角色的通道在神经系统疾病

文摘

瞬时受体电位(TRP)蛋白质由阳离子通道超家族,参与多种生理过程在大脑和神经系统疾病的发病机制。TRP通道广泛表达于大脑,包括神经元和神经胶质细胞,以及大脑血管内皮和平滑肌。这个频道总科的成员展示各种各样的机制从配体结合到电压、物理、化学刺激,暗示有前途的治疗潜在的神经系统疾病。在本文中,我们专注于大脑中的生理功能的通道和神经系统疾病的病理作用探索未来潜在的神经保护策略。

1。介绍

瞬时受体电位(TRP)通道的阳离子通道总科中扮演关键的角色不同的环境变化和刺激的响应。突变TRP最初与异常行为表型在回应光和网膜电图特征的表型果蝇。的突变株d .腹显示瞬时受体电位恒定的光,而不是连续记录在野生型的反应,从而导致TRP[名字的起源1]。TRP通道总科是守恒的酵母,无脊椎动物和脊椎动物。序列同源性的基础上,这总科可以细分为7个亚科包括TRPC(规范),TRPV(草酸),TRPM (melastatin) TRPP (polycystin) TRPML (mucolipin) TRPA(锚蛋白)和TRPN (NOMPC-like);TRPN只存在于无脊椎动物和鱼类,但不是在哺乳动物。TRP通道广泛表达于多种人体器官,如大脑、心脏、肾脏和肺。TRP通道主要演示渗透率单价和二价阳离子,以及微量金属离子。有趣的是,他们可以通过各种控制机制被激活,包括配体结合、电压和温度的变化,和共价修改的亲核残留物(2]。考虑到广泛的分布和复杂的细胞传感器的通道,也不足为奇TRP通道参与影响不同器官系统疾病的发病机制。在这次审查中,我们总结病理意义上的现有知识的渠道在大脑中,给潜在的有前途的治疗目标TRP前景。

2。结构、表达和功能的渠道在大脑中

2.1。结构的渠道

TRPs形式功能渠道homotetramers或heterotetramers的范围内相同或不同的亚科(3]。典型TRP蛋白质股票的常见拓扑六跨膜螺旋段(S1-S6),细胞内的氨基(N)和羧基(C)终端扩展(图1)。跨膜域可分为两个构建块:voltage-sensing块由S1-S4 S5形成的孔隙和S6。孔隙形式ion-conducting洞,这是假设形状的选择性过滤器TRP通道。传感器块感知刺激,门口传递信息,引起构象改变(4]。跨膜域股票更高的同源性在一个特定的亚科,和氨基酸序列的毛孔阻塞是最强烈的守恒TRP通道,这突显出核心渠道结构的重要性。细胞内N - c终端少亚科之间的同源性,和他们在长度和可变序列与多种领域和主题。这些不同的胞质通道装配领域发挥作用,激活,和监管,这是一个最吸引人的结构方面的渠道(5]。

2.2。在大脑中表达和功能的通道

人们普遍认为TRPs发挥重要作用在大脑中,考虑他们的广泛的表达和生理功能。激活的渠道通过各种刺激和配体结合有助于一些单价和二价阳离子的变化,尤其是钙。这些贡献有重要生理功能,包括对刺激的敏感性(即。,信息素信号级联,thermosensation mechanosensation),离子稳态(即。、钙和镁重吸收和渗透调节)和运动性(即。、肌肉收缩和血管舒缩的控制)2]。

2.2.1。TRP通道在神经元

的TRPC亚科在哺乳动物中是最接近的相同器官果蝇TRP。有六个哺乳动物TRPC蛋白(TRPC1-6)广泛分布在成年大脑在胚胎发生(6]。大量证据提供了一个关键的角色在门店TRPC1 Ca^{2 +}入口与基质相互作用分子交互和Orai [7]。TRPC1参与谷氨酸释放,生长锥将和神经突结果。TRPC2假基因在人类。浦肯野细胞中大量表达,TRPC3介导metabotropic谷氨酸受体——(mGluR)相关的突触传递8]。TRPC4 TRPC5有抑制作用的神经突生长和形态发生,因此重要的适当的和大脑的平衡发展9,10]。加上TRPC3, TRPC6中扮演着重要的角色在脑源性神经营养因子(BDNF)诱导通过Ca神经元轴突引导和生存^{2 +}信号激活(11]。过度的TRPC6刺在海马神经元的数量增加,导致更好的空间学习和记忆。因此,TRPC6在突触中发挥作用和行为可塑性(12]。

