Nrf2 / Keap1比率的变化和PON1浓度在等离子体的患者接受左主冠状动脉支架植入

文摘

核因子红色的两个相关factor2 (Nrf2)及其抑制剂Kelch-like ECH-associated蛋白1 (Keap1)是细胞氧化还原反应的重要调节器。Nrf2结合抗氧化反应元素(是)在一个广泛的DNA序列组的抗氧化化合物,包括paraoxonase (PON1),诱导他们的转录。本研究旨在回答这个问题而导致的暂时性缺血/氧化应激的影响主要从左边支架通过经皮冠状动脉介入(LMPCI)表现在患者纳入本研究细胞氧化还原平衡,由Nrf2 / Keap1的交互。我们预期的反映氧化还原平衡由于活性氧(ROS)在PON1浓度的变化观察到第二阶段的研究,以及总抗氧化能力(TAC)的水平。我们的结果显示细胞的动员Nrf2 / Keap1团队过程之后(pre-LMPCI值:2.532,范围:0.07 - -11.88;post-LMPCI值:3.735,范围:0.1545 - -16.18;24 h-LMPCI值:5.596,范围:0.02 - -49.18),这表明氧化应激的结果,伴随着经皮冠状动脉介入(PCI)。Keap1和Nrf2浓度在所有阶段的实验似乎表明,Keap1阴影Nrf2关掉其活动后Nrf2诱导抗氧化反应的动员。我们观察到PON1浓度的增加(pre-LMPCI值:179.3,49.76范围:-6120;post-LMPCI值:215.7,3.80范围:-2771)和减少PCI后立即的TAC级别(pre-LMPC: ,post-LMPCI: )。本研究首次设计允许的年代学分析机制和所选参数之间的关系反映了患者的血浆中氧化还原状态。我们可以得出这样的结论:缺血诱导的PCI是失衡的根源Nrf2 / Keap1比率通过氧化应激,这导致PON1浓度的增加,,在下一步中,TAC动员。

1。介绍

核因子红色的两个相关factor2 (Nrf2)是一个转录因子管理第二阶段反应诱导氧化应激的各种抗氧化酶。它还控制炎症和免疫调节基因的表达系统响应(1- - - - - -3]。在压力条件下,Nrf2分离从Kelch-like ECH-associated蛋白质1抑制剂(Keap1)和易位到细胞核1- - - - - -3]。Nrf2促进机制包括抗氧化剂的反应元素绑定(是)等适应性基因的启动子区域glutathione-S-transferase(销售税),γ谷酰基半胱氨酸,血红素加氧酶1 (HO-1), paraoxonase-1 (PON1) [4- - - - - -6]。PON1 HDL-associated血清酶依赖Ca^{2 +}离子在人体肝脏内合成。PON1抗氧化能力与防止低密度脂蛋白(LDL)氧化,它也被称为一个急性期蛋白(7,8]。因此,它起着至关重要的作用在减少动脉粥样硬化的发生和发展中水解活动类似于对氧化改性磷脂(磷脂酶A29]。尽管PON1研究展览活动对各种底物乙酸苯酯、对氧磷,或同型半胱氨酸thiolactone,几乎没有关于PON1衬底在动脉粥样硬化组织(9,10]。解释PON1的转录调控机制尚不完全清楚。然而,指出三个假定的Nrf2结合位点出现在启动子区域PON1 [6,11]。

缺血性心脏病主要是由动脉粥样硬化引起的冠状动脉。在动脉狭窄导致限制血液流动和心脏血液供应障碍。临床症状包括心绞痛严重程度取决于缺血的程度。左主冠状动脉(LMCA)尤其重要,因为提供的血液供给船很大。严重冠状动脉疾病(CA)被定义为狭窄超过50%,观察到在5 - 7%的患者接受冠状动脉造影(12]。在所有患者血管再生建议 而不是只药物治疗(13)由于预后不良和高死亡风险范围在3 - 4年的随访(40 - 50%12]。经皮冠状动脉介入(PCI)的主要目标——恢复最佳的血液供应的缺血区域可能导致额外的氧化应激现象的负面影响(14,15]。特别是交替阶段的缺血和再灌注冠状血管成形术可能导致心肌功能障碍(16]。因此,本研究旨在调查氧化应激的影响伴随的左主冠状动脉PCI Nrf2 / Keap1状态和PON1浓度之间的关系。

