什么是免疫调节基因的损耗对伤口愈合的影响?系统回顾的临床证据

文摘

细胞因子和生长因子,发挥重要作用在皮肤上的伤口闭合过程;然而,在淘汰赛生物体,这些分子可以接受的水平变化,导致延误或加速这个过程。因此,我们系统地审查证据的临床前研究的主要免疫调节分子参与皮肤修复通过分析的主要机制参与免疫调节基因的损耗,我们进行了批判性分析这些研究的方法学质量。我们搜查了生物医学数据库,只有原始的研究分析了根据棱镜的指导方针。包含的研究仅限于那些用于基因敲除动物和切除或切开伤口模型没有干预。总共27个研究选择;动物模型的数据、基因损耗、伤口的特点,尽可能和免疫调节分子进行评估和比较。方法学质量评估检查使用到达和SYRCLE偏见的风险的工具。在我们的评估中,细胞外伤口愈合过程中分子行为更消极沉默和影响最大的代谢途径参与这些过程是TGF -β/ Smad,强调给巨噬细胞参与的重要性TGF -β信号。除此之外,促炎的分子比抗炎的评估,评估的主要分子,分别TGF -β1,其次是VEGF、il - 6、TNF -α,il - 1β。总的来说,大多数基因消逝延迟伤口愈合,促炎细胞因子的浓度的负面影响,从而促进减少炎性细胞浸润,血管增生,胶原沉积,降低肉芽组织的形成。研究异构数据和表现方法的局限性;因此,机械的和高度控制研究需要改善的证据质量。

1。介绍

皮肤的伤口,据世界卫生组织(世卫组织),代表一个公共问题,影响世界人口的重要组成部分和需要提高卫生系统的成本。据估计,数十亿美元用于预防材料的采集和并发症的治疗(每年1]。约85%的糖尿病患者截肢之前溃疡,和大约70%的病人死后五年的截肢(2- - - - - -4]。通常,患者皮肤的伤口现在不仅痛苦,而且日常活动的困难和损失影响肢体的功能(5]。伤口愈合过程中努力干预包括电离辐射、化学产品、和伤口敷料。然而,大多数的这些努力并没有取得预期的结果,因为皮肤修复过程的途径可以加速仍不清楚。这可能是目前治疗失败的原因加速伤口闭合,促进快速无感染复苏。

修复过程发生在皮肤受损,结缔组织暴露(6- - - - - -8]。伤口愈合过程是多方面的,组成的一个阶段,可以连续或重叠9]。这个过程分为四个阶段:止血,炎症扩散,装修6]。这些阶段包括细胞粘附分子的作用,生长因子和细胞因子,除了几个其他分子存在于细胞外基质是有效的(10,11]。细胞因子和生长因子是重要的在伤口愈合过程的所有阶段。在过程的开始,激活血小板释放转化生长因子-β(TGF -β)和血小板源生长因子(PDGF)导致血小板插头(12]。除此之外,血小板的脱粒产品扩散到细胞外基质形成趋药性的梯度方向的白细胞血球渗出(13]。促炎的分子在炎症阶段释放如白细胞介素il - 1, - 2, il - 6, IL-17,和肿瘤坏死因子(TNF),促进巨噬细胞的激活中性粒细胞,肥大细胞和刺激的表达粘附分子(14]。因此,巨噬细胞肥大和代谢增加释放其他生长因子如TGF -β、PDGF和血管内皮生长因子(VEGF)负责内皮细胞的激活和粘附分子砂招聘更多的吞噬细胞在一个循环过程。除此之外,这些分子促进角质细胞的分裂和分化和成纤维细胞,刺激胶原蛋白的生产在修复过程的早期(15,16]。在增殖阶段,TNF -α控制着血管增生和肉芽组织的形成;这是由细胞和血管网络负责重建区域循环(17,18]。主要改造阶段对应疤痕组织的细胞外基质的变化,III型胶原在哪里被胶原蛋白I型和发生介质的释放,如TGF -βmyofibroblasts,刺激细胞的分化,促进伤口关闭(19- - - - - -21]。同时发生的释放il - 1、il - 6和TNF通过核因子-κB (NF -κB)和信号传感器和催化剂transcription-3 STAT3通路,阻止细胞死亡和促进细胞增殖、分化、和炎症(22,23]。然而,更多的细胞因子和生长因子存在伤口部位,和他们的动态表达式显示重要的时间和空间特征在伤口愈合过程的监管。除此之外,众所周知,重要的变化在这些分子的水平影响其他细胞因子和生长因子的生产(24),这凸显了这些化合物之间复杂的相互作用,发生在伤口愈合。因此,这些交互解释结果时应该考虑从过度或消除一个在伤口处免疫调节分子。

目前,最常见的和理想的动物模型研究的影响损耗的修理过程中特定基因敲除小鼠(25]。这些动物模型是很重要的对于理解特定基因在组织修复的作用,因此,对理解的机制参与特定细胞的激活和修复过程的中断25- - - - - -29日]。尽管如此,一些问题关于这个动物模型可能出现的使用,主要是因为这种动物一般不暴露在细胞因子和生长因子,和这些分子可能控制多个细胞活动(25,30.]。然而,它提供了正确的个体发育过程和正常的表型,基因敲除小鼠的使用被认为是成功演讲的生理和病理生理作用的细胞因子和生长因子,它甚至允许观察这些分子活动的补偿或受体排斥的排斥他们的表现。因此,利用转基因老鼠是一个功能强大的方法,探索信号转导级联,它允许更多的澄清研究单个基因在伤口愈合的影响25,30.]。

