在Ferroptosis转译后的修改

文摘

Ferroptosis最早在2012年创造的形式来描述调节细胞死亡(RCD) iron-dependent脂质过氧化反应的特征。迄今为止,ferroptosis已经与许多疾病,如致癌、退化性疾病(如亨廷顿氏舞蹈症、阿尔茨海默氏症和帕金森疾病),缺血再灌注损伤,心血管疾病。先前的研究已经发现大量参与ferroptosis目标;例如,酰coa合成酶长链家庭成员4 (ACSL4)和p53诱导而谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)和凋亡诱导因子mitochondria-associated 2 (AIFM2,也称为FSP1)抑制ferroptosis。至少有三个主要途径(glutathione-GPX4 FSP1-coenzyme Q₁₀(公鸡₁₀()和三磷酸鸟苷cyclohydrolase-1) - GCH1 -四氢生物蝶呤(BH4)通路)已确定参与ferroptosis监管。最近的进步还强调了至关重要的作用的转译后的修改在ferroptosis(天车)的蛋白质。在这里,我们总结了最近发现的知识关于ferroptosis背后的机制,特别是多功能天车的角色在ferroptosis监管。

1。介绍

细胞死亡是至关重要的对于多细胞生物的发展和参与退化性疾病。在过去的几十年中,十多个类型的细胞死亡被发现并定义根据他们不同的形态特征,生物标记,或监管机制,包括细胞凋亡,necroptosis, pyroptosis, autophagy-dependent细胞死亡1- - - - - -4]。Ferroptosis最早在2012年创造的形式来描述调节细胞死亡(RCD)由iron-dependent积累脂氢过氧化物(5]。很多涉及到多不饱和脂肪酸的新陈代谢代谢途径(欧米伽),铁,和氨基酸的生物合成谷胱甘肽,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH),辅酶Q10(公鸡₁₀),磷脂是紧密联系在一起的敏感性细胞ferroptosis [5- - - - - -7]。新出现的证据表明,ferroptosis参与正常生理环境和病理疾病在哺乳动物中,包括退化性疾病(如帕金森病、亨廷顿氏舞蹈症,和阿尔茨海默疾病),缺血再灌注损伤,致癌作用[6,7]。最近的研究揭示的机制如何调节ferroptosis转译后的修改(天车)的蛋白质。在这次审查中,我们总结这些最新进展的了解蛋白质磷酸化、泛素化、乙酰化、甲基化影响铁代谢,脂质氧化和ferroptosis。

2。主要途径调节Ferroptosis

2.1。在Ferroptosis Glutathione-Glutathione过氧化物酶4 (GPX4)通路

的硒蛋白GPX4是第一个发现中央ferroptosis抑制剂(8)(图1)。谷胱甘肽,谷胱甘肽-)依赖GPX4可以降低脂质过氧化物(PL-PUFA-OOH)作为主要的触发ferroptosis [9]。众所周知,本构删除GPX4或不活跃的表达GPX4导致胚胎死亡(10,11]。然而,英格尔德等人发现的selenolate-based催化GPX4并非必不可少的正常胚胎发生(12]。因此,有条件的GPX4基因敲除小鼠生成分析引起的细胞死亡机制GPX4抑制(13- - - - - -16]。出乎意料,观察脂质过氧化作用在所有这些基因敲除模型,这表明,脂质过氧化物的积累是一个重要的胚胎死亡的原因。更重要的是,GPX4knockout-induced细胞死亡在很大程度上是逆转的ferroptosis抑制剂在临床前模型liproxstatin-1缺血/ reperfusion-induced肝损伤(17]。杨等人发现GPX4过度和可拆卸的调节细胞死亡12 ferroptosis抗病诱导剂(如erastin和RSL3)但不是11个化合物和其他致命的机制(8]。此外,177癌症细胞系进行筛选后,这些研究人员发现,肾细胞癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤更敏感GPX4-regulated ferroptosis [8]。因为GPX4硒蛋白、药理硒(Se)传递到大脑增强GPX4表达式,这种效应抑制ferroptotic死亡以及会引起的细胞死亡或ER应激保护神经元,改善行为在出血性中风模型(18]。英格尔德等人也证明selenocysteine-containing GPX4生存是必不可少的的一种特定类型的中间神经元,从而防止致命的癫痫发作(12]。这些研究表明,GPX4 ferroptosis的重要调节器。因此,GPX4是一个潜在的治疗目标退化性疾病(激活GPX4)和肿瘤GPX4(失活)。

