文摘
动脉粥样硬化是一种慢性lipid-driven炎性疾病,导致lipid-rich和免疫细胞种类的形成斑块在动脉壁,这世界上有很高的发病率和死亡率。动脉粥样硬化的机制仍不清楚。参与动脉粥样硬化的潜在假设是慢性炎症理论,脂质渗流理论,mononuclear-macrophage理论,内皮细胞(EC)损伤理论,和平滑肌细胞(SMC)突变理论。磷脂的变化、葡萄糖、关键蛋白质等在mitochondria-associated内质网的膜(MAM)会导致动脉粥样硬化的进展。本文描述了结构和功能之间的交互线粒体和内质网(ER)并解释的角色老妈在动脉粥样硬化的关键分子结构。
1。介绍
动脉粥样硬化是心血管疾病的主要原因在全球范围内(1]。在动脉粥样硬化的早期阶段,大量泡沫细胞来源于巨噬细胞和smc聚集在动脉内膜病变,形成点或条纹的黄色脂肪条纹(2]。随着病情的发展,脂质条纹会发展成纤维斑块含有大量胶原纤维、泡沫细胞,smc,细胞外基质,炎症细胞(3]。的晚期动脉粥样硬化、纤维斑块的深层细胞坏死,形成动脉粥样硬化斑块(也叫动脉粥样化),肉芽组织,少量淋巴细胞、泡沫细胞(4]。继发性变化如斑块内出血、破裂、血栓形成、钙化,动脉瘤,血管腔狭窄会发生在动脉粥样硬化(5]。动脉粥样硬化的确切原因尚不清楚。高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病、高胰岛素血症、甲状腺功能减退、遗传因素、年龄、性别、肥胖、和其他因素都被认为是动脉粥样硬化的危险因素(1]。动脉粥样硬化的机制尚未阐明。累积的低密度脂蛋白(LDL)动脉负担是一个中央动脉粥样硬化的发生和发展的决定因素6]。在动脉内膜斑块容易形式,很容易保持和积累那些高胆固醇载脂蛋白B -(飞机观测)含有脂蛋白(LDL、残余,中等密度脂蛋白(IDL)和脂蛋白(a)) (1]。低密度脂蛋白可能会渗透到动脉内膜表现出强烈的动脉粥样硬化效应。弱的抗氧化效果,低密度脂蛋白可能进一步加重动脉粥样硬化后进入lipid-rich粥样斑块。各种心血管疾病的风险因素,如高脂血症、糖尿病、血管炎症可以诱发内皮细胞损伤和凋亡在动脉粥样硬化(7]。慢性炎症由脂质是密切参与动脉粥样硬化发展的所有阶段。内膜的渗透和修改plasma-derived脂蛋白及其吸收主要来自巨噬细胞,然后形成lipid-filled泡沫细胞,引发动脉粥样硬化病变的形成,而凋亡细胞和泡沫细胞缺乏有效去除导致疾病的进展(8]。B细胞、T细胞和一些炎性因素也起到了至关重要的作用在动脉粥样硬化(9- - - - - -11]。锅等人结合SMC命运映射和RNA单细胞测序的老鼠和人类动脉粥样硬化斑块小说在SMC表型细胞状态切换和动脉粥样硬化的潜在治疗靶点12]。基于蛋白质组学的研究证明了动脉粥样硬化的样品已经显著减少线粒体蛋白质丰度(13]。长期ER压力是巨噬细胞的一个重要原因,可能是EC细胞凋亡在先进的病变(14]。额外的ER stress-mediated促炎效应在这些细胞也会影响早期动脉粥样化形成(14]。
氧化磷酸化的地点,双层膜细胞器,线粒体为真核细胞提供一个高效的路线从能源生成ATP分子(15]。线粒体不仅是生物合成的中心,他们也可以平衡氧化还原当量和还可以管理废弃物,如氨、活性氧(ROS),和硫化氢16]。ER中央细胞内细胞器负责各种关键功能,包括蛋白质合成、折叠、转译后的修改和运输;脂质和类固醇合成;膜的合成和运输;药物和外源性物质的代谢;细胞内钙的储存和释放2 +;基因表达的调节和能量代谢;和信号细胞核,细胞质,线粒体和质膜(17]。整个细胞ER有着广泛的本地化和形式直接物理接触膜性细胞器的所有其他类,包括线粒体膜(18]。ER和线粒体膜结构紧密相连(叫老妈,脂质筏)的性质和高度相关的功能,调节脂质代谢、信号转导、Ca的规定2 +信号,控制线粒体和ER生物起源和胞内运输19]。ER和线粒体之间的通信不平衡会影响MAM(图的功能1),这将导致疾病的发生。