2。材料和方法

2.1。材料

研究小组由29日连续患者冠状动脉疾病和症状的狭窄≥50% LMCA LM血管成形术治疗心脏病我部门的波兹南大学医学科学在2017年和2018年。临床特点提出了在桌子上1。排除标准包括严重肾病肌酐清除率不到15毫升/分钟或透析治疗,严重瓣膜病、糖尿病的存在,任何已知的抗血小板治疗禁忌症或严重凝血障碍和/或活动出血,和大手术期间持续15天。所有科目给他们知情同意包含之前参加了实验。研究符合赫尔辛基宣言,协议是经伦理委员会批准的波兹南大学医学从01.12.2016 nr 1224/16。常规实验室评估之后,29岁的患者的血液样本资格进行进一步分析。

冠状血管成形术是由一个标准经皮径向或施行访问。血管成形术策略执行根据运营商的偏好与病变段的完整覆盖的目的。使用肝素100 U /公斤PCI前静脉注射。之前和之后的过程中,所有患者接受双重抗血小板治疗根据当前的指导方针。血液样本被收集到肝素锂管(pre-LMPCI)之前,几分钟后,程序(post-LMPCI),第二天(24 h-LMPCI),离心后整除,冻结在-80°C,直到分析。

2.2。方法

Nrf2被商用RayBio测量人类Nrf2酶联免疫试剂盒(雷美国生物技术生活)。简单、标准和样本用移液器吸取到抗体特定人类Nrf2涂井。Nrf2出现在样品被固定化抗体绑定到井。后洗的步骤包括游离抗体后,移液的HRP-conjugated链霉亲和素,以及三甲基质,观察蓝色的发展比例Nrf2绑定。停止解决方案改变了蓝色,黄色,和吸光度测量在450海里。

Keap1 (Kelch-like ECH-associated蛋白1)化验根据寿命生物科学酶联免疫试剂盒提供的过程。简单地说,这个试验是基于夹心ELISA原理。标准和样本添加到目标特定的捕获抗体预镀井。然后,增加了biotin-conjugated检测抗体绑定捕获抗原。洗涤过程后,avidin-HRP共轭添加生物素结合;游离了量与洗涤过程。添加tetramethylbenzidine三甲衬底与蓝色发展结果,从而改变黄色后立即停止解决方案是补充道,和吸光度测量在450海里。

PON1测量后提供的协议ABNOVA PON1(人类)的酶联免疫试剂盒。简而言之,反应是基于固相免疫测定,并添加标准和样品之后井,生物素化的抗体是补充道。手术后,黄色的产品的吸光度测量在450海里;产品的吸光度线性PON1浓度成正比的样本。

血浆总抗氧化能力(TAC)根据比色测量测试Omnignostica Forshungs GmbH是一家。简而言之,TAC的决心是基于过氧化物和过氧化物酶的反应之后,三甲的颜色反应。停止的解决方案后,样品的颜色由蓝色变为黄色,而这是强度以450海里。

2.3。统计分析

数据统计分析与图表垫棱镜版本8.3.1(美国圣地亚哥GraphPad软件)。数据了 (标准偏差),通过了正常测试和中位数和四分位范围如果他们不满足高斯分布的标准。治疗组之间的显著差异分析的弗里德曼测试参数没有通过正常测试。邓恩的期末测验是用来比较的差异之间的秩和研究小组。由于弗里德曼测试第一行列值在每个匹配设置,然后总结每组的排名,结果和比较的数据参数表示的一个参数y设在。重复测量方差分析被用于正态分布的参数。进一步分析组之间的差异,Holm-Sidak多个对比测试是用于非高斯和匹配参数。参数之间的相关性进行了分析与斯皮尔曼皮尔逊或测试。统计学意义是 。