广泛分布在整个大脑神经元,TRPV1中扮演一个重要的和最多才多艺的“非感觉作用”在神经活动和突触可塑性13]。在海马体,长期抑郁(有限公司)兴奋性突触被激活TRPV1诱导,和长期势差现象(LTP)是减少在TRPV1 Trpv3基因敲除小鼠(14,15]。TRPV1配体等此外,海马内源性大麻类anandamide甚至可以扭转认知和学习障碍引起的慢性压力(16]。此外,这种影响突触可塑性还发现在伏隔核和齿状回17,18]。TRPV2表达式是发现在发展中感觉和运动神经元,它调节轴突激活后产物膜拉伸(19]。此外,据报道TRPV2表达培养海马神经元和与TRPV1 colocalizes鼠皮层,这可能会增加的功能多样性受体家族(20.]。热敏元件蛋白TRPV4被激活在海马神经元和生理温度调节神经元兴奋性和行为在体外(21]。不同于其他TRPs TRPV5和TRPV6是唯一高度选择性的Ca^{2 +}渠道和大脑中很少表达。

TRPM2,原名LTRPC2或TRPC7, redox-sensitive TRP通道和海马神经元的表达和黑质22,23]。特别是,它是对氧化应激参与了反应由活性氧(ROS)和与自发发射速率有关,活动,和神经元死亡24,25]。此外,Trpm2敲除小鼠显示活跃的轴突生长和受损,暗示作用对神经系统发育和突触可塑性22]。TRPM3频道,在海马和小脑神经元大量表达,是激活孕烯醇酮硫酸调节glutamatergic传输(26]。TRPM4和TRPM5 Ca^{2 +}不透水单价频道,但他们可以通过细胞内钙激活^{2 +}调节吸气破裂吸气神经元活动的新生儿小鼠脑干(27]。主要表现在小肠和肾脏,TRPM6神经系统功能尚不清楚。在海马体TRPM7检测,它具有神经保护作用[28]。

TRPML在神经元的功能尚不完全清楚。TRPML1被本地化的溶酶体为原则^{2 +}通道,TRPML2-3参与TRPML1分布和走私(29日]。TRPML1通道中断导致神经退行性疾病,它可以表达TRMPL获救的神经元,神经胶细胞、造血细胞(30.]。

的TRPA亚科只由一个哺乳动物的成员,TRPA1,背根中表达,三叉神经节神经元,毛细胞。它被称为一个传感器对环境刺激和内源性有毒物质。

2.2.2。TRP通道在神经胶质细胞

TRP表达胶质细胞中发现,尽管大多数的功能保持unelucidated和接受调查。

星形胶质细胞,是最丰富的细胞在大脑中,几个亚型的表达。TRPC1-6已发现在培养的星形胶质细胞定量差异(31日]。事实上,击倒TRPC6基因的显著减少receptor-operated Ca^{2 +}条目(32]。此外,TRPC1和TRPC3可能参与门店Ca^{2 +}入境,这意味着一个重要的角色,这些蛋白质在兴奋的星形胶质细胞的激活33]。TRPV1在星形胶质细胞的质膜局部检测bloodborne分子在成年小鼠大脑的感官circumventricular器官34]。TRPV2表达式是发现在质膜和激活温度和内源性lysophosphatidylcholine很高,后者表明星形TRPV2可能对脂质代谢调节神经活动(35]。TRPV4激活星形胶质细胞与控制细胞体积与aquaporin-4,放大通过Ca的神经与血管的耦合反应^{2 +}全身的Ca^{2 +}释放,调节神经元兴奋性的释放gliotransmitters [36- - - - - -38]。TRPM2可以激活和调节氧化应激诱导的神经炎症反应(39]。沉默TRPM7减少细胞内基底毫克^{2 +}浓度不影响Ca^{2 +}浓度,导致受损的星形胶质细胞的增殖和迁移40]。