现在已经知道,细胞因子和生长因子发挥重要作用的关闭皮肤伤口,然而,对设计和偏见的分子基因敲除研究这些小蛋白质和这个分子基因敲除对皮肤修复的影响。此外,典型的切口,切除伤口模型小鼠的简单化和在伤口愈合的最佳使用时半定量的分析。此外,综合分析这些分子的影响可能促炎和/或抗炎功能在伤口愈合的重要参数的调制从未被系统回顾评价。因此,我们认为,这项研究的结果将有助于理解伤口愈合过程的主要机制,为决策者提供一个准则,甚至研究人员在开发新产品和治疗,可以加速皮肤伤口关闭。基于详细分析方法论的偏见,我们也评估现有的证据的力量通过分析进展和局限性的研究在这个领域。

2。方法

2.1。普洛斯彼罗的焦点问题,注册平台

本系统评价是基于以下焦点问题:基因如何消耗相关的细胞因子和生长因子妥协的皮肤修复吗?第二,什么是主要的细胞因子和生长因子分析在研究吗?这个损耗的主要后果是什么?第三,用来评估的主要方法是什么参数的进化基因敲除的修复过程模型?

普洛斯彼罗平台上的注册号CRD42020163197。

2.2。文献搜索

这个系统评价是根据开发的系统回顾和荟萃分析的首选项目报告(棱镜)指南31日),用来指导选择,筛选和资格的研究。书目搜索执行2019年9月30日,并进行以下数据库:PubMed / Medline (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed),斯高帕斯(https://www.scopus.com/home.uri),和网络科学(https://www.webofknowledge.com)。描述符结构基于搜索过滤器的三个领域:(i)动物,伤口愈合(2),(3)皮肤。在动物领域,可以选择使用这个主题(基因敲除动物)基因敲除动物作为一个合格标准。

PubMed上的过滤器/ Medline平台建立了使用分层分布的网格(医学主题词)和由算法TIAB(标题和摘要)。这些过滤器是用于研究斯高帕斯平台和Web的科学;然而,动物实验的过滤器是由斯高帕斯提供平台(表S1)。研究过滤考虑语言:英语、葡萄牙语和西班牙语。两个评论家(BCFN和RSA)手动搜索研究在前一步骤中选择的参考书目中独立发现额外的相关文章。

2.3。选择的相关研究

抽象的一个详尽的阅读后,我们开始预选的研究与关注的问题的答案。研究没有主要研究,例如简短报告,文学评论,评论,指出,本书章节,和物价指数研究,被排除在外。研究与其他方法(即。,bacteria, virus, radiation, wound suture studies, infected wound, treated wound, wound repair in diabetic mice, or other pathologies) were also excluded. Studies that used only在体外和体外研究,对受体基因敲除,研究,并不是评价细胞因子和生长因子被排除在外。双淘汰赛也排除由于难以隔离每个基因对细胞因子和生长因子的影响,因此在伤口闭合过程。

只有符合以下研究选择合格标准:

(1)在活的有机体内皮肤伤口愈合的研究和基因敲除动物的损耗是免疫调节分子

(2)研究,评价细胞因子和生长因子表达的变化的分析进行活检

2.4。数据提取和管理

三个独立研究人员(BCFN, MMS, RVG)选择合格的研究分析后,他们的标题和摘要。这些评论者之间协议的水平是评估使用卡帕( )。当有疑问,仲裁请求从其他独立研究人员(RDN, RSA、德和AKC)决定是否任何给定的研究遇到了之前定义的合格标准,同样抛弃主观数据收集和选择过程,分别独立信息提取和分析。

出版物的数据提取使用标准化的信息,如(1)出版的特点和动物模型(作者、国家伦理委员会、统计分析、血统、基因损耗,性别,年龄,和重量);(2)皮肤的伤口(防腐、麻醉、仪器用于切片,切片收集天,伤口面积,每个动物的伤口,伤口愈合和评估阶段);和(3)细胞因子和生长因子评价(细胞因子和生长因子,分析了评价方法和生物材料用于评估)。之后,评论者之间的数据比较,冲突信息更正。从研究和收集的特点,我们提出了用于评估表S2。细胞因子和生长因子分类根据其炎症作用基于源细胞的作用机制。

2.5。偏差分析

研究的质量评估的标准描述的SYRCLE偏见的风险(RoB)工具(系统综述实验室动物实验中心)32),到(动物研究:报告的在活的有机体内实验)指南33]。与SYRCLE,促进科学文章通过使用特征的判断使用动物模型的研究,我们的问题分为以下术语:Q1-Q3考虑选择性偏差,Q4-Q5考虑性能偏差,Q6-Q7考虑检测偏差,想考虑摩擦的偏见,九方认为报告偏见和Q10认为其他偏见。RoB工具的文章是标有“yes”(低风险的偏见),“不”(高风险的偏见),或“不清楚”(说明项目没有报道,因此,偏见的风险是未知的)。此外,我们做了三个额外的问题,导致了判断的研究:Q11:“每组动物的数量,每个笼子里的动物数量了吗?“我们标有“是的”每当提到的研究每组和笼子里的动物数量。我们标记不完整的回答“不清楚”,“不”时没有提及。12:“在什么条件是动物?“每当答案是肯定的,我们分析了如果作者提到了温度、湿度、光/暗周期,水,和食物。如果作者没有提到这些参数(温度、湿度、光/暗周期,水,和食物),我们的研究是“不清楚。“每当这个话题没有提到,我们回答“不”的研究。问题:“伤口关闭数据提出了后续的日子,照片,和图表吗?“我们回答“是”,当提到伤口的方法评价研究提出的方法和图表和照片的伤口跟进结果。 We answered “unclear” to just some of the information and “no” when nothing was mentioned. The SYRCLE chart was built using Review Manager 5.3 software system. The ARRIVE strategy requires the complete screening of all manuscript sections (abstract to acknowledgments and funding) to evaluate the completeness of scientific reports on animal studies. The screening strategy was based on short descriptions of essential characteristics such as baseline measurements, sample size, animal allocation, randomization, experimental concealment, statistical methods, ethical statement, and generalizability. A table summarizing all relevant and applicable aspects was constructed considering the specificity and aims of the systematic review. The individual adherence to bias criteria and the overall mean adherence were expressed as absolute and relative values [34]。