GPX4的活动不仅是直接抑制RSL3但也被剥夺erastin或胱氨酸通过谷胱甘肽耗竭19,20.]。因为系统X_c——cysteine-glutamate转运体,其活动与细胞中谷胱甘肽的量密切相关,因此,这种复杂ferroptosis[中扮演一个重要的监管作用5,21]。尽管溶质载体的生殖系删除家庭7成员11 (Slc7a11)在轻小鼠耐受性良好22),Slc7a11缺乏诱发肿瘤的ferroptosis,抑制胰腺导管腺癌(PDAC)增长23]。PDAC细胞利用半胱氨酸合成谷胱甘肽和辅酶A抑制ferroptosis,和半胱氨酸和胱氨酸的损耗囊肿(e) inase诱发ferroptosis PDAC [23]。江等人发现p53抑制胱氨酸吸收和糖分会让细胞通过抑制ferroptosis SLC7A11表达式(24]。此外,SLC7A11直接与花生四烯酸(12)脂氧合酶(ALOX12)抑制其酶活性(25]。丢失一个Alox12等位基因废除PUFA过氧化反应和p53-mediated ferroptosis加速肿瘤发生[25]。此外,王等人发现immunotherapy-activated CD8⁺T细胞释放γ干扰素(干扰素γ),移植干扰素调节因子1 (IRF1),会使SLC7A11和SLC3A2癌症细胞促进肿瘤细胞脂质过氧化,使敏感肿瘤ferroptosis [26]。

2.2。NADPH-FSP1-CoQ₁₀在Ferroptosis通路

GPX4被认为是主调节器抑制ferroptosis,但在某些类型的细胞或细胞系,GPX4未能诱导ferroptosis的抑制,这表明替代机制的存在(7,27,28]。因此,发现潜在的因素,通过一个独立的抑制ferroptosis GPX4通路,娃娃等人产生了cDNA表达文库来源于ferroptosis-resistant细胞株筛选基因补充GPX4损失(27,29日,30.]。这些研究人员发现凋亡诱导因子mitochondria-associated 2 (AIFM2,也称为FSP1)超表达可以在很大程度上废除GPX4 inhibition-induced ferroptosis [27,31日]。同样,使用合成致命CRISPR / Cas9屏幕雇佣一个细胞凋亡和癌症single-guide RNA (sgRNA)子程序库的细胞治疗RSL3, Bersuker等人证实FSP1作为小说ferroptosis抑制诱发其影响通过GPX4-independent机制(28]。然而,AIFM1的过度表达,这是FSP1同源,展品几乎没有活动抑制ferroptosis [27,31日,32]。因为FSP1包含一个规范化的n端myristoylation主题和myristoylation细胞膜脂质修饰,促进目标蛋白结合(27,33,34),两个研究小组证明myristoylation FSP1蛋白质的n端促进FSP1的本地化到质膜,这是至关重要的ferroptosis-inhibitory活动(27,28]。先前的研究表明,FSP1函数作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸-(辅酶ii)依赖辅酶Q(公鸡)氧化还原酶体外35]。公鸡₁₀移动是亲脂性的电子载体,从内部综合脂溶性抗氧化剂和充当亲脂性的自由radical-trapping代理(RTAs)质膜(36,37]。两4-hydroxybenzoate FSP1过度未能抑制ferroptosis polyprenyltransferase(公鸡₂)细胞和细胞治疗的公鸡₂抑制剂4-chlorobenzoic酸(4-CBA) (27,28]。公鸡₂是酶催化的第一步公鸡吗₁₀生物合成等物质,公鸡的可溶性模拟₁₀是充分抑制ferroptosis和脂质过氧化作用[27,28]。这两个最新的研究清楚地表明,平行于GPX4 FSP1行为抑制ferroptosis通过调节nonmitochondrial公鸡₁₀抗氧化系统(图1)。合并后的药物抑制FSP1和GPX4敏化肿瘤细胞可能是一个有效的策略,特别是癌细胞不敏感GPX4抑制剂,ferroptosis-inducing的化疗。