3所示。结果和比较的参数

Nrf2浓度增加后发现post-LMPCI的过程(中值:151.9 pg / ml;范围:12.69 - -462.4)与基底状态(相比平均:82.67 pg / ml;范围:6.070 - -538.4)和减少在第二天(24 h-LMPCI值:132.7 pg / ml;范围:2.9 - -454.7)。然而,Nrf2中观察到浓度的差异无统计学意义。这种趋势,然而,这一次,统计相关,也观察到在弗里德曼Keap1浓度分析测试, (图1)。进一步多重比较显示,Keap1浓度显著降低PCI后的第二天(中间值:26.36 pg / ml;范围:5.075 - -142.8)相比,post-LMPCI状态(中值:33.17 pg / ml;范围:14.11 - -181.7)。TAC的方差分析分析过程(意思是:前 更易/ l),下面的步骤(post-LMPCI代表: 更易/ l;和24 h-LMPCI意味着: 更易/ l)显示研究团体之间的显著差异( ),结果从防御机制对缺血导致的氧化应激。进一步多重比较显示PCI后显著减少TAC (post-LMPCI)由于ischemia-induced氧化应激与之前相比状态(pre-LMPCI)然后显著增加以下步骤(图(24 h-LMPCI)的实验2)。Nrf2 / Keap1比率也评估了弗里德曼的测试(图3),显示动态增加由于PCI和显著增加( )手术后的第二天(pre-LMPCI值:2.532范围:0.07 - -11.88 pg / ml;post-LMPCI值:3.735范围:0.1545 - -16.18 pg / ml;24 h-LMPCI值:5.596范围:0.02 - -49.18 pg / ml)。PON1浓度表现出相似的运行,观察Nrf2 Keap1上面所描述的。也就是说,在第一阶段的实验中,观察PON1浓度的增加(pre-LMPCI值:179.3范围:-6120 - 49.76 pg / ml;post-LMPCI值:215.7范围:3.80 -2771 pg / ml),然后减少PCI手术后的24小时内(中间值:154.9范围:3.325 -2615 pg / ml) ( )(图4)。再一次,我们观察到的反应抗氧化酶PON1在PCI氧化应激诱导的缺血。

3.1。参数之间的相关性

Nrf2浓度或Nrf2 / Keap1比率值与PON1浓度负相关,以及术后正确的步骤(post-LMPCI)和PCI后的第二天。手术后的第二天,Keap1的反向相关的浓度之间的相关性被发现和Nrf2。的确切值系数的相关性提出了表2。

4所示。讨论

本研究揭示了变化和参数选择之间的关系的评价氧化还原机制由Nrf2 / Keap1通路伴随左主干支架植入的过程(LMPCI)。PCI治疗期间执行这项研究被认为是一个模型的缺血,导致一连串的反应引起的活性氧(ROS)。有一个贫穷的研究评估等离子体的氧化还原状态反映Nrf2和Keap1的合作协调17- - - - - -19]。基于可用的文学,它可以得出结论,Nrf2因素的存在及其抑制剂Keap1的等离子体与细胞的泄漏是被慢性炎症和氧化应激。受损的血管内皮细胞的细胞膜失去完整性的过氧化脂质,弥补17,18]。我们所知,Sireesh等人首次提出了循环的相关性水平Nrf2 DM患者的氧化应激和炎症细胞因子(19]。Sireesh观察循环Nrf2水平测量使用ELISA以及表达式PBMC的Nrf2测量研究对象使用免疫印迹和mRNA水平的Nrf2使用rt - pcr相比,显著降低了学习小组控制(19]。这些结果表明,细胞内Nrf2池和循环一个显示相同的趋势和意义上的抗氧化机制。然而,大多数可用的文献数据集中在细胞和核浓度的这些参数(20.- - - - - -24]。技术到目前为止使用细胞溶解产物评估的内容Nrf2费时,昂贵的,和更多的入侵,从而限制了许多临床试验(18]。目前的研究证实,这些参数是在等离子体可衡量的成功。这方面可能会提供更多的优势促进洞察感应通路的抗氧化机制,这可能成为一个更高级的胞内分析的介绍。Keap1和Nrf2创建中央细胞介导氧化应激信号的传感器感应的二期解毒酶基因和抗氧化蛋白的基因。接触氧化应激或亲电试剂,Nrf2从镇压由Keap1释放和转移到细胞核3,25- - - - - -27]。Keap1是一个至关重要的因素在调节细胞的氧化还原反应(27]。它有一个双重职能涵盖第一:作为一个分子传感器由于Keap1的半胱氨酸残基,敏感的氧化还原平衡,然后发挥作用的分子开关打开和关闭Nrf2的分子机制根据细胞内氧化还原状态(28]。在基础条件下,开关处于关闭位置,Nrf2不断针对Keap1退化和泛素化的功能作为一个E3泛素连接酶(26- - - - - -28]。