3所示。结果

3.1。出版物的特点

最初的研究导致了1130研究PubMed / Medline, 850年在斯高帕斯,科学的网络平台上,297,总计2277项研究,其中1048被排除在外,因为他们是重复的。阅读标题和摘要后,其他896个研究被排除在外,333个研究选择和阅读。这些研究中,只有27个完全满足入选标准,包括在系统回顾(图1)。

在美国进行的研究(25.9%)(27,35- - - - - -40];日本(18.5%)(26,41- - - - - -44];德国(11.1%)(45- - - - - -47];巴西、加拿大、和中国(7.4%,每个)28,29日,48- - - - - -51];和澳大利亚、新加坡、荷兰、西班牙、台湾、瑞士(3.7%,每个)52- - - - - -57]。批准使用动物实验动物使用和保健委员会程序中提到的85.2%的研究中指定和执行的统计分析研究的81.5%。

3.2。实验动物的特点

所有研究动物模型和野生型小鼠作为对照组(100.0%)。动物的性行为是被忽视在51.9%的研究中,33.3%的男性使用的研究,只有14.8%的女性使用。的年龄是月,周,不同4到20周,7.4%的研究忽视了这个数据。动物的体重范围从19岁到30克,在两个(7.4%)的研究报告(表S2)。只有22.2% (29日,36,41- - - - - -43,51]研究分配单独的动物在笼子里。菌株中发现综述,C57BL / 6 (29.6%) (27,35,43,46,47,51,54,55和BALB / c (14.8%)26,41,56,57)是最常见的,此外,14.8%的研究(38,39,44,45(表)省略了这些信息S2)。我们发现研究与其他研究中动物模型的选择过程,如老鼠,但这些都是丢弃由于不能满足要求的其他选择标准。

3.3。伤口的特点

背侧皮肤伤口是在所有27个研究中,85.2%的研究与切除伤口,和14.8%与切口伤口(表S2)。没有相似之处的研究变形和切口伤口的细胞因子和生长因子进行了分析。我们发现其他的研究,分析了伤口在动物身体的其他部分,但是这些研究并没有被认为是在这个系统的审查,因为他们不满足要求的其他选择标准。

3.3.1。切除伤口

规范卫生和无菌被报道在39.1%的研究中,大部分的研究酒精用作防腐剂(30.4%)。研究发现了两种形式的麻醉,氯胺酮和甲苯噻嗪最常见的腹腔内注射(26.0%)(27,45,46,48,55,56)和异氟烷吸入其他化合物(13.0%)(44,50,54]。活检穿孔的手术器械使用最多的伤口(52.2%)。18个研究(78.3%)呈现数据的数量和大小的伤口,和21.7%没有提供明确的信息的数量的伤口。最常见的伤口的大小是6毫米(33.3%),和伤口,发现每个动物的数量两个(29.6%)。只有43.5%的研究数据的日子伤口活组织检查,只有8.7%的研究(26,411日)进行材料的收集,3、6、10、14天。相关的评估和演示的数据伤口关闭后续提出了在82.6%的研究中,这17.4%的研究被忽视的信息,如表所示S2。

3.3.2。切口创伤

研究中评估切开伤口,消毒,和麻醉,规范报告仅在50.0%39,40)的研究。关于仪器用于执行伤口,25.0%用手术刀的研究使伤口;这个信息在75.0%的研究中被省略了。一半的这些研究数据的数量和大小的伤口,一项研究[57每个动物有两个伤口,另一项研究[39每动物)有四个伤口;此外,这些研究显示类似大小的伤口,1厘米。两项研究(50.0%)(39,40]提出的收集天伤口但是没有相似性。的评价提出了伤口愈合的研究(100.0%),如表所示S2。

3.4。基因损耗在伤口愈合

考虑到27个研究评估,总共出现创30个基因进行了分析。大多数基因的损耗分析(60.0%)显示负面影响在伤口愈合过程中,和七个基因出现创显示加速伤口愈合。这可能发生由于一些分子的抗炎和促炎的特征,并在某些情况下,相同的分子提出了两个函数。此外,五个基因出现创愈合过程中没有干扰。减少基因的预测位置定义基于相应蛋白质的位置,所以我们发现八个基因位于细胞外基质(移行细胞(只在IFN-γ),集落刺激因子(gm - csf)、血小板反应蛋白(常会和TSP2)、基质金属蛋白酶(MMP9和MMP13),Lumican (亮度)和肌肉生长抑制素(Mstn))。八个基因位于细胞内空间(转录因子NF-E2-related因子2 (Nrf2),增殖Kinase-2 (MK2型)、丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt1),Smad33.1、神经蛋白(P311),原癌基因转录因子c-Myb (c-Myb)、酶类6 (Prdx6)和5-Lipoxygenase (5-LO))。三个蛋白位于质膜(自然resistance-associated巨噬细胞蛋白(Nramp1)、联接蛋白43 (Cx43)和诱导Costimulator (国际安全和发展理事会))。其他基因表达的蛋白质位于不同区域的细胞,在细胞外基质和细胞内空间(基本成纤维细胞生长因子(bFGF)、白细胞介素(il - 6和il - 10),角质细胞生长因子(KGF),MMP8),两人位于细胞内空间和质膜(MMP14和诱导Costimulator配体(ICOSL)),和一个alpha-klotho (α-kl)是位于细胞外基质和质膜,当一个血红素加氧酶2 (HO-2(表)是存在于这三个位置1)。