2.3。在Ferroptosis GCH1-BH4通路

四氢生物蝶呤(BH4)是一个redox-active辅因子一氧化氮参与生产,神经递质,和芳香族氨基酸(38,39]。三磷酸鸟苷的cyclohydrolase-1 - (GCH1) 6-pyruvoyltetrahydropterin合成酶(PTS) sepiapterin BH4还原酶催化三磷酸鸟苷(SPR)通路,和GCH1病原反应酶的合成BH4 (40- - - - - -42]。BH4展品体外抗氧化性能的影响[41]。然而,在ferroptosis GCH1-BH4通路的作用尚未阐明,直到最近,当两个独立的研究小组发现GCH1-BH4小说通路,调节ferroptosis通过使用metabolism-focused CRISPR-Cas9遗传屏幕和全基因组dCas9-based激活屏幕(CRISPRa) [39,42]。卡夫等人发现GCH1的过度表达,MS4A15, OLFR367-ps不仅破坏脂质过氧化作用,而且收益率几乎完全防止ferroptosis [39]。GCH1过度展品健壮RSL3防护,IKE-induced ferroptosis和基因消融GPX4全身ferroptosis但不保护细胞免受诱导的细胞凋亡和对necroptosis有效是有限的,这表明GCH1选择性计数器ferroptotic细胞死亡(39]。此外,ferroptosis GCH1的保护作用是独立于已知ferroptosis pathway-related蛋白质或谷胱甘肽系统(39]。Soula等人证明GCH1或SPR的删除,以及抑制SPR QM385,糖分会让细胞在Jurkat RSL3但不是erastin治疗细胞(42]。的补充ferroptosis inducers-treated细胞从ferroptosis BH2或者BH4足以拯救细胞(39,42]。尽管BH4作为辅因子数生物合成的酶,两个研究小组发现,这个函数的BH4不发挥相关作用与ferroptosis的保护作用[39,42]。辅酶ii,有趣的是,辅酶A的积累和氧化细胞内谷胱甘肽(GSSG) BH4损失和减少公鸡的高程₁₀发现在细胞GCH1超表达(39,42]。因此,这些结果表明,GCH1-BH4通路作为内源性抗氧化途径通过一种机制来抑制ferroptosis GPX4 /谷胱甘肽系统(图的独立1)。

3所示。Ferroptosis抗病诱导剂和抑制剂

3.1。诱发Ferroptotic死亡

3.1.1。系统X的抑制剂_c- - - - - -

2003年,玛等人发现了一个小分子(erastin)从一个不同的化学库,选择性地杀死肿瘤细胞工程通过nonapoptotic机制(43]。ferroptosis Erastin是第一个发现的诱导物,这种分子诱发ferroptosis通过抑制cysteine-glutamate转运体的活动,这是一个复杂的由SLC7A11 SLC3A2,也称为系统X_c- - - - - - (5,21]。胱氨酸吸收的抑制细胞内erastin导致损耗的降低,氧化形式的谷胱甘肽(谷胱甘肽和GSSG)和随后的积累peroxidized磷脂,它触发ferroptotic细胞死亡(8,21]。咪唑酮erastin (IKE)和哌嗪erastin (PE)的衍生品erastin诱导ferroptosis具有更好的药理特性,和衍生品都是适合的在体外和在活的有机体内研究[8,44,45]。其他一些抑制剂,索拉非尼和柳氮磺胺吡啶等,还可以抑制系统X_c——但强度和较低的选择性比erastin及其衍生物(21,46]。的化合物DPI2 RSL5有可能抑制系统X_c,但需要进一步的验证8,47)(图1)。

3.1.2。谷胱甘肽过氧化物酶的抑制剂4 (GPX4)

GPX4谷胱甘肽过氧化物酶,催化过氧化氢的减少,脂类和有机氢过氧化物,氢过氧化物,从而保护细胞免受氧化损伤和ferroptosis48]。RSL3是共价化合物抑制GPX4以不可逆转的方式(8,49]。尽管RLS3被广泛用于诱导培养细胞的ferroptosis在体外,其溶解性差,不宜吸收,分布,代谢,排泄属性阻碍在活的有机体内应用RSL3 [19]。除了RSL3之外,其他几个chloroacetamide-containing GPX4抑制剂已确定,这些包括DPI6, DPI7 / ML162 DPI8, DPI9, DPI12, DPI13, DPI15 DPI19 [8]。三个额外的结构类GPX4抑制剂已报告:chloromethyltriazines(例如,DPI17和altretamine), nitroisoxazoles(例如,DPI10和ML210),和甾族的内酯(如withaferin) [19)(图1)。

