.013 - -2.133) 0.1898
8 rs10087808-OXR1 G 22.31 29.55 一个 4.144 0.042 0.6849 (0.4753 - -0.9871) 0.1864
6 rs35062161-GPX6 T 3.719 1.364 一个 4.027 0.044 2.794 (0.9824 - -7.946) 0.5333
8 rs10109171-OXR1 一个 38.43 30.82 G 4.048 0.044 1.401 (1.008 - -1.947) 0.1678
2 rs2465661-AOX1 T 38.02 45.91 C 3.966 0.046 0.7226 (0.5246 - -0.9954) 0.1634
7 rs6947821-NOS3 C 29.75 37.27 T 3.902 0.048 0.7128 (0.5091 - -0.998) 0.1717
8 rs10108813-OXR1 C 22.73 29.77 T 3.907 0.048 0.6938 (0.4823 - -0.9979) 0.1855
6 rs72944451-GSTA4 T 2.479 68.18 G 3.874 0.049 3.703 (0.9179 - -14.94) 0.7117
8 rs1503573-OXR1 G 42.15 50 一个 3.862 0.049 0.7286 (0.531 - -0.9996) 0.1614
17 rs11652709-EPX C 37.6 30.23 G 3.851 0.049 1.391 (1 - 1.935) 0.1685
20. rs6052780-PRNP 一个 1.65 4.545 G 3.848 0.049 0.3529 (0.1192 - -1.045) 0.5537
表2
基因的单核苷酸多态性(snp),获得一个重要的协会在糖尿病2型糖尿病肾病患者的希腊白人血统。多态性水平提出的意义是基于增加 价值。小负责SNP等位基因变体,小的百分比等位基因出现在两例和对照组,显示主要的等位基因。SNP:单核苷酸多态性;或:优势比;置信区间:置信区间;SE:标准误差;NC:不计算。

如果一个特定的SNP只存在于对照组,因此SNP在组的百分比是0%,那么或者计算是0和SE趋于无穷。相反,当一个特定的SNP只存在于案例研究小组因此SNP在对照组的百分比是0%,然后或SE无法计算。何时或为一个特定的SNP大于1,这意味着这个SNP可能有助于DKD发展。另一方面,一个或低于1意味着特定的SNP可能表现出对DM2 DKD发展的保护作用。

以统计学意义的单核苷酸多态性及其对应的基因可能防止DKD DM2病人和获得发展 值小于0.05包括以下:染色体(杆)4 rs7685225-SPP1(磷蛋白质分泌1),空空的。2 rs1567919-TPO(甲状腺过氧化物酶)和rs13431646-TPO,空空的。11rs486584-CCS(Copper Chaperone for Superoxide Dismutase), in chr.4 rs2725236-SPP1 and rs6833161-SPP1, in chr.8 rs7824574-CLU (Clusterin), in chr.17 rs14309-ALOX12 (arachidonate 12-lipoxygenase), in chr.6 rs1293928-IPCEF1 (Interaction Protein for Cytohesin Exchange Factors 1), in chr.8 rs10087808-OXR1 (Oxidation Resistance 1), in chr.2 rs2465661-AOX1 (Aldehyde Oxidase 1), in chr.7 rs6947821-NOS3 (nitric oxide synthase 3), in chr.8 rs10108813-OXR1 and rs1503573-OXR1, and in chr.20 rs6052780-PRNP (Prion Protein). On the other hand, the SNPs and their genes that possibly lead to DKD development in DM2 patients and attained a 值小于0.05的统计学意义包括以下:在空空的。2rs6588678-TPO,rs56307213-TTN(Titin) and rs72648987-TTN, rs9678469-TPO, rs72650006-TTN, and rs17532665-SGO2 (Shugoshin 2); in chr.7 rs7830-NOS3; in chr.10 rs45458497-PDLIM1 (PDZ and LIM domain 1); in chr.2 rs17448235-SGO2; in chr.8 rs11780592-CLU, rs72677233-TTN, and rs72646855-TTN; in chr.19 rs201633492-GPX4 (glutathione peroxidase 4); in chr.22 rs201971987-TXNRD2 (Thioredoxin Reductase 2) and rs737866-TXNRD2; in chr.2 rs6732480-TPO; in chr.8 rs2741335-EPHX2 (Epoxide Hydroxylase 2); in chr.11 rs3019593-MTL5 (Metallothionein-Like Protein 5); in chr.2 rs2048727-TPO; in chr.17 rs9904720-EPX (Eosinophil Peroxidase); in chr.5 rs2230303-GPX3 (glutathione peroxidase 3); in chr.5 rs8177413-GPX3; in chr.22 rs12106549-TXNRD2; in chr.6 rs6905523-GSTA7P (soluble glutathione serine transferase alpha 7Ρ);在空空的。6rs35062161-GPX6(glutathione peroxidase 6); in chr.8 rs10109171-OXR1; in chr.6 rs72944451-GSTA4; and in chr.17 rs11652709-EPX.