小神经胶质细胞,大脑的居民免疫细胞,只有对TRPs很少有研究了。TRPC3在活化的小胶质细胞对细胞内钙BDNF-induced持续的维护^{2 +}海拔高度抑制生产(41]。此外,激活TRPV1有助于通过Ca小胶质迁移和细胞死亡^{2 +}介导的线粒体损伤(42,43]。TRPV1和差别此外,对这些TRPV2大麻二酚引起的增强小胶质吞噬作用[44]。刺激TRPV4抑制异常激活的小胶质细胞衰减细胞外钙的驱动力^{2 +}(45]。TRPM2-mediated Ca^{2 +}通过没有信号在小胶质细胞对神经元变性,以及小胶质迁移和入侵期间抗炎州(46,47]。

单细胞转录组数据表明,TRPC TRPV和TRPM频道可以在鼠标少突细胞谱系,尽管他们的功能,到目前为止,在很大程度上仍未知(48]。其中,TRPC1-mediated Ca^{2 +}涌入是参与少突细胞前体细胞的增殖golli产品的髓磷脂碱性蛋白基因(49]。

室管膜细胞、TRPV1 TRPV3, TRPA1在老鼠大脑发展。TRP通道表达式是发现在脉络丛高于脑室室管膜。在妊娠的19天,所有的表达式是发现减少,这意味着在开发过程中不同功能的调节脑脊髓液。TRP表达变化在妊娠与心室收缩,这意味着一个可能的作用需要空间增长的大脑结构(50]。

2.2.3。在大脑血管TRP通道

据报道,许多TRP通道发挥功能作用在大脑血管,包括血管内皮和平滑肌。TRPV3表达在脑动脉的内皮,及其激活引发血管舒张的并发减少细胞内Ca^{2 +}在动脉细胞和平滑肌超极化51]。TRPA1专门本地化到内皮细胞膜预测近端平滑肌层。TRPA1-mediated Ca^{2 +}涉及内皮细胞Ca的涌入引发血管舒张^{2 +}激活K⁺渠道,因此内心整流K⁺渠道在动脉细胞(52]。据报道,TRPV4和TRPM4检测不同内皮细胞和平滑肌细胞,从而导致肌原性的通过Ca的脑动脉血管收缩^{2 +}各种因素引起的涌入(53,54]。

3所示。角色的通道在神经系统疾病

考虑到广泛的表达和大脑中的不同功能的通道,可以想见,障碍的通道可以产生深远的影响在不同病理事件(表神经和精神疾病的动物1(表)和人类2)及其药理干预措施针对TRP通道(表相应的疾病3)。

3.1。中风

3.1.1。缺血性中风

在缺血性中风引起的大脑血管的阻塞,会引起Ca^{2 +}过载被认为是细胞死亡的最重要的机制。有越来越多的证据表明TRPC6表达神经元可以保护缺血后会通过抑制细胞内钙^{2 +}海拔引起的n -甲基- d (NMDA)。或差别据报道,对这些基因的抑制TRPC6在动物模型中,缺血导致脑损伤和upregulation或激活hyperforin和白藜芦醇变弱这伤害55,56]。例如,在大脑中动脉闭塞的瞬态模型(tMCAO) TRPC6蛋白质含量在缺血神经元发现大大减少由于NMDA receptor-dependent calpain蛋白水解作用。之前,负责差别这对这些缺血性神经细胞死亡。抑制TRPC6退化预防缺血性脑损伤,减少梗塞体积在再灌注后24小时,行为的改善性能和较低的死亡率在缺血后35天内(57]。因此,TRPC6表达神经元对神经元生存起着有益的作用,可以缺血性中风后一个潜在的治疗目标。此外,增加TRPC4蛋白质中发现的纹状体和海马后3天12小时tMCAO操作,这意味着这种蛋白质的作用在急性和延迟神经元损伤后局部缺血(59]。然而,TRPC4角色的积极或消极的方式缺血后仍然是未知的。