3.1.3。抑制剂调节亲脂性的抗氧化剂泛醌(辅酶Q₁₀(公鸡₁₀)途径

公鸡₁₀甲羟戊酸途径的关键化合物,是一种脂溶性化合物所需能源发电在线粒体电子传递链和溶酶体膜(50]。什等人报道,公鸡的抑制₁₀可以使敏感细胞ferroptosis在某些情况下(51]。例如,4-chlorobenzoate可以抑制公鸡₁₀生产细胞激活ferroptosis效力较低(28]。他汀类药物是一类降脂药物,抑制β-还原酶的酶,这是一种病原反应酶,催化转化β-甲羟戊酸的甲羟戊酸途径(52]。除了他汀类药物,这些研究人员还报告说,FIN56可能耗尽公鸡₁₀通过调节甲羟戊酸途径促进ferroptosis [51]。此外,最近的两项研究表明,ferroptosis抑制蛋白1 (FSP1),以前叫AIFM2,功能是公鸡₁₀还原酶抑制ferroptosis, iFSP1 FSP1的选择性抑制剂,诱发ferroptosis通过GPX4-independent机制(27,28)(图1)。

3.1.4。其他诱发Ferroptosis

胱氨酸剥夺或半胱氨酸损耗是一种有效的方法诱导ferroptosis [20.,23]。囊肿(e) inase,这种改造酶降解半胱氨酸和胱氨酸的循环有效诱发脂质氧化和结果在ferroptosis [23,26]。FINO2铁氧化灭活GPX4酶活性,但不直接目标GPX4,耗尽公鸡₁₀,或抑制系统X_c- - - - - - (53,54]。此外,一些研究小组表明,辐射诱发ferroptosis [55- - - - - -58),结果表明,其他ferroptosis抗病诱导剂可以作为辐射敏化剂,而ferroptosis抑制剂可能抵消辐射在癌症的影响。

3.2。抑制剂Ferroptotic死亡

脂质过氧化是ferroptosis的主要特性之一,和化学探针中断这一过程可以作为ferroptosis抑制剂。到目前为止,几个小分子区域贸易协定,包括ferrostatin-1 (Fer-1), liproxstatin-1吩恶嗪,α生育酚,抑制ferroptosis发现了5,17,59]。尽管ferrostatin-1广泛用于在体外实验进行时应该小心使用在活的有机体内研究由于其低代谢稳定性(60]。然而,liproxstatin-1执行更好的在这方面17]。此外,ferrostatin-1和liproxstatin-1具有良好的特异性抑制ferroptosis且没有明显的脱靶效应(19),而α生育酚温和的效能为ferroptosis抑制器(59]。因为公鸡₁₀抑制脂质过氧化和ferroptosis在某些情况下(27,28,51),公鸡₁₀模拟等物质被用来模拟antiferroptosis公鸡的效果₁₀(19,51]。此外,铜(II) atsm和氘抑制脂质过氧化作用已报告和欧米伽ferroptosis [61年- - - - - -63年]。铁螯合剂,去铁胺和ciclopirox等,也被用作ferroptosis抑制(5)(图1)。

4所示。在Ferroptosis转译后的修改(天车)

天车包括磷酸化、乙酰化、泛素化和甲基化,SUMOylation,大多数天车是可逆的64年]。这些多功能天车调节目标蛋白质的活性和稳定性,蛋白质相互作用,细胞内分布(65年]。天车不仅使蛋白质的功能更加多样化,也作为开关使细胞或生物体能够迅速和严格应对压力64年]。铝的作用的蛋白质ferroptosis近年来已逐渐被高亮显示(66年]。