从上述的单核苷酸多态性,那些没有在相关文献中报道糖尿病或DKD提到如下。TTN多态性与统计学意义包括rs56307213 ( ),rs72648987 ( ),和rs72650006 ( ),以及rs72677233 ( )和rs72646855 ( )发现只有在集团。这些TTN snp可能导致DKD发展DM2的病人。SGO2 rs17532665 ( )和rs17448235 ( )可能是可能导致DKD DM2的发展。PDLIM1基因前打在我们的研究中发现rs45458497 ( ),这可能表现出DM2病人DKD发展的贡献作用。CLU基因rs11780592 ( )可能是导致DKD发展,rs7824574 ( )可能是保护从DKD DM2患者的发生。CCS最高达到rs486584 ( )这可能是预防DKD发展DM2的病人。最高达到GPX4基因多态性是rs201633492 ( ),发现只有在病例组和可能导致DKD发展。TXNRD2基因rs201971987 ( )发现只有在案例研究小组rs737866 ( )和rs12106549 ( )在两组中被发现。这些snp可能导致DM2 DKD发展患者。在我们的研究中,我们还发现了MTL5 rs3019593 ( )可能导致DM2 DKD发展患者。EPX基因rs9904720 ( )和rs11652709 ( )获得统计学意义可能导致DKD发展DM2的病人。此外,在我们的研究中,rs6905523 GSTA7P假基因的可溶性谷胱甘肽丝氨酸转移酶(GST基因家族)和GSTA4 rs72944451达到统计学意义( 和 ,),可能与DKD发展有关。OXR1前打单核苷酸多态性基因在我们的研究包括rs10087808 ( ),rs10108813 ( ),和rs1503573 ( ),可能是预防DKD发展,而rs10109171 ( )可能是参与DKD发展DM2的病人。GPX6基因rs35062161达到统计学意义( ),可能是与DKD发展。PRNP基因最高触及rs6052780 SNP在我们的研究中,达到了 值为0.049,可能是预防DKD发展。其余的snp在相关文献中报道DKD和进一步的讨论。

6。讨论

DKD发病率的增加不能仅仅解释为传统危险因素(2]。大量snp及其对应的相关基因已经被DKD在几个人口和研究。吞没和细胞运动性1 (ELMO1)基因已显示出与DKD日本人口(29日),发现验证评价和荟萃分析包括DM1和DM2的数量不同的起源30.]。固醇调节元件结合蛋白1基因(SREBPF-1)还发现为DM2 DKD在法国,肥胖人群遭受DM2以及小鼠(31日,32]。多态性的转录因子7 2 (TCF7L2)基因与DM2发病率有关欧洲和非洲裔人口遭受微观和macrovascular DM2的并发症包括DKD [33,34]。的methylenetetrahydrofolate还原酶(MTHFR)基因C677T变体的同型半胱氨酸的代谢途径与DKD表示和进展有关DM2人群的南印度35和突尼斯的起源36]和荟萃分析包括几项研究[30.]。基因多态性在nonmuscle肌凝蛋白花絮(MYH9)与ESKD易感性与DM2[欧洲美国人口37]。另一个重要的途径参与DKD是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城)。Met235Thr变异的血管紧张肽原T > C(-344)醛固酮合酶和G > chymase基因(-1903),已与亚洲人口遭受DKD DM2 [38]。然而,这些基因是在操作系统的途径。我们的研究旨在识别操作系统路径上的单核苷酸多态性,以及相应的基因,达到统计学意义小于0.05,可能与DKD发展。

磷蛋白质分泌1 (SPP1)基因位于4 q22.1所对应的区域。4和编码一种蛋白质被称为骨桥蛋白(OPN)。这种蛋白质是一种促炎细胞因子,移植磷脂酶c通路和移行细胞的表达,interleukin-12,转化生长因子-β纤连蛋白,会使interleukn-10。OPN参与组织和骨重建,骨吸收,炎症、纤维化、肥胖、急性肾损伤,急性肾小球肾炎(39],肾结石的形成[40DM2),糖尿病肾病(40]。高葡萄糖水平导致OPN生产,进而促进炎症和细胞外基质营业额,从而导致糖尿病肾损伤和糖尿病肾病(15]。此外,OPN是脂肪组织的关键调节器,大幅度调节肥胖,导致炎症、胰岛素抵抗,动脉粥样硬化,DM2,糖尿病肾病(40]。在我们的研究中,rs7685225 ( ),rs2725236 ( ),和rs6833161 ( )达到统计学意义和可能发挥保护性作用DKD发展DM2的病人。