动脉粥样硬化与线粒体功能障碍和损伤有关,以及ER应激(13,20.- - - - - -22]。研究表明,动脉粥样硬化的发生和发展密切相关的分子变化对老妈(23]。本文旨在讨论老妈的角色结构和功能在动脉粥样硬化的病理生理过程;它还澄清atherosclerosis-related蛋白质如何影响老妈的结构和功能。
2。结构和功能蛋白质参与动脉粥样硬化的播出
2.1。钙信号
2.1.1。IP3R-Grp75-VDAC1
压敏电阻器阴离子通道1 (VDAC1)位于线粒体外膜与肌醇1,4,5-triphosphate受体(ER IP3R)通过葡萄糖调节蛋白75 (Grp75)(分子伴侣),允许Ca2 +从ER转移到线粒体(24]。在动脉粥样硬化的发展,载脂蛋白e可能打开线粒体渗透性转换孔注射(MPTP药物)通过apoE的交互和VDAC1,从而发挥重要作用在线粒体功能障碍引起的带负电荷的低密度脂蛋白(25]。apoE发生巨噬细胞通过分泌的蛋白激酶A (PKA)和Ca2 +端依赖路径沿着微管网络,其具体表达式可以防止动脉粥样硬化(26]。
2.1.2。SERCA-Ca2 +
石棺ER Ca2 +腺苷三磷酸酶(SERCA的),位于呃,被认为是主泵系统控制细胞质的Ca2 +肌肉细胞。该系统可以诱导放松的Ca2 +从胞质。对于每一个ATP水解,在两个Ca SERCA的泵2 +和发布不到4 H+进入细胞质,这表明运输反应部分电诱导(27]。线粒体可以存储大量的Ca2 +在它的矩阵。这个功能只有一个暂时现象,多数是因为如果线粒体被迫不断积累Ca2 +,他们不会合成ATP,最终剥夺了Ca2 +泵的能量需要删除Ca2 +从胞质,因此,引发恶性循环,加重Ca2 +生产(27,28]。腺苷5 - - - - - -一磷酸(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)作为一个ER应激的生理抑制剂通过维护SERCA的活动和细胞内钙2 +内稳态,从而减轻动脉粥样硬化的进展(29日]。
2.2。线粒体和ER动力学
2.2.1。最惠国
Mitofusin (MFN)膜结合dynamin-like蛋白质命名其线粒体融合活动,定位在线粒体外膜(石)和介导的合并GTP-dependent的方式反对石(30.]。有两种类型的最惠国在哺乳动物中,即MFN1进行MFN2,在调解石融合不同的角色。两个本地化石,而一小部分进行MFN2位于膜。它们形成一个复杂的体外在结构和功能方面,有更大的融合影响分离线粒体(31日]。MFN-mediated锚定的线粒体运输蛋白可能导致线粒体活性(32]。是一个主要的(但不是唯一的)中进行MFN2蛋白质使线粒体与ER /肌浆网(SR)是很大的,也许无可争议的(33,34]。进行MFN2 Mitochondrial-localized AIBP MFN1有关,通过其n端结构域和调节他们的泛素化,从而提高线粒体自噬和参与线粒体质量控制,保护巨噬细胞在动脉粥样硬化(细胞死亡35]。类黄酮结合蛋白4 (FBP4)抑制MFN1人类主动脉内皮细胞的表达,但增强了表达dynamin-related protein1 (Drp1)和线粒体分裂蛋白1 (Fis1),表明线粒体融合与分裂动力学受损,导致氧化损伤的血管和促进动脉粥样硬化的发展36]。
2.2.2。BAP31-Fis1-Drp1