在研究中,21例(77.8%)对应于免疫调节基因的损耗,影响细胞因子和生长因子的表达。我们可以强调P311(TGF -β和VEGF);茶匙:(TGF -β和VEGF);MK2型(gm - csf、干扰素、il - 6、il - 1β和肿瘤坏死因子);国际安全和发展理事会,ICOSL(il - 6、TNF -α结缔组织生长因子(CTGF), TGF -β、PDGF VEGF和干扰素-γ)。6 (22.2%)(26,35,38,41,46,51研究分析了损耗的细胞因子和生长因子;其中,我们可以点il - 6,il - 10,bFGF,IFN-γ,KGF,gm - csf。尽管所有这些研究包括综述分析了损耗的免疫调节基因,只有25.9%的研究提出了明确的执行数据测试来验证没有耗尽的分子,因为一些分子可以由其他刺激(表1)。一些研究评估多个基因损耗(11.1%)(36,42,43),而不同的研究,分析了相同的损耗(14.8%),例如,两个研究分析的影响TSP2损耗(36,37),两项研究分析的影响P311损耗(27,28]。

13(48.1%)研究相关基因损耗影响的组织和沉积胶原纤维;其中,29.6%的研究显示减少胶原纤维在伤口部位,14.8%的研究表明胶原沉积增加,和7.4%的结果类似于野生型(表1)。14(51.8%)的研究提出了明确的数据的存在炎症细胞在伤口面积,是八个研究提出了一个减少,野生型四提出了类似的结果,只有两个了这些细胞的增加。分析了另一个机制,血管生成和血管化。6(22.3%)研究提出减少这些重要参数在伤口愈合过程中,四个(14.8%)增加,和两个(7.4%)没有改变在这些标记(表1)。

此外,一些个人研究结果有些冲突,例如,P311基因损耗,损耗的一项研究表明,这种基因导致延迟伤口闭合,而其他人没有显著变化与野生型相比。此外,这些结果表明,直接基因免疫调节分子间接地控制损耗的细胞因子和生长因子可以影响一个或几个特定的细胞通路,从而促炎和抗炎分子反映了延迟或加速伤口愈合过程的(表1)。因此,我们观察到一些基因延迟愈合过程的损耗,因为它促进炎症细胞活性下降,增生性和装修阶段。另一方面,改进相关的基因消逝在修复过程中主要是与皮肤修复的扩散和装修阶段。

3.5。主要特点和方法应用于免疫调节分子的调查在伤口愈合

所有研究选择在这个系统回顾伤口组织用于细胞因子和生长因子评价,和主要的评价方法是酶联免疫吸附试验(ELISA)(29.6%),其次是逆转录聚合酶链反应(rt - pcr)(18.5%)(表S2)。从伤口组织提取的材料用于这些分析是RNA(55.5%)和蛋白质(37.0%)(表S2和图2)。

3.5.1。细胞因子和生长因子进行了分析

基因消耗使用专门促炎的分子是在22.2%的研究中,我们可以强调il - 1α,il - 1β、il - 12、地震- gm - csf,酸性成纤维细胞的生长因子(aFGF),基本成纤维细胞的生长因子(bFGF)、表皮生长因子(EGF), CTGF, PDGF, VEGF, VEGF-A, TNF, TNF -α,TGF -β2。大多数的研究(81.4%)分子与功能分析(il - 6,检验(Ang-2)、干扰素-γTGF -β,TGF -β1)。只有四个研究(14.8%)分析基因损耗的影响只在抗炎分子(il - 4、il - 10, Ang-1 TGF -β3)(表1)。

研究最多的细胞因子和生长因子,我们可以强调TGF -β1例(40.7%),其次是VEGF (33.3%)、il - 6(18.5%)、肿瘤坏死因子-α(18.5%)和il - 1β(14.8%)(图2)。这些分子参与伤口愈合过程的不同阶段,如炎症、细胞迁移、肉芽组织合成,重组和细胞外基质(ECM)的合成和reepithelization。7(25.92%)的研究显示,这些分子减少,因此,延迟伤口关闭和减少在伤口愈合过程中(表1)。另一个重要的研究分子是干扰素-γ(11.1%),其直接消耗提升加速伤口愈合,增加血管生成和胶原蛋白沉积,但奇怪的是,当干扰素-γ是间接评估作为其他基因的损耗的结果,例如,这个理事会和ICOSL,这些分子的减少导致延迟伤口愈合的过程。这些发现表明,损耗机制是复杂的,能够干扰各种细胞因子和生长因子,和能够作用于几个途径,这反映在伤口愈合过程的各个阶段。

抗炎细胞因子的研究,我们可以强调基因消耗相关细胞因子il - 10 (11.1%) (29日,43,46]。研究表明,il - 10的表达促进了fast-wound关闭和myofibroblasts肉芽组织形成和扩散,减少中性粒细胞和巨噬细胞。然而,只有一项研究(3.7%)(46]表明,细胞因子是枯竭的组织,血管生成增加,高myofibroblast分化、巨噬细胞浸润,胶原沉积(表1),加强抗炎调制分子在炎症中的作用阶段在皮肤伤口。