甲状腺过氧化物酶(TPO)基因位于2 p25.3所对应的区域。2,encodes a membrane-bound glycoprotein, and plays a central role in thyroid gland function, OS pathway, and DM2 occurrence [41]。具体地说,甲状腺激素调节线粒体基因表达和功能在骨骼肌和施加在代谢能量平衡和随后的肥胖。在骨骼肌线粒体操作系统可能有助于增加脂质积累和代谢障碍,这都是胰岛素抵抗和2型糖尿病的特点。此外,在操作系统,已经提出减少T3-mediated转录导致糖尿病并发症(41]。数据关联特定传真照片单核苷酸多态性与DKD并不在文献中报道。然而,在我们的研究中,房产申诉专员署snp获得rs6588678统计学意义( ),rs9678469 ( ),rs6732480 ( ),和rs2048727 ( ),这可能导致DKD发展DM2的病人。相反,rs1567919和rs13431646只发现在对照组和获得一个 值为0.018时可能表现出对DKD发展的保护作用。

氧化酶氮合酶3 (NOS3)基因位于7 chr.7 q36.1地区。内皮的同种型NOS(以挪士),由NOS3编码基因,将精氨酸L-citrulline和释放一氧化氮(NO),这是参与调节肾肾小球血流动力学。内皮功能障碍是关键事件在糖尿病血管并发症的开发和发展,炎症和纤维化,最终导致糖尿病肾病,高血压和冠状动脉疾病(14,42]。以挪士受损活动增加操作系统激活和内皮细胞功能障碍中起着重要的作用在许多水平,包括酶解偶联、转译后的修改,内部化,减少表达(43]。没有生物利用度降低会加剧操作系统,进一步促进内皮功能障碍和伤害(43]。受伤的内皮细胞可以作为代谢的积极信号传感器,血流动力学,和炎症因素修改的功能和形态与相邻细胞血管壁和交互。这可能激活炎症的级联,增生性和profibrotic反应DKD进展(43]。NOS3基因是DKD建议作为一个潜在的候选基因,而其他的研究并没有证实这一发现[16,17]。最常见的单核苷酸多态性与DKD包括G894T (rs1799983), t - 786 c (rs2070744) rs7830和4 b / a (16,17]。在我们的研究中,最高触及snp NOS3基因rs7830 ( )这可能是与DKD发展和rs6947821 ( ),这可能具有保护作用对DM2 DKD发生病人。

环氧羟化酶2 (EPHX2)基因位于8 p21.2-p21.1所对应的区域。8和encodes a protein member of the epoxide hydroxylase family, soluble epoxide hydroxylase (sEH). Arachidonic acid (AA) is metabolized by epoxygenase enzymes to biologically active epoxyeicosatrienoic acids (EETs) which exhibit an antihypertensive, anti-inflammatory role, preserve renal function, reduce OS activation, and increase insulin sensitivity [18,44]。医师是一个胞质为酶细胞组成的两个域(19]。不活跃的n端结构域水解的特点dihydroxyepoxyeicosatrienoic酸(DHETs),从而限制其影响,而c端域水解脂质磷酸盐(19,44]。医师抑制对肾功能有有益的影响(18]。医师缺乏足细胞已被证明,以保护肾脏功能和血糖控制和缓解高血糖诱导肾损伤和与减毒高血糖诱导肾内质网应激、炎症和纤维化(44]。抑制的医师可以防止肾间质纤维化,EPHX2全身缺乏鼠标显示减少肾脏炎症和损伤(44]。因为它的中央高胆固醇血症等疾病的病理生理的作用,心脏肥大,糖尿病、高血压、缺血性中风,癌症、动脉硬化、和痛苦,医师是当前正在研究的一种很有潜力的治疗目标19]。多态性rs41507953 (K55R)与冠状动脉疾病(20.),而R287Q (rs751141)降低糖尿病肾病的风险在中国2型糖尿病患者(21]。在我们的研究中,统计上显著的rs2741335 ( )可能是参与DKD发展DM2的病人。