4.1。磷酸化在Ferroptosis

磷酸化是最常见的一种多功能天车参与蛋白质稳定性和酶活性的调节,这些铝通常发生在丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸残基的目标蛋白(64年,67年]。能源压力诱导细胞死亡,这种效应与活性氧(ROS)感应(68年]。因为脂质过氧化是ferroptosis的主要特征,能源压力和ferroptosis似乎预测之间的关系,也就是说,能量压力促进ferroptosis。然而,意想不到的结果总是观察。具体地说,李等人表明,葡萄糖饥饿出人意料地抑制erastin-induced ferroptosis在小鼠胚胎成纤维细胞(mef),这与胱氨酸损耗效应也被观察到,RSL3和GPX4 deletion-induced ferroptosis [69年]。活化蛋白激酶(AMPK)是一个关键的细胞能量状态的传感器,和葡萄糖饥饿导致的磷酸化AMPK及其激活(70年]。葡萄糖饥饿的抑制作用ferroptosis主要是废除了Ampkα1 /α2双基因敲除(DKO)在体外mef和在活的有机体内小鼠模型的肾缺血-再灌注(I / R)损伤(69年]。从力学上看,AMPK加速乙酰辅酶a羧化酶(ACC)的磷酸化,抑制PUFA-containing脂生物合成调节葡萄糖饥饿的抑制作用在ferroptosis [69年]。此外,癌症细胞基底AMPK活化高耐ferroptosis, AMPK失活糖分会让这些细胞ferroptosis (69年]。这些结果表明,AMPK ferroptosis的负调节(图2)。

然而,歌等人证明了ferroptosis诱发erastin和柳氮磺胺吡啶激活AMPK,而磷酸化BECN1在Ser90/93/96从而促进BECN1-SLC7A11复杂地层(71年)(图2)。BECN1和直接SLC7A11块之间的交互系统X_c——促进ferroptosis。此外,击倒的BECN1压制系统X_c-抑制剂(例如,erastin和柳氮磺胺吡啶)全身ferroptosis但不是由RSL3, FIN56,或buthionine sulfoximine;相反,过度的BECN1或政府BECN1激活肽促进癌细胞ferroptosis Tat-Beclin 1在体外和在活的有机体内(71年]。虽然自噬机制(例如,ATG5, ATG7, ATG4B, ATG13,和NCOA4)参与ferroptotic细胞死亡和BECN1是一个关键的球员在自噬72年,73年),击倒的BECN1不影响的形成lipidated microtubule-associated蛋白质1轻链3 (MAP1LC3B)和MAP1LC3B-positive puncta ferroptosis [71年,74年]。这些发现表明,BECN1与不同的合作伙伴合作扮演不同的角色在自噬(BECN1-PtdIns3K复杂)和ferroptosis (BECN1-SLC7A11复杂)在特定的刺激。此外,benzopyran导数2-imino-6-methoxy-2H-chromene-3-carbothioamide (IMCA)据报道,加快ferroptosis大肠癌细胞通过激活AMPK和抑制SLC7A11 mTOR-p70S6K信号通路(75年]。

因此,上述的研究没有得出统一的结论关于ferroptosis AMPK的效果。因为二甲双胍是一种AMPK受体激动剂,不仅可以降低血糖,还拥有巨大的潜力来缓解肿瘤(76年,77年),ferroptosis是否参与抗肿瘤效应仍然未知。因为ferroptosis AMPK仍有争议的角色69年,71年],澄清ferroptosis二甲双胍的肿瘤细胞的影响将具有重要意义。

toll样受体4 - (TLR4)核转录因子激活B细胞(NF - kappa-light-chain-enhancerκB)信号通路激活多种促炎细胞因子基因的表达炎性疾病中扮演关键的角色,如败血症,溃疡性结肠炎,心肌梗死和I / R损伤(78年- - - - - -80年]。预处理的骨骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs) ferroptosis诱导物erastin明显变弱促炎细胞因子的表达(如诱导一氧化氮合酶、肿瘤坏死因子(TNF),α和白介素- 1 (IL)β)由脂多糖(LPS)治疗,这些影响是我的抑制介导的磷酸化κB激酶β(IKKβ)和我的磷酸化和退化κBα和NF -κB,从而导致脓毒症发展的抑制(80年]。Ferroptosis检测溃疡性结肠炎患者的肠上皮细胞和小鼠结肠炎,和Fer-1减轻实验性结肠炎79年]。此外,phosphorylated-NF -κ2 B直接绑定到真核生物启动因素α(eIF2α)抑制ER-stress-mediated ferroptosis肠道上皮细胞减轻溃疡性结肠炎的79年)(图2)。最近的一项研究表明,ferroptosis Fer-1或铁螯合物的抑制作用可以减轻心脏衰竭引起的小鼠急性和慢性I / R (81年]。李等人也发现Fer-1减少梗塞大小和左心室重构,改善心脏功能的I / R小鼠模型(82年]。此外,Fer-1减少心肌细胞中性粒细胞的粘附细胞死亡和块冠状血管内皮细胞通过调节TLR4 /行动domain-containing适配器分子1 (TRIF) / I型干扰素(IFN)信号通路在心脏移植(82年]。