3.6。其他分析

总的来说,研究发现综述支持证据表明免疫调节基因的损耗并影响伤口愈合的过程。尽管所有的研究进行组织学和细胞因子的量化伤口组织,一些研究也进行其他技术,其中一些已经引起了我们的注意,由于这一过程的相关性。一项研究[45)(3.7%)进行氧化分析和观察到的淘汰赛Prdx6离开了内皮细胞更敏感在炎症导致氧化应激的发生严重出血的肉芽组织。两项研究(7.4%)(26,41)执行髓过氧化酶(MPO)分析评估嗜中性粒细胞浸润和观察降低MPO活性和基因敲除小鼠中性粒细胞浸润。四个研究(14.8%)(29日,36,51,54)趋化因子进行分析和观察到的减少单核细胞化学引诱物蛋白(MCP-1)和巨噬细胞炎性蛋白基因敲除小鼠(MIP-1和MIP-2)。这些发现表明,氧化应激的标记是重要的工具评估健康和受损组织的氧化还原平衡,主要在炎症阶段,表明在一般情况下,在组织损伤,伤口关闭的延迟。

3.7。偏见和方法学质量的风险评估

偏见基于SYRCLE分析报告中详细数据3和4。没有一个研究实现所有方法的标准偏差风险(100.0%)。序列生成过程(Q1)没有任何报道的研究(100.0%)。彼此动物特征的相似性(Q2) 26日研究没有报道不明确(96.3%)。信息分配隐藏(Q3),随机住房(第四季度),炫目的看护者(Q5)和随机评估检测结果偏差(Q6)不清楚的研究(100.0%)。此外,评估结果没有被蒙蔽报道(a7) 21个研究(77.7%)。不完整的结果数据(处置)17所示的研究(62.9%)。9(33.3%)的研究提出了一个高的风险报告偏差(九)和10个研究(37.0%)不存在其他潜在的偏见来源(Q10)。其他三个质量指标被用来评估研究的方法学质量,只有3.7%的研究报告由集团和动物笼子的分布(团队),9(33.3%)研究动物状况的数据不清楚(12),和51.8%的研究清楚伤口关闭后续数据(问题)。到的结果分析表明,最近的研究已经更好地符合方法学质量的标准(表分析S3和图5)。没有一个研究实现所有方法标准,所有研究的平均质量分数了 。没有研究报道每组动物的数量,致盲和随机化的实验中,动物的总数、如何选择样本大小和重复,完整的细节如何分配给实验动物组织,或动物的健康状况。大多数研究提出分析结果进行精密测量(96.3%)、数据授权使用的动物(85.2%),和统计分析(81.5%)。动物的特点,被提到最多的年龄(92.6%),其次是压力(85.2%)。麻醉(63.0%)更多的是手术的重要项目之一,和没有病原体(37.0%)是最提到关于住宿的地方特征。

4所示。讨论

4.1。一般特征的研究

在我们的研究中,我们进行了一项系统回顾研究的基因免疫调节分子的消耗直接影响伤口愈合的过程。此外,我们分析的方法学质量研究解决这一主题。我们发现27个研究,满足所有的选择标准。乐观在这个领域一直受到一些限制的动物模型使用在伤口愈合的研究;主要是,他们需要大量的资源开发时间和费用。这种类型的研究需要实验室有足够的技术来识别细胞因子和生长因子的变化,这种情况很容易发现在经济强大的国家。此外,还有高成本获取基因敲除动物由于一些实验室装备生成创建他们淘汰赛。这些点可以证明我们的发现研究的优势在国家,如美国,德国,日本。另一个有趣的结果特征的研究是基因损耗的炎性分子最好的分析相比,抗炎分子。可能,这已经发生,因为没有共识的定态和浓度对个人促炎细胞因子的反应。 Furthermore, proinflammatory molecules are involved in the initial phase of the cutaneous healing process and are important to modulate all phases of this process. Within these phases, we can highlight the following points: hemostasis phase, characterized by the clearing of wound debris by inflammatory cells, and it occurs during the initial response. Granulation tissue formation and angiogenesis start the generation of a new provisional wound matrix. Both extracellular matrix synthesis and its appropriate degradation are necessary, especially during proliferation and remodeling. Therefore, the depletion of these molecules can compromise the whole healing process.

4.2。动物的特征

小鼠动物模型主要用于研究基因损耗在伤口愈合的过程。这些结果预期,因为老鼠与人类分享许多基因,因此,基因敲除小鼠提供至关重要的信息,可用于更好地理解这种疾病在人类。此外,大鼠和小鼠实验模型很受欢迎,因为他们的低成本,可用性和易于护理和处理,允许研究人员使用一个相对大量的动物实验,从而产生更大程度的可靠性结果(58- - - - - -65年]。另一方面,基因敲除小鼠生物环境还提供了一个药物和其他治疗方法可以开发和测试66年]。因此,基因敲除小鼠今天仍然提供最有力的手段之一,研究基因功能的一种有生命的动物。对伤口愈合过程中,小鼠生物应用于伤口愈合的研究,因为这种模型允许过程的组织学监控(67年]。此外,该模型允许实现宏观,生化和生物力学测量(68年]。尽管小鼠模型的优势,也有一些消极的点这个动物模型的使用,如皮肤特征。啮齿动物是loose-skinned动物脂carnosus层和缺乏成熟的深厚感情的对皮肤影响伤口愈合的重要阶段的研究过程中,如肉芽组织形成和reepithelization。然而,积极点大于消极的这个模型,因为老鼠,老鼠和人类表现出同样的伤口愈合阶段,immunoinflammatory和微观结构收敛,主要基于类似的调控分子(即概要文件。、细胞因子和生长因子)和细胞外基质的组成(即。,粘多糖、胶原蛋白和noncollagen蛋白质)。