有一个居民之间的交互ER蛋白质B细胞receptor-associated 31 (BAP31),这是参与线粒体裂变过程的起始和石线粒体分裂1 (Fis1)蛋白质37]。分裂周期,Drp1首先结合线粒体分裂因子(Mff)线粒体表面然后进入复杂的包含Fis1 BAP31 ER-mitochondrial接口,从而诱导线粒体分裂和下游退化(38]。研究已经证实,在先进的糖化结束产品(愤怒)的受体小鼠,增加线粒体分裂和线粒体分裂蛋白的表达增加Drp1和Fis1可能促进受损的线粒体的间隙,从而衰减血管氧化应激和动脉粥样硬化引起的高脂肪饮食(39]。在人类高葡萄糖引起的主动脉内皮细胞线粒体分裂增加,Fis1和Drp1表达增加,表明增加线粒体分裂可能损害血管内皮功能通过增加活性氧,导致动脉粥样硬化的过程(40]。
2.3。脂质代谢
ER是脂类的生物合成的主要网站,但多种脂类的合成和运输需要完成在这个特定的站点,老妈。例如,独特的细胞内磷脂跨膜运输发生在老妈的途径;老妈可能作为网站的合成胆固醇和中性脂质;类固醇生产基本上取决于固醇和线粒体之间的航天飞机;老妈也可以用作神经酰胺的一条运输路线从ER线粒体(41]。老妈严格调节脂质运输之间的ER和线粒体。长链酰coa合成酶(ACSL4或FACL4)是一种常用的老妈标记。ACSL4坐落在老妈和线粒体融合的监管中扮演着重要的角色在细胞类固醇生产(42]。一些胆固醇代谢相关酶和运输中发现了老妈,包括乙酰辅酶A乙酰转移酶1 (ACAT1或SOAT1)和急性调控蛋白生产类固醇(明星)43]。Caveolin-1 (Cav1)是一种重要的监管机构胆固醇胞内运输和膜组织和老妈也认定为一个重要的组成部分。失去Cav1基因在小鼠体内降低ER的稳定线粒体联系网站和自由胆固醇的积累在老妈44]。巨噬细胞胆固醇流出容量大大减少抑制线粒体ATP合酶(45]。但macrophage-derived泡沫细胞如何控制他们的能量代谢仍然未知。明星的过度影响巨噬细胞的脂质和炎性表型细胞色素P450 27 a1 (CYP27A1),肝X受体β(LXRβ)激活通路和腺苷结合盒转运体A1 (ABCA1 / ABCG1) mRNA和蛋白诱导途径,促进胆固醇的排出apoA-I和/或高密度脂蛋白(HDL) (46,47]。此外,注入病毒载体表达明星apoE的尾静脉(- / -)小鼠可以减少主动脉脂质和动脉粥样硬化48]。
2.4。分子伴侣’
2.4.1。VAPB-PTPIP51
Vesicle-associated膜相关蛋白蛋白B (VAPB)是一个ER蛋白质丰富的老妈,和蛋白质酪氨酸磷酸酶蛋白交互51 (PTPIP51)被称为一个石蛋白(49,50]。VAPB显示绑定到PTPIP51形成至少老妈的约束(51]。调节VAPB或PTPIP51影响Ca的表达2 +交流ER和线粒体50,51]。击倒VAPB或PTPIP51小干扰RNA (siRNA)减少,而超表达显著增加ER-mitochondrial联系(51,52]。一项研究表明,放松ER-mitochondria联系人通过VAPB损失或PTPIP51诱发而收紧过度接触的VAPB或PTPIP51损害基底自噬53]。现有的研究没有发现VAPB或PTPIP51是动脉粥样硬化的发展直接相关。氧化应激、ER应激和巨噬细胞的自噬巨噬细胞凋亡在晚期动脉粥样硬化病变的重要原因,它可以促进斑块坏死,从而加剧急性动脉粥样硬化性心血管事件(54,55]。可以预期,未来的研究可能会发现自噬引起VAPB或PTPIP51可能与动脉粥样硬化引起的巨噬细胞自噬。
2.4.2。Sig1R-Grp78