此外,叶酸段肾损伤是由预处理减轻与fg - 4592, prolyl羟化酶的抑制剂的低氧诱导因子(HIF),这就增加了磷酸化蛋白激酶B(一种蛋白激酶)和糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)和激活NFE2-related因子2 (Nrf2)抑制小鼠ferroptosis [83年)(图2)。蛋白激酶C-mediated热休克蛋白beta 1 (HSPB1)磷酸化授予保护erastin-induced ferroptosis通过降低脂质过氧化作用[84年]。

4.2。泛素化在Ferroptosis

泛素化是一个著名的天车与包括泛素共价加成的靶蛋白的赖氨酸残基来调节其降解和营业额85年,86年]。最近的研究表明,蛋白质的泛素化中起着至关重要的监管作用在ferroptosis [87年]。癌细胞的挑战与钯羟基吡啶硫酮复杂(民主党),一个pan-deubiquitinase (pan-DUB)抑制剂,进行细胞凋亡与半胱天冬酶的激活和GPX4 ferroptosis蛋白质降解[87年]。然而,机制GPX4 ubiquitinated和泛素化的网站需要更深入的研究。BRCA1-associated蛋白1 (BAP1)是一个配音酶,减少2组蛋白泛素化(H2Aub) [88年]。在癌细胞,BAP1删除monoubiquitin ubiquitinated H2A赖氨酸119 (H2Aub) SLC7A11启动子,抑制其表达在细胞治疗erastin但不是RSL3,这效果不需要转录因子NRF2和激活转录因子4 (ATF4) [89年,90年]。SLC7A11抑制胱氨酸吸收减少,从而导致高脂质过氧化和ferroptosis(图3)。此外,癌症相关的BAP1突变体失去抑制SLC7A11和压制ferroptosis89年]。有趣的是,polycomb压制复杂1 (PRC1),一个泛素连接酶monoubiquitinates H2A赖氨酸119,还会抑制SLC7A11表达式(90年)(图3)。因为组件的表达水平PRC1和PRC2(例如,BMI1 RNF2, H3K27me3)不受BAP190年),深入研究为什么BAP1和PRC1可以抑制SLC7A11的表达会产生有趣的结果。

除了H2Aub,组蛋白的monoubiquitination H2B赖氨酸120 (H2Bub)也已被证明能够参与ferroptosis的规定(91年]。王等人发现了低水平的H2Bub erastin-induced细胞相比,控制细胞。他们进一步的研究表明,肿瘤抑制基因p53促进核易位的deubiquitinase ubiquitin-specific肽酶7 (USP7)负调节H2Bub transcriptional-independent地水平,和这种影响降低SLC7A11表达erastin治疗期间(91年)(图3)。相反,OTU deubiquitinase泛素醛绑定1 (OTUB1)直接与SLC7A11和稳定SLC7A11 deubiquitinating SLC7A11,这种交互是严格监管的癌症干细胞标记CD44 (92年)(图3)。Erastin诱发ferroptosis部分抑制和压敏电阻器阴离子通道VDAC2和VDCA3 [19),和这些影响导致退化的渠道93年]。杨等人证明erastin诱发Nedd4诱导FOXM1表达式,这就增加了K48-linked泛素化VDAC2/3然后降解[93年)(图3)。雄激素受体(AR),类固醇激素受体,是公认预测预后的生物标志物前列腺癌(94年]。ALZ003,姜黄素模拟,延伸移植小鼠的生存期通过促进胶质母细胞瘤细胞ferroptosis,这种效应是由盒和富亮氨酸重复蛋白质2 - (FBXL2)相关的泛素化的基于“增大化现实”技术及其降解[94年]。