研究表明,TRPM2和TRPM7浇注几个信号通路的下游在于应对氧化应激引起的脑缺血和再灌注损伤,这被认为是一个重要的事件导致神经元死亡。TRPM2被认为介导Ca的连接点^{2 +}超载对ROS的回应。这对ROS的敏感性可归因于生产烟酰胺腺嘌呤二核苷酸及其代谢物如腺苷diphosphoribose (ADPR) [60]。抑制剂和RNA干扰目标TRPM2有效抑制Ca^{2 +}流入和ROS-induced培养的神经元或神经元死亡HEK细胞。使用一个体内中风模型,Trpm2基因敲除小鼠表现出较小的梗塞体积后48小时tMCAO操作与野生型小鼠相比。在海马切片中,亚致死浓度的H₂O₂增加基线Trpm2击倒但不是野生型神经元突触的兴奋性。这种差异取决于NMDA受体亚基的表达改变比率由TRPM2缺失的情况下,这可能会选择性地移植生存信号和提供神经保护缺血细胞死亡(61年]。TRPM2抑制剂,有趣的是,tat-M2NX,为缺血性中风的保护提供了一个小梗死体积岁雄性老鼠但不是女性,表明性别差异机制(62年]。

除了表达神经元,几项研究已经强调了顺向受伤和TRPM2激活nonneuron细胞之间的联系。的upregulation TRPM2已经观察到与小胶质激活从1到4周在tMCAO中风模型中,和功能表达TRPM2-like电导的小胶质细胞培养证实。从小胶质细胞膜片箝记录表明,增加细胞内ADPR或细胞外的H₂O₂引发一个内向电流,伴随着激活TRPM2 [63年]。此外,TRPM2-mediated Ca^{2 +}涌入诱发炎性趋化因子的产生单核细胞炎症加重(64年]。符合这些发现,缺TRPM2迁徙能力变弱的中性粒细胞和巨噬细胞缺血性脑从而其次保持脑损伤(65年]。综上所述,上述结果表明,TRPM2-mediated Ca^{2 +}涌入可能会激活细胞内信使如ADPR在卒中后氧化应激反应,这可能会导致神经元死亡和有害的炎症。

TRPM7和TRPM2频道属性相似氧化应激的调制。RNA干扰目标TRPM7还能抑制TRPM2 mRNA在初级皮层神经元,这表明两种蛋白质的表达是相互依存的66年]。TRPM7活动大大增强氧葡萄糖剥夺后,和TRPM7抑制块TRPM7电流,缺氧的Ca^{2 +}吸收,ROS生产,缺氧死亡。这个过程是一个pH-dependent频道势差现象产生的酸性环境中由于缺血性中风(67年]。TRPM7抑制剂香芹酚保护大脑缺氧缺血性脑损伤的新生儿通过减少梗塞体积,抑制细胞凋亡,改善行为结果(68年]。

此外,TRPM4是调节血管内皮tMCAO后在半影区。阻塞与9-phenanthrol TRPM4促进人工基底膜管的形成,提高氧气/葡萄糖剥夺后血管的完整性在体外(69年]。

在脑缺血TRPVs扮演一个复杂的角色。Trpv1基因敲除小鼠表现出较低的神经和运动赤字和梗死体积比野生型老鼠tMCAO模型。此外,intracerebroventricular注入capsazepine TRPV1拮抗剂,导致赤字减少梗塞大小和行为(70年]。然而,另一项研究显示了一个矛盾的角色TRPV1的中风。通过TRPV1受体激动剂低体温,dihydrocapsaicin,提供局部脑缺血后神经保护71年]。这些发现表明缺血性中风的承诺,但复杂的目标。