结果,有一个最低级别的Nrf2细胞。开关打开时氧化应激条件下Keap1泛素连接酶活性受到抑制,导致增加Nrf2水平。释放Nrf2转移到细胞核,结合激活下游基因(28]。第二阶段的表达酶恢复细胞内氧化还原内稳态,是什么信号再次关掉Nrf2 / Keap1通路。这一次,Keap1易位到细胞核是分离Nrf2, Nrf2 / Keap1复杂是原子核外[旅行28]。在胞质中,复杂的结合的核心Cul3泛素连接酶,和Nrf2发生退化,开关关闭27,28]。在提出的研究中,我们观察到Keap1之间的负相关,Nrf2 postprocedural早期,特别是PCI手术后的第二天,我们理解的反射Keap1的亲和力Nrf2 postinduction阶段关掉Nrf2活性(图5(一个))。当Keap1的进展和Nrf2水平进行了分析,提出了研究阶段我们观察到代表类似的角色,增加post-LMPCI阶段和减少24-LMPCI步骤(图5 (b))。然而,他们之间的关系的分析post-PCI和舞台演出后的第二天,这些参数对应于彼此以反向依赖的方式。在我们的理解中,结果表明,Nrf2 / Keap1的状态比是影响缺血在PCI过程。即的PCI过程诱发氧化stress-mediated Nrf2途径,动员的细胞抗氧化反应后,Keap1航天飞机胞质退化Nrf2(数字5(一个)和5 (b))。

许多研究关注课程PON1浓度的变化之前,期间,血管再生过程或其他外科手术后不久是有限的。在大多数情况下,这些研究都是基于一小群病人,和活动分析通常PON1的浓度(29日- - - - - -32]。Wysocka等人观察到显著增加在PON1活性组患者接受冠状动脉旁路移植(CABG) [30.]。这个观察符合其他作者的建议PON1活性的增加手术后不久,然后落在接近基线水平(32,33]。指Wysocka的研究和其他作者,经皮血管成形术是一种微创的手术与介入治疗相比,心肌的直接损害与氧化应激和炎症反应(34,35]。然而,ROS的适度生产由于微创PCI过程可能与PON1转录的感应,第二阶段的抗氧化酶,包含序列被Nrf2 [36]。PON1和Nrf2浓度实验的评估显示相同的趋势,即增加后的LMPCI其次是减少PCI后观察到的第二天。一个有趣的发现是指出在相关分析的PON1和Nrf2 post-LMPCI和24 h-LMPCI。即参数仍然彼此反向关联(图6(一))。要理解这个有趣的关系,我们有意参与分析Keap1之间的正相关和PON1观察术后第二天(图6 (b))。因此,Keap1之间的正相关和PON1反映了关闸时间Nrf2动员后,其浓度的抗氧化反应是沉默由于胞质退化和泛素化,这是由Keap1。鉴于Nrf2半衰期短,我们无法捕捉PON1表达式的重叠效应造成增加Nrf2浓度(26]。