4.3。乙酰化作用在Ferroptosis

乙酰化作用通常发生在目标蛋白的赖氨酸残基,这是由乙酰转移酶催化的反应和逆转去乙酰酶抑制剂(95年]。乙酰转移酶转移乙酰基乙酰辅酶A(乙酰辅酶A)赖氨酸残留,导致电荷的中和赖氨酸残基(96年]。乙酰化作用可以改变蛋白质的三维结构影响其绑定其他蛋白质或DNA的能力,同时也调节亚细胞定位,活动和稳定的蛋白质(96年]。蛋白质的异常的乙酰化作用(包括组蛋白和非组蛋白的蛋白质)与肿瘤发生密切相关(97年]。最近的一项研究发现,乙酰化参与ferroptosis的监管。因为ferroptosis抗病诱导剂可以诱导肿瘤细胞死亡,这些药物可能用于化疗;然而,这些药物的毒性是一个大问题。齐勒等人发现,类我组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂选择性保护神经元,但增加ferroptosis癌症细胞,这表明我HDAC抑制剂类是理想的药物,不仅发挥抗癌作用,也保护正常细胞(98年]。然而,更多的实验,包括与其他肿瘤和研究在活的有机体内应该执行的研究,来验证这些结果。因为p53 ferroptosis的关键调节器和乙酰化作用对p53的活动是至关重要的50,64年,91年),乙酰化的监管效果p53在ferroptosis应该澄清。江等人表明p53表达抑制SLC7A11减少胱氨酸吸收,使敏感细胞ferroptosis;此外,p53^{3基米-雷克南}(K117R K161R, K162R) acetylation-defective突变,完全保留抑制SLC7A11表达的能力,但不能诱导细胞周期阻滞,衰老和细胞凋亡24]。进一步的研究表明p53^{4基米-雷克南}(K98R + 3 kr)调节SLC7A11完全废除其能力,但p53^K98R单独施加非常温和影响p53-mediated transactivation [99年]。此外,p53的抗癌效应严重缺陷和p53在异种移植物模型^{4基米-雷克南}表达式[99年]。这些结果表明,乙酰化作用对p53诱导ferroptosis(图是至关重要的4)。

Sirtuin蛋白3 (SIRT3)是一个典型的河畔⁺端依赖线粒体蛋白脱乙酰酶参与活性氧的生产和细胞死亡One hundred.]。高浓度的葡萄糖和ferroptosis诱导刺激SIRT3过度,AMPK-mTOR通路的激活增强自噬和抑制GPX4诱导ferroptosis [101年]。此外,自噬抑制变弱SIRT3-enhanced ferroptosis [101年)(图4)。高机动组框1 (HMGB1)是一个有关分子模式(潮湿)分子autophagy-dependent ferroptotic细胞释放的方式,和autophagy-mediated HDAC抑制促进乙酰化和释放HMGB1的102年)(图4)。组蛋白乙酰转移酶KAT2B也参与ferroptosis由转录因子调节肝细胞的核因子4α(HNF4A)和癌症中hypermethylated 1 (HIC1)基因表达调节ferroptosis-related [103年]。

4.4。甲基化在Ferroptosis

蛋白质通常发生在赖氨酸或精氨酸甲基化和组蛋白和非组蛋白的蛋白质可以被甲基化(104年- - - - - -106年]。大量的研究已经证明,蛋白质甲基化起着重要的作用在细胞生存/死亡和疾病(104年,107年- - - - - -109年),但研究他们的角色在ferroptosis处于起步阶段。例如,赖氨酸demethylase 3 b (KDM3B),一组蛋白H3K9 demethylase,抑制erastin-induced ferroptosis通过配合转录因子激活转录因子4 (ATF4)上调SLC7A11表达式[110年)(图4)。Bromodomain-containing 4 (BRD4)击倒,(+)jq1 BRD4的抑制剂,诱发ferroptosis通过ferritinophagy在乳腺癌细胞系(111年]。(+)jq1抑制常染色质的组蛋白赖氨酸甲基转移酶2 (EHMT2;也称为G9a)表达式但促进SIRT1表达式抑制BRD4,和这些影响负调节GPX4 SLC7A11, SLC3A2表达式来调节ferritinophagy [111年)(图4)。这些结果表明,蛋白质在ferroptosis甲基化起着至关重要的作用;然而,更深入的研究需要进一步澄清的作用和分子机制在ferroptosis蛋白质甲基化。例如,非组蛋白的蛋白的甲基化(例如,p53)参与ferroptosis的规定?甲基化和其他多功能天车如何相互协调监管ferroptosis吗?