此外,发现TRPV4参与神经元和神经胶质病理生理学与缺血有关。在一个双边颈动脉闭塞引起的缺氧/缺血性模型结合缺氧条件下,TRPV4表达减少海马锥体神经元与神经细胞死亡,以及增加反应性星形胶质细胞反应性胶质增生的进展,显示角色TRPV4缺血后神经元损失和反应性胶质增生侮辱(72年]。TRPV4对抗减少梗塞大小而激活tMCAO模型中有一个相反的效果(73年]。此外,有越来越多的证据表明,TRPV4激活星形胶质细胞在缺血导致钙流入到星形胶质细胞和细胞外谷氨酸的积累,导致Ca^{2 +}过载的神经元,可以触发神经元死亡(74年,75年]。

3.1.2。出血性中风(脑出血和蛛网膜下腔出血)

在出血性中风引起的大脑血管破裂,血液因素可以溢出到大脑实质参与脑损伤的病理生理学。据报道,TRPC3可以动态地调节凝血酶在大鼠初级皮层星形胶质细胞。此外,它已被证明,这一过程导致的病理激活星形胶质细胞通过前馈upregulation自己的表达式(76年]。一致,脑出血模型引起的颅内注入胶原酶或自体血,TRPC3抑制由Pyr3发现减少perihematomal积累的星形胶质细胞,改善脑损伤(77年]。TRPV4拮抗剂,hc - 067047,改善神经症状,脑水肿和神经元死亡,和脑出血后的保护血脑屏障,而其激活导致Ca的干扰^{2 +}体内平衡(78年]。

相比之下,TRPC3的表达减少,TRPC5, TRPM6大脑血管组织中发现患者高血压脑出血后通过未知的机制。其中,TRPC3 mRNA表达缺氧诱导factor-1a,相关建议与高血压和缺氧条件(79年]。值得注意的是,蛛网膜下腔出血后,TRPC1、TRPC4蛋白质调节犬平滑肌,增加Ca^{2 +}通过TRPC通道涌入介导endothelin-1-evoked血管痉挛(80年]。即使评估复杂的致病功能,角色的渠道在出血仍然在很大程度上仍是个未知数。

3.2。创伤性脑损伤和脊髓损伤

创伤性脑损伤(TBI)和脊髓损伤(SCI)会导致直接的、直接的机械损伤组织和间接,延迟可能继续从几天到几周的二次伤害。最近的研究涉及TRPM渠道在创伤性脑损伤的病理生理过程和科学。冲击加速度模型的扩散在成年雄性大鼠创伤性脑损伤,TRPM2 mRNA和蛋白表达显著增加在大脑皮层和海马,敏感地区重大损伤,创伤性脑损伤后,建议TRPM2在创伤性脑损伤的作用81年]。也称TRPM2可能通过调节氧化应激参与创伤性脑损伤,细胞凋亡和Ca^{2 +}进入大鼠海马的褪黑激素(82年]。此外,SCI后,TRPM4 mRNA和蛋白被发现是调节毛细血管,导致分裂,形成瘀斑的出血(83年]。

除了Ca^{2 +}过载,损耗的细胞内毫克^{2 +}与贫穷的创伤性脑损伤后神经系统的结果。具体来说,TRPM6和TRPM7一直认为可能在Mg中发挥作用^{2 +}内稳态神经损伤的结果,这是一个问题,需要进一步研究[84年]。

3.3。脑部肿瘤

神经胶质瘤占大多数的主要恶性肿瘤在大脑和与不良预后相关。最近的研究描述了TRPCs的参与和TRPVs监管的恶性细胞的生长和发展。一致的表达TRPC1、TRPC3 TRPC5, TRPC6在神经胶质瘤细胞系和急性patient-derived组织,产生小,nonvoltage-dependent阳离子水流和导致神经胶质瘤细胞的静息电导。长期抑制的TRPCs SKF96365抑制胞质分裂和结果在多核和扩大细胞多形性成胶质细胞瘤组织病理学特征,这表明一个TRPC通道缺陷可能导致细胞异常在肿瘤类型(85年]。类似的形态变化与高侵袭性有关人类神经胶质瘤细胞中观察到,由Ca^{2 +}Cl条目通过TRPC1和激活^{- - - - - -}电流(86年]。此外,神经胶质瘤细胞增殖抑制了cannabidiol-induced TRPV2激活,造成TRPV2-dependent Ca^{2 +}流入,增加癌症化疗药物的吸收,同时,强化细胞毒性活动在人类神经胶质瘤细胞87年]。