谷胱甘肽过氧化物酶3 (GPX3)基因位于5 q33.1所对应的区域。5,属于硒蛋白基因家族23]。glucosylated蛋白由GPX3属于谷胱甘肽过氧化物酶的基因编码的家庭8谷胱甘肽氧化酵素(GPX1-8)确定日期(22]。蛋白质主要在肾和肾上腺,而且在心脏,肺,小脑和保护细胞和酶的氧化损伤,通过催化过氧化氢(H2O2)的减少,脂质过氧化物,有机氢过氧化物。GPX3作为氧化还原缓冲区之间的歧视无关的和严重的炎症刺激22]。GPX3可以防止hydroperoxide-mediated激活脂肪氧合酶(lox)。激活lox放大任何最初的吞噬细胞反应或激活释放活性氧,导致一个完整的炎症反应如果不立即消除过氧化氢(22]。GPX3膜阻止这种信号放大和解决炎症反应22]。GPX3不足与炎症性肠病有关,DM2,肥胖和心血管疾病22,24]。在肾脏,GPX3可能保护足细胞从DKD OS的恶毒的作用[45]。GPX3多态性与中风的风险增加有关,而rs8177409与心血管风险增加有关联(24]。在我们的研究中,GPX3 rs2230303 ( )和rs8177413 ( )可能是DKD发展与风险增加有关。

花生四烯酸12-lipoxygenase (ALOX12)或12 s型驻留在17 p13.1所对应的区域。17 (11]。ALOX12是人类液态氧,这属于一个家庭的酶负责免费多不饱和脂肪酸的氧化代谢产生脂质介质包括二十烷类和lipoxins由分子氧插入他们(11]。ALOX12已经涉及到路径如多元醇、己醣胺,蛋白激酶C、高级糖基化终产物,血管收缩,动脉粥样硬化,炎症,和操作系统,以及在DM2蛋白尿(rs1126667)和糖尿病肾病(11]。在高血糖的存在,ALOX12也导致内皮功能障碍和肾血管收缩,导致肾损伤和慢性肾病进展(11]。前打ALOX12基因在我们的研究中是rs14309获得 值为0.040,可能预防DKD DM2的发展。

Cytohesin交流互动蛋白质因子1 (IPCEF1)基因位于地区6 q25.2空空的。6和编码一种蛋白质与GWAS [DKD和操作系统有关25]。其他相关途径,IPCEF1结合并提高cytohesin 2活动,参加ADP-ribosylation因子6 (Arf6)信号事件和操作系统,因为它是与过氧化物酶活动和氧气运输活动(26]。荟萃分析的统计显著的多态性与DKD DM1患者rs955333和rs1252382225]。在我们的研究中,然而,只有rs1293928 IPCEF1基因的SNP达到统计学意义( )并从DKD发展可能是保护。

醛氧化酶1 (AOX1)基因位于2 q33.1所对应的区域。2和produces aldehyde oxidase, a molybdo-flavoenzyme, mainly expressed in liver, but also present in lungs, kidneys, and intestines. AOX1 is essential for podocyte function and structure [46]。AOX1特点是广泛的底物特异性,氧化芳醛为羧酸和羟化各种heteroaromatic环(27,46]。肌萎缩性脊髓侧索硬化症(AOX1是一个候选基因28),和调节酶水平与黄嘌呤尿,癌症和糖尿病通过操作系统激活46]。而完整的生理作用还不清楚,AOX1酶展览一个新兴的作用药物代谢和药物发现27,46]。在我们的研究中,AOX1 rs2465661 ( )可能是可能的保护。然而,随着AOX1基因仍在调查和肾脏中表达,这是推测rs2465661可能抑制系统激活,最终对足细胞起到保护作用。最后,由于AOX1参与药物代谢CYP450以外的途径,通过药物来防止DKD DM2病人发生在未来可能开发(46]。

其余的基因研究在我们的研究中,尽管他们与操作系统,表现出与糖尿病和DKD缺乏相关的文献。TTN,这些包括SGO2、PDLIM1 MTL5, CCS, GPX4, TXNRD2, CLU, EPX, GST-alpha类,抗氧化性能1,GPX6, PRNP。

最后,基因和单核苷酸多态性与其他人群DKD DM2的患者没有证实在我们的研究结果。这种差异的原因可能是,一个对DKD SNP可能没有显著影响,但它可能是紧密连锁不平衡与其他诱发突变没有识别和与真正的病因相关的等位基因突变因民族而异。另一个可能的解释是,也许多态性影响疾病的发展受到其他基因和蛋白质,这一起都是依赖于整个人口的遗传背景,饮食习惯,环境的多样性。最后但并非最不重要,我们研究的样本量相对较小可能作为限制,因此,gwas与更大的人口规模是必要的。

总之,43个多态性在我们的研究中获得 值小于0.05,因此可能导致或保护DKD发展DM2病人的希腊起源。实现数学模型或预测算法可以帮助识别那些糖尿病2型DKD发生的高危患者。尽管我们的研究样本量小,还可以帮助确定的多态性进一步有针对性的调查具体的单核苷酸多态性导致DKD。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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