5。结论和观点

由于越来越多的实验室致力于调查ferroptosis的机制和功能,研究ferroptosis空前繁荣。最近的研究表明,ferroptosis起着至关重要的作用在许多疾病,包括肿瘤发生、I / R损伤,神经系统疾病,心血管疾病(6,72年,112年- - - - - -114年]。至少有三个主要途径,即glutathione-GPX4 FSP1-CoQ₁₀GCH1-BH4途径,参与ferroptosis监管(6]。此外,各种多功能天车的蛋白质(如磷酸化、泛素化、乙酰化和甲基化)也在ferroptosis不可或缺的监管作用。然而,许多非常重要的和有趣的问题尚未阐明。首先,ferroptosis是否在正常生理功能或胚胎发育过程中发挥作用还不清楚。其次,鉴于氧化磷脂的积累作为死亡信号,脂质过氧化作用的机制导致ferroptosis发现。第三,由于缺少特定的分子标记和形态特征,实验证实ferroptotic细胞死亡主要依靠检测细胞ROS和应用ferroptosis抑制剂逆转细胞死亡,这就极大地限制了在活的有机体内ferroptosis的生理功能的研究和说明。第四,除了磷酸化,泛素化,乙酰化和甲基化的蛋白质,是否其他多功能天车参与调节ferroptosis仍不清楚。此外,这些铝机制一起工作ferroptosis过程尚未阐明。第五,因为ferroptosis可以通过许多不同的诱导机制,明确具体的和共享的天车,扮演角色在不同条件下诱导ferroptosis会有趣。第六,无数的目标及其铝诱导和抑制ferroptosis已确定,以及药物针对这些目标是否可以转化为临床治疗病人和他们的安全性和有效性需要进一步调查。

缩写

恢复:	调节细胞死亡
ACSL4:	酰coa合成酶长链家庭成员4
GPX4:	谷胱甘肽过氧化物酶4
AIFM2:	凋亡诱导因子mitochondria-associated 2
辅酶q10:	辅酶Q10
GCH1:	三磷酸鸟苷cyclohydrolase-1
BH4:	四氢生物蝶呤
铝:	转译后的修改
欧米:	多不饱和脂肪酸
NADPH:	烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
谷胱甘肽:	谷胱甘肽
SLC7A11:	溶质载体家庭7成员11
PDAC:	胰腺导管腺癌
ALOX12:	花生四烯酸脂氧合酶(12)
干扰素γ:	干扰素γ
IRF1:	干扰素调节因子1
区域贸易协定:	Radical-trapping代理
4-CBA:	4-chlorobenzoic酸
分:	Pyruvoyltetrahydropterin合酶
SPR:	Sepiapterin还原酶
辅酶ii:	烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
GSSG:	氧化谷胱甘肽
艾克:	咪唑酮erastin
体育:	哌嗪erastin
FSP1:	Ferroptosis抑制蛋白1
ROS:	活性氧
mef:	小鼠胚胎成纤维细胞
AMPK:	活化蛋白激酶
我/ R:	缺血再灌注
ACC:	乙酰辅酶a羧化酶
MAP1LC3B:	Microtubule-associated蛋白质1轻链3
TLR4:	toll样受体4
NF -κB:	核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞
BMDMs:	骨骨髓来源的巨噬细胞
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α
il - 1β:	Interleukin-1β
有限合伙人:	脂多糖
IKKβ:	我κB激酶β
eIF2α:	真核起始因子2α
TRIF:	行动domain-containing适配器分子1
干扰素:	I型干扰素
低氧诱导因子:	低氧诱导因子
一种蛋白激酶:	蛋白激酶B
GSK-3β:	糖原合成酶激酶3β
Nrf2:	NFE2-related因子2
HSPB1:	热休克蛋白beta 1
BAP1:	BRCA1-associated蛋白1
ATF4:	激活转录因子4
PRC1:	Polycomb压制复杂1
USP7:	Ubiquitin-specific肽酶7
OTUB1:	OTU deubiquitinase泛素醛绑定1
基于“增大化现实”技术:	雄性激素受体
FBXL2:	盒和富亮氨酸重复蛋白2
HDAC:	组蛋白脱乙酰酶
HMGB1:	高机动组框1
潮湿:	有关分子模式
HNF4A:	肝细胞的核因子4α
HIC1:	Hypermethylated癌症1
KDM3B:	赖氨酸demethylase 3 b
BRD4:	Bromodomain-containing 4
EHMT2:	常染色质的组蛋白赖氨酸甲基转移酶2。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

湘魏和鑫易造成同样的工作。

确认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(81974013号,81700249,81873458,和81873456)和湖北省卫生和计划生育科研项目(WJ2019Q043)。

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