大多数研究综述没有提供足够的信息建立在方法论的发展。例如,大部分的研究没有显示数据关于动物的性别虽然这是一个非常重要的信息由于研究使用女性受到更多的变化由于荷尔蒙变化(67年]。另一个有趣的问题是与年龄有关,虽然有些差异报告,所使用的实验动物在相似年龄范围;这是一个重要的特性的研究,评估伤口愈合,因为老鼠的老化影响伤口闭合,reepithelization,填充的肉芽组织69年]。令人惊讶的是,只有6个研究提到老鼠单独住在笼子里。这一点很重要,因为当放置在单独的笼子里,没有干扰从其他动物的唾液在伤口闭合过程中,同时,减少受伤的风险和恶化的伤口下分析(67年]。如图所示,缺乏信息的动物及其护理,甚至忽视实验设计的某些特征,可以妥协的结果,因此增加了偏见的研究,因此,降低了结果的可靠性。

4.3。伤口愈合的特点

考虑伤口的特点,大多数研究使用了一个变形的伤口,一个模型,通常为伤口愈合评价提供了高精度和一些变化,一般而言,该模型是有效的在比较野生型和转基因动物70年]。除此之外,另一个重要的参数,必须分析是空间位置的伤口因为选择适当的位置允许减少分歧和干扰,主要是抗拉强度和抗皮肤组织(67年]。在我们修改,所有研究背伤的老鼠。也许,这个位置被选中,是因为,在这个位置,老鼠不能舔病变区域,这可能影响结果的可靠性,因为它已经证实,舔行为能促进伤口愈合,因为唾液腺是啮齿动物的水库对许多生长因子(71年]。此外,门上雨罩是一个适当的区域进行活组织检查,因为它很容易操作,并允许获得足够数量的组织研究伤口的收缩指数和reepithelization利率,因此,总组织修复(72年]。

在手术器械用于执行皮肤切除活检,穿孔是最常用的,可能是因为这个乐器展示定义的措施,因此,确保所有的伤口都是一样的尺寸。如前所述,伤口愈合过程的评估期切除和切口模型是不同的,这必须发生,因为模型具有不同的特点。切口伤口愈合的主要意图,切除伤口愈合的第二个目的(73年]。此外,我们观察到,活检组织学分析集合和免疫调节分子不执行每日陪了伤口愈合过程。这可能发生因为每天进行活检可能行不通,由于大量的动物和伤口愈合的阶段发生在几个阶段好几天了。虽然修复阶段并不是相互排斥的,但随着时间重叠。可以估计为每一个阶段的日子。约,炎症阶段会发生从第一天到第三天,第二天到14天的增殖阶段,和装修阶段将开始在13天74年]。在此基础上,研究人员可以选择最好的时刻执行分析参加伤口修复的所有阶段,从目前的分析是至关重要的,必须包括明确的信息不仅对宏观关闭还组织学分析和免疫调节分子。

4.4。分析细胞因子和生长因子在皮肤伤口愈合的过程

细胞因子和生长因子被认为是生物标记,使其可以理解修复过程的进展,因为,在较高浓度下,他们显示激活的炎症和扩散途径,这对伤口愈合过程是非常重要的(75年,76年]。目前,一些测试允许测量细胞因子和生长因子的浓度,ELISA试验和PCR技术广泛应用。然而,ELISA有一定的局限性,因为它不提供信息的生物效价检测蛋白质和未能提供信息来表示个人的身份和频率细胞因子和生长因子产生细胞(77年]。而rt - PCR,最常用PCR类型在本文的研究发现,使用特定的信使rna表达的分子评价分析为最少的分子细胞释放的细胞因子(78年]。这使得这些分子的定量比较不同的目标(79年]。这个测试被广泛用于这种类型的分析,及其执行被认为是快速和容易,尽管其结果可能不同于那些发现的ELISA试验和细胞因子的浓度不能提供准确的信息(78年]。因此,它是必要的,当执行细胞因子的分析,负责的人评估可用的方法和选择一个能够满足他们的要求更大程度的灵敏度获得可靠的数据。

的重要作用,细胞因子和生长因子在伤口愈合过程是已知的。然而,这种系统评价是第一个调查和比较研究最多的细胞因子和生长因子以及他们的行为在不同的途径。我们的研究结果表明,研究最多的损耗是TGF -免疫调节基因β1 VEGF紧随其后。TGF -β1有重要功能在伤口愈合过程中主要在炎症的规定以及胶原蛋白的积累和阻力的ECM (80年]。此外,VEGF在皮肤修复过程中发挥了重要作用,因为它刺激血管生成,这是至关重要的氧气和营养物质的运输到伤口站点。影响招聘的炎症细胞,肉芽组织形成,成纤维细胞增殖,重塑组织(81年]。总的来说,这些基因的损耗负面影响其他促炎细胞因子的生产,从而促进了减少炎性细胞浸润,血管增生和胶原沉积。这些基因是重要的调节上的角化细胞和成纤维细胞增殖,从而恢复皮肤组织的证明,大多数研究评估这些分子在皮肤损伤的作用。有趣的是,当其他基因有冲突的结果分析,例如,我们的研究结果表明,减少或沉默的促炎细胞因子和生长因子gm - csf、bFGF和il - 1β显示对皮肤修复过程产生负面影响。这些发现证实了与先前的证据表明,gm - csf影响修复过程的重要阶段,因为它促进新血管形成和胶原沉积,导致血管胶原基质的组成(81年),因此,代表理解重要标志的主要炎性机制在伤口愈合过程。