进一步分析Nrf2 / Keap1的比率在实验中显示了一个显著相关,符合故事的假设建立了本研究的目的(图6 (c))。PON1抗氧化活性是由于ROS-modified不饱和脂肪酸残基的水解磷脂分子(37,38]。不同类型的活动是多态形式的促进和影响PON1基因的编码区(10]。根据不同的表型,PON1底物的水解率可能有所不同(39- - - - - -42]。PON1浓度的评价而不是避免了其活动所引起的麻烦phenotype-dependent PON1活性的特点。分析PON1水平也给机会专注于急性期蛋白的功能,这也是归功于PON1。PON1浓度的动态过程观察到在当前研究可能反映急性期蛋白的性质超过其抗氧化的特性。Wysocka等人描述PON1活性的潜在影响和多态性分析总体心血管风险的一个有价值的标志(30.]。在其他研究中,PON1活性的动态变化在围手术期治疗的病人接受CABG手术透露,这鼓励PON1变化被认为是反映了氧化应激和炎症的进展31日]。

TAC的选择本研究因其潜力提供总体生理抗氧化效率的概念对应于等离子体氧化还原作用的各个方面。等离子体氧化还原状态的总行动源自减少和氧化等价物。TAC带来知识的概念不同抗氧化剂之间的协同和交互与不同的活动,这积累提供了更有效的防止自由基损伤比独自抗氧化剂(43,44]。自从TAC措施的数量给定自由基回收测试解决方案,这是一个足智多谋的参数监控等离子体氧化还原状态的患者接受PCI。TAC的分析结果将在氧化还原状态的动态变化可以观察到在接下来的阶段,我们的学习。PCI后抗氧化能力下降的过程显示了“抗氧化剂鸡尾酒缓冲区”是如何迅速耗尽由于诱导氧化应激。24小时后阶段的时间恢复的氧化还原平衡由于TAC增加。TAC的评估进展带来的结论ischemia-induced PCI过程中自由基的来源。因此,我们应该期待影响Nrf2 / Keap1的状态。事实上,post-LMPCI阶段显示了Nrf2 / Keap1比例增加;然而,第二天,比例达到基底下的浓度水平。看来,这两个参数,描述了等离子体氧化还原状态,代表相反的运行时PCI过程的影响进行了分析。 Again, in our opinion, this is due to the role of the Keap1 inhibitor, which at this stage of our experiment is designed to turn off the Nrf2 activity, transporting it to the cytoplasm for degradation. Therefore, at this stage, the Nrf2/Keap1 ratio increases compared to previous steps, which is the result of reducing the amount of Nrf2.

相比之下,24 h-LMPCI阶段TAC水平反映了等离子体抗氧化动员。我们观察到的结果从Hadjinikolaou TAC符合我们所知道的研究中,作者发现一个最初急剧减少了六个小时后部分恢复的趋势,没有达到术前水平(35]。减少在TAC CABG的观察,Gonenc所示,也证实了假设激活中性粒细胞,黄嘌呤氧化酶的内皮细胞,线粒体受损的心脏导致的氧化还原电位不平衡等离子体由于活性氧的生产(34]。我们的研究是背负一定的局限性:首先,一个小研究小组的资格程序和评估病人的状况。我们没有决定把研究小组分成较小的团体,以避免统计上不可靠的结果。

5。结论

本研究首次设计允许的年代学分析机制和所选参数之间的关系反映了患者的血浆中氧化还原状态。因此,我们可以得出这样的结论:缺血诱导的PCI是失衡的根源Nrf2 / Keap1比率通过氧化应激和炎症,从而导致PON1浓度的增加和TAC动员在未来的第一步。PON1浓度是一个非常敏感的生物标志物的氧化应激和pci引发缺血导致的急性期,可衡量的几分钟后结束的过程。另一方面,由于该参数的复杂性,我们相信TAC调动病人的血浆的抗氧化活性只有在手术后第二天。考虑到研究Nrf2 / Keap1通路的使用作为一个有前途的治疗目标在动脉粥样硬化的发展,我们相信,我们的研究将带来一个新的视角对其短期交互缺血PON1和TAC等离子体。毫无疑问,更好的理解Nrf2 / Keap1机制管理病人的等离子体产生的氧化还原电势调制未来的可能性减少心肌损害的风险在心脏手术和其他过程伴随着诱导氧化应激。

数据可用性

数据请求。联系到相应的作者马格达莱纳·卡斯普夏克magdarut@ump.edu.pl。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究是由波兹南大学的医学科学,波兰,格兰特[502-01-02228370-03102]。

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