sigma 1受体(Sig1R)是一个ER分子伴侣蛋白由223个氨基酸组成的,这是高表达在老妈56]。当细胞被外界刺激,Sig1R可以从ER转移细胞的其他部分。Sig1R是扮演着一个重要的角色在许多细胞活动,如离子通道激活,激活蛋白激酶,神经递质释放,和三磷酸肌醇受体介导钙运输从ER线粒体(57]。ER腔和葡萄糖调节蛋白78 /结合蛋白(Grp78或毕普)是热休克蛋白70家族的一员,分子伴侣和一个ER压力传感器,老妈在艾滋病在蛋白质折叠和分泌58]。它折叠石[明星运送胆固醇交付59]。在生理条件下,Sig-1R形式复杂的Grp78在老妈(60]。在ER应激,展开或错误折叠的蛋白质聚合分离和激活蛋白激酶类似内质网激酶(活跃),inositol-requiring酶1 (IRE1),激活转录因子6 (ATF 6)和GRP78,进而引发下游信号转导途径(61年,62年]。展开蛋白质反应(UPR)产生自适应或proapoptotic反应时间和/或强度的基础上压力(63年]。最初的研究表明,Grp78的增加引起的ER应激与动脉粥样硬化病变的发展apoE - / -小鼠(64年]。Anti-GRP78自身抗体诱导内皮细胞激活和加速动脉粥样硬化病变的发展,激活NF -κB通路,从而诱导的表达细胞间细胞粘附molecule-1 (ICAM-1)和血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1) [65年]。最近,ER应激被引入临床应用:循环GRP78 /毕普用作代谢疾病和动脉粥样硬化的标志(66年]。
2.5。其他功能
2.5.1。PACS2-PSS1
Phosphofurin酸集群分类蛋白2 (PACS2)是一种多功能分拣蛋白可以与几个货物蛋白质和规范他们的立场在老妈67年]。PACS2可以运输Bim (Bcl-2-like蛋白11)溶酶体,参与Ca2 +从ER转移到线粒体通过IP3R定位,也可以运输报价(BH3相互作用域)线粒体控制细胞凋亡的诱导68年,69年]。在哺乳动物细胞中,两个不同的酶,磷脂酰丝氨酸合酶1 (PSS1)和2 (PSS2)在老妈和ER,执行从头合成磷脂酰丝氨酸(PS) (70年]。过度的PACS2增加了老妈的PSS1水平,表明PACS2和PSS1功能相关69年]。一项研究发现ER和线粒体的增加联系在PACS-2-associated播出的动脉粥样化的脂质刺激,虽然老妈联系的中断PACS-2击倒mitophagosome形成和mitophagy受损,因此,其余VSMC凋亡[23]。
3所示。老妈假说在动脉粥样硬化的病理生理过程
3.1。老妈的角色发展的动脉粥样硬化引起的脂质浸润
一方面,低密度脂蛋白可以穿透动脉内膜和表现出强大的动脉粥样硬化效应。另一方面,低密度脂蛋白抗氧化效果很差。后进入lipid-rich动脉粥样硬化斑块,可能进一步加剧动脉粥样硬化。研究人员发现,EC氧化低密度脂蛋白诱导细胞凋亡(ox-LDL)是动脉粥样硬化的初始步骤和钙超载有关71年]。的积累Ox-LDL可以增加细胞凋亡,伴随着线粒体钙的增加2 +线粒体膜电位的损失(MMP), ROS的产生,细胞色素c的释放(71年]。PACS2 ox-LDL-induced EC细胞凋亡的调节中起着重要的作用形成的老妈和线粒体钙的增加2 +,这表明PACS2动脉粥样硬化(可能是一个有前途的目标71年]。最近,oxidized-LDL-mediated泡沫状巨噬细胞被证明表现出另一种线粒体代谢从氧化磷酸化(OxPHOS)过氧化物生产72年]。老妈的内容增加动脉粥样硬化(23]。PACS2也被证明是调节动脉粥样硬化脂质负荷后VSMC [23]。
3.2。老妈在VSMCs引起动脉粥样硬化的发展变化