其他不断研究分子是白细胞介素,信号通路il - 1β细胞因子是最常见的分析研究,及其作用通路的激活有关的NF -κB和增殖蛋白激酶(MAPK) [82年- - - - - -84年]。生存和扩散途径促进toll样受体的激活,有助于激活和调节免疫反应(85年]。NF -κ对应于一个诱导转录因子家族,调节基因在免疫和炎症反应86年]。诱发各种促炎基因的表达,如细胞因子,调节生存,激活和炎症和先天免疫细胞的分化87年]。MK2型是一种丝氨酸/苏氨酸激酶p38 MAPK途径,这是一个由基因引起的损耗研究综述。这个损耗导致延迟伤口愈合,减少血管生成和胶原沉积。这可能是因为MK2型磷酸化对细胞周期调控很重要,作用于重构,细胞发展和迁移,细胞因子的生产(88年- - - - - -91年),在他们的缺席,这些过程可以受到影响。干扰素-γ是一种重要的细胞因子的激活途径参与细胞周期;有趣的是,这个损耗提升加速伤口愈合。干扰素的干扰素家庭分为三种类型,与干扰素-γ细胞因子参与适应性免疫反应。这些细胞因子发挥关键作用的激活炎性巨噬细胞(92年,93年)与抗炎功能和行为调节促炎细胞因子和细胞凋亡94年]。

在我们的评估中,缺乏专门研究和分析细胞因子和生长因子进行抗炎功能是显而易见的,这质疑的准确性的表示这些分子在伤口愈合过程的影响。然而,il - 10基因消耗显示与增加上皮形成有利影响修理过程,巨噬细胞浸润,血管增生,胶原蛋白生产、myofibroblasts分化。此外,这些细胞因子刺激的损耗VEGF-A等细胞因子的表达,对皮肤伤口愈合很重要。此外,il - 10作为平衡细胞信号通过抑制促炎细胞因子,抑制树突状细胞抗原表达,或抑制巨噬细胞激活和渗透到网站的伤口95年]。另一个有趣的观点是,很少有研究综述评估亚型细胞因子和生长因子等三种亚型的TGF -β(TGF -β1、TGF -β2,TGF -β3)(27VEGF-A[],对碘氧基苯甲醚46],亚型Ang-1和Ang-253]。然而,研究不同的同种型评估尽可能是很重要的,因为这些可能是彼此敌对,有不同的功能和应用程序在伤口愈合的过程。基于这些发现,我们看到评价细胞因子和生长因子的重要性,包括他们的亚型,因为他们有伤口愈合过程的每个阶段的重要功能和行为在不同的路径在整个过程。

4.5。其他分析

分析氧化应激是非常相关的,当我们研究伤口闭合过程,因为炎症发生在皮肤损伤,因此巨噬细胞产生自由基通过呼吸道破裂过程,如活性氧(ROS)促进脂类的变化,蛋白质和细胞DNA损害细胞寿命(96年,97年]。如前所述,在一些研究中,我们发现伤口的氧化分析与自由基相关组织和分析在这些相同的组织;然而,在某些情况下,分析了分子参与的氧化过程还不清楚。MPO是一种酶,这种酶催化ROS,因为它的形成与过氧化氢反应形成自由基,导致氧化损伤与抗氧化酶的组织不平衡(98年- - - - - -One hundred.]。而MCP-1 MIP-1, MIP-2趋化因子与炎症有关。MCP-1高浓度下会产生呼吸道爆炸,因此释放活性氧(101年]。MIP-1和MIP-2是由各种炎症细胞,招募和激活中性粒细胞(102年),而这些产生ROS在正常情况下,消除受损组织,但过量导致组织损伤103年]。

看到,有几个可能性估计氧化活动组织的出现,这些分析是极其重要的排除干扰伤口愈合过程的因素,众所周知,ROS的过度生产损害治疗(97年]。

4.6。合成的机械的理论研究

尽管所有损耗的研究分析了影响免疫调节基因在伤口愈合过程中,并不是所有人明确的主要机制参与这个过程特定基因消逝后,即使这些信息来证明分析是很重要的。此外,重要的是要考虑到损耗的基因可以产生连锁反应,影响整个修复代谢过程(52]。然而,我们的研究结果表明,有三个点位置的基础上相应的蛋白质,直接影响在伤口愈合过程中,(1)细胞外分子;(2)细胞内分子;和(3)膜分子。尽管所有分子的位置有明显的和重要的功能在细胞过程中,我们可以看到,在皮肤伤口愈合细胞外分子行为更消极沉默(图6),可能是因为他们作为信号的几个重要的代谢途径。此外,一些分子有不同的位置可能不同的功能取决于他们的位置,而不是参与repair-related代谢途径,例如,bFGF在细胞外空间作用于代谢途径,导致细胞增殖、迁移、分化、凋亡,而在细胞内环境中,这个分子作用于抗病毒免疫(104年]。