血管smc增殖和迁移(VSMCs)是动脉粥样硬化的原因之一。VSMCs是主要的细胞类型在所有阶段的动脉粥样硬化斑块。根据“应对伤害”和“易损斑”假说,收缩VSMCs招募从媒体发生表型转化增殖的合成细胞产生细胞外基质形成纤维帽,因此稳定斑块(73年]。第一个重要组件VSMCs导致动脉硬化,这不仅调节肌动球蛋白交互收缩但调解也转导cell-extracellular矩阵(ECM)体内平衡(74年]。过度饱和脂肪酸对VSMCs破坏性的影响。一项研究证明,饱和脂肪酸合成的反应glycerol-3-phosphate酰基转移酶4 (GPAT4)的联系和老妈可以显著抑制自噬在VSMCs通量,从而导致血管钙化和细胞凋亡75年]。VSMC凋亡加速动脉粥样化形成和发展先进的病变,导致动脉粥样硬化斑块易损性和内侧变性,暗示老妈可能是一个新的目标调节VSMC命运和有利于动脉粥样硬化斑块稳定性(23]。此外,击出NgBR会导致老妈通过pAkt破坏和增加IPR3的磷酸化,伴随着线粒体功能障碍,包括减少Ca2 +呼吸和线粒体超氧化物,增加线粒体膜电位和HIF-1α核本地化,这表明NgBR促进VSMC增殖失调的老妈的摧毁和IPR3磷酸化的增加,从而减少Ca2 +和线粒体损伤(76年]。
3.3。老妈的角色发展的动脉粥样硬化引起的炎症
动脉粥样硬化是血管壁的慢性炎症。炎症不仅参与动脉粥样硬化的过程中,也会导致血栓等并发症和斑块破裂。ox-LDL粒子的成分可能引发炎症和提供neo-epitopes刺激体液和适应性免疫77年]。许多动脉粥样硬化的危险因素参与炎症通路的激活。反过来,炎症也可以改变通过驾驶动脉粥样硬化动脉壁细胞的功能。这些没有血管的动脉壁炎症会影响遥远的网站,它们释放可溶性炎症介质如细胞因子可以激活细胞内膜(78年,79年]。在从动脉粥样硬化患者巨噬细胞,线粒体消耗更多的氧气,产生更多的ATP,并建立紧密的与ER interorganelle连接,形成老妈(80年]。钙的转移通过老妈网站继续导致线粒体功能亢进,取决于糖原合成酶激酶3 b的失活(GSK3b),控制流入的线粒体燃料,因此,代表了一种潜在的治疗目标,抗炎治疗(80年]。播出的启动炎症扮演关键角色的扮演炎症平台(81年]。老妈的破坏ECs变弱的线粒体损伤,细胞凋亡、炎症和增加的释放没有(82年]。内皮Drp1沉默可以防止白细胞粘附和促炎蛋白质组感应,表明可能存在典型的炎症通路之间相互的交流和线粒体分裂83年]。
3.4。老妈的角色发展的动脉粥样硬化引起的EC受伤
在一个健康的状态,当血管内皮细胞衬里的完好无损,smc可以防止动脉粥样硬化,减少内皮炎症;但当内壁内皮细胞受损,剪切应力的变化可以直接影响smc的函数(84年]。在多个过度刺激,如血管剪切应力下,血压,和细胞力学,血管内皮细胞诱导内皮细胞增殖或死亡通过生成细胞骨架变形和重组所允许的程度与其所处环境的几何形状(85年,86年]。受伤的内皮细胞分泌生长因子如单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP1),血小板源生长因子(PDGF)和转化生长因子β(TGF -β),不断摄取脂质进入内膜并接受氧化形成泡沫细胞。脂肪细胞的Downregulation PPARγ可以通过TLR4 ER应激激活途径移植MCP1基因的表达和分泌,导致增强巨噬细胞的趋化性87年]。在动脉粥样硬化,预处理衣霉素(Tm),一个ER应激诱导物,显著地抑制血小板源生长因子(PDGF)——BB-induced VSMC增殖和迁移剂量依赖性的方式不会引起明显的细胞凋亡(88年]。
4所示。结论
大量的现有的研究描述了播出的结构和功能。老妈障碍也受到研究者越来越多的关注在动脉粥样硬化的发生和发展。任何干扰钙信号,线粒体和ER动力学,脂质代谢和分子伴侣’都参与了动脉粥样硬化的过程。动脉粥样硬化引起世界各地的发病率和死亡,包括大部分心肌梗死和中风,以及禁用外周动脉疾病。本文描述了线粒体结构和功能之间的交互和ER和解释的作用老妈在动脉粥样硬化的关键分子结构。预计,研究人员可以用老妈的一个有效的目标在未来治疗动脉粥样硬化。
数据可用性
可以按照客户要求所有的数据都包含在本研究通过与相应的作者。
的利益冲突
作者声明没有商业或财务利益冲突。
确认
这项工作得到了国家自然科学基金(批准号81870221和81870221)。