的研究非常异构和基因消逝的类型是不同的在大部分的研究中,已经很难确定真正的免疫调节基因的损耗对伤口愈合的影响。然而,我们观察到细胞外伤口愈合过程中分子行为更消极沉默的时候,和TGF -β生长因子家族一直在研究和解决频繁机械理论,这表明这个分子是非常重要的对伤口愈合过程,主要是由于其参与TGF -β/ Smad通路有很多其他代谢途径有关。TGF -β/ Smad信号通路参与核扩散的规定,许多细胞的分化和生存或凋亡。此外,Smads磷蛋白质,当磷酸化信号TGF -开始β家庭,导致一连串的蛋白质和protein-DNA交互(105年]。巨噬细胞和TGF -β1经常被解释这些过程中提到的,这可能是因为巨噬细胞在修复过程中发挥重要作用,因为它们分泌生长因子如TGF -行动β和重要的炎症介质,胶原蛋白沉积,伤口收缩,和血管生成,而TGF -β1执行功能在修复过程的所有阶段,对调节胶原沉积(至关重要106年,可以刺激VEGF各细胞转录(80年,107年]。此外,有报道称,TGF -的变化β水平的不同形式,通过绑架通过竞争受体或隔离TGF -β其他分子,Decorin [108年]。

虽然其他代谢途径的影响较小(图6),他们的出现也是很重要的修复过程,可以在多个生物过程,如炎症、增生、重构、增长和细胞分化,免疫系统,组织修复(109年- - - - - -112年]。我们还发现相关的分子通路,导致细胞凋亡,如外在和内在的凋亡信号通路。这些通路的激活导致一连串的蛋白酶,还存在,导致细胞死亡(113年),删除不必要的细胞(114年]。除了直接通路,在伤口愈合过程中,我们有枯竭的活性氧相关基因参与途径,如5-LO脂氧合酶信号通路和Nrf2核转录因子、红细胞2像2 (NFE2L2 / Nrf2)信号通路。甚至5-LO可以激活Nrf2有cytoprotective效应(115年,116年]。一些分子,如基质金属蛋白酶,并不与代谢途径参与伤口愈合过程,但他们在这一过程中发挥着极其重要的作用,他们的沉默导致长期炎症和延迟伤口关闭。

5。动物研究的方法学质量

近年来基因进步由人类疾病小鼠模型的过程越来越受欢迎的考虑他们的许多其他优势。然而,没有系统综述报道探讨免疫调节基因的损耗对伤口愈合的影响。本研究的主要优势是其新颖性和应用发现可能是有用的在这个领域为未来的研究提供方向和发展决策的治疗选择。同时,代谢网络的描述这项研究可能有助于理解变化的主要机制由基因引起的损耗,因此,翻译对人类健康评估。因此,系统评价是必不可少的工具,总结准确、可靠地证据,协助风险评估,并提供证据的医疗干预的好处(117年]。

本文也有一些局限性。偏差分析表明,基本特征,如随机序列生成或随机的结果评估和致盲的参与者(护理人员和结果评估员),没有研究报道。此外,一些记录不完整的结果提供数据和信息不足,影响结果的准确性。总的来说,个人的证据研究显示广泛的异构性,所以它是不可能比较数据统计。这种比较应该避免,因为它产生的证据表明,是以一个明显的外部效度(普遍性),这是不支持的可用数据集。在这个意义上,我们发现,每个研究显著差异的实验模型和方法数据收集、分析和解释,以及检查程序,伤口监测、评价免疫调节分子,参与愈合过程和机制导致偏见的风险增加。在个人的研究中,每个元素的方法论的偏见与某种程度的变异性的研究结果,与直接影响质量的证据。然而,重要的是要强调,所有类型的评论有限制,而这些限制更明显在系统回顾研究曾在方法论的缺陷和不完整的报告可以产生不准确和不可靠的结论。在我们的例子中,主要的限制是异质性的研究,这也使得它成为一个艰巨的任务来比较它们。因此,考虑这些分析的局限性,我们开发了一个系统回顾承认其内在定性性质通过描述重要的偏见,我们希望为未来的研究避免这些元素的偏见影响质量的证据。

6。结论

尽管有这些限制,我们的结果支持,评估和理解是非常重要的细胞因子和生长因子的作用在伤口愈合过程中,一旦这些分子过程的每个阶段的具体和重要的功能作用在不同的途径。在我们的评论,我们观察到细胞外伤口愈合过程中分子行为更消极沉默时相比,细胞内的膜分子和代谢途径TGF -更多的研究在皮肤的过程β/ Smad,强调给巨噬细胞参与的重要性TGF -β信号。此外,基因敲除模型的主要研究分子的愈合过程是炎性细胞因子和生长因子TGF -β1、VEGF、il - 6、TNF -α,il - 1β伤口愈合,因此,大多数调查机制是炎症,血管生成,因此肉芽组织形成和胶原沉积。除此之外,一些研究没有提到的参与分子代谢途径的基因损耗,这阻碍了理解在伤口愈合的作用机制。用正确的方法与最小偏差的风险,我们将会更加接近为伤口愈合找到特定的生物标志物。总的来说,我们的研究提供新的视角基因损耗在伤口愈合过程的机制。然而,当前的研究是明显的脆弱性,鉴于绝大多数不清楚结果,可以防止大部分的再现性研究综述。

数据可用性

数据可以通过电子邮件要求:barbaracfn28@gmail.com。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢Fundacao提供的支持做“尽管做Estado de米纳斯吉拉斯(FAPEMIG、流程apq - 01895 - 16, ppm - 00687 - 17日和ppm - 00077 - 18),慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq、流程303972/2017-3,423594/2018-4、305093/2017-7 MCTIC 408503/2018-1),和Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量优越——巴西(斗篷、财务代码001)。

补充材料

表S1:完整的搜索策略和搜索过滤器和PubMed-Medline研究恢复数据库的数量,斯高帕斯和Web的科学。表S2:主要特征的描述研究的系统评价,评估基因损耗的影响切口切除和伤口。表S3:分析方法论的偏见的研究建立在这个系统回顾评价基因损耗的影响切口切除和伤口。(补充材料)

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