人类发现TRPML2在正常星形胶质细胞和神经干细胞/祖细胞,以及在神经胶质瘤组织中不同水平和高档神经胶质瘤细胞系的病患。击倒TRPML2抑制的可行性和扩散,引发细胞凋亡的神经胶质瘤细胞系(88年]。因此,TRP通道潜力和前景目标干扰无情的神经胶质瘤生长和入侵。

3.4。神经退行性疾病

3.4.1。阿尔茨海默病

淀粉样蛋白片段、自由基、钙失衡被认为是阿尔茨海默病(AD)的病理特点。Presenilin (PS)蛋白质,完整的膜蛋白,主要位于神经元内质网。PS的突变基因改变蛋白水解处理淀粉样前体蛋白(APP)的功能机制,这是与早发性广告的发展。最近,AD-linked PS2突变体已被证明影响TRPC6-enhanced Ca^{2 +}进入HEK293细胞。瞬态coexpression丧失PS2的突变和TRPC6增强血管紧张素ⅱ和1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol (OAG)诱导Ca^{2 +}条目(89年]。一个β和H₂O₂诱发死亡与内生TRPM2纹状体的细胞培养,同时抑制TRPM2微微一β- - - H₂O₂全身的细胞内钙的增加^{2 +}和细胞死亡90年]。另一项研究表明β全身TRPM2水流和Ca^{2 +}水平可以减少TRPM2对立(91年]。此外,缺乏TRPM2救援年龄相关性的广告的空间记忆障碍(92年]。因此,这些结果表明,TRPM2激活可能导致异常β有关的神经毒性和记忆障碍的广告。

在APP / PS1转基因老鼠,广告的另一个小鼠模型,淘汰赛的TRPA1阻碍广告发展,就是明证改善行为功能,减少一个β斑块沉积,促炎细胞因子的生产。TRPA1 hc - 030031减少引起的对立与一个星形胶质细胞过度活跃β生产,β刺激炎症和astrogliosis CA1神经多动(93年]。

3.4.2。帕金森病

帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病,与多巴胺能神经元的变性和死亡位于黑质。使用急性脑片、功能表达TRPM2通道被发现在大鼠黑质多巴胺能神经元。重要的是,在鱼藤酮引起的PD模型,TRPM2活动一直在观察多巴胺能神经元,这激活可能被rotenone-induced ROS介导的线粒体的生产(94年]。药物抑制TRPM2显示了一个保护增加了防止PD-linked Ca^{2 +}增加和抑制细胞凋亡95年]。

相反,有人建议病患TRPV1可能是帕金森病的神经保护。星形胶质细胞在大鼠PD模型,TRPV1活动阻止了活跃的多巴胺神经元变性,导致行为复苏通过内生纤毛神经营养因子的生产。类似的增长是人类观察到后期黑质PD患者的免疫印迹和免疫组织化学分析,暗示小说治疗PD的目标(96年]。激活TRPV1的辣椒素可以抑制自发运动在正常大鼠和调节一些运动reserpine-treated PD大鼠(97年可以抵消),虽然这种抑制TRPV1拮抗剂(98年,99年]。

3.5。癫痫

癫痫是一种慢性、复发性疾病的干扰和同步大脑的电活动。膜电位的重要监管机构,TRP通道有助于神经元去极化,电活动,和射击模式。

TRPC3表达式是高纯度的不成熟和发育异常的皮层,但只是弱表达在一个成熟的皮层。low-Ca的组合^{2 +}和low-Mg^{2 +}发现引起较大的锥体神经元的去极化,代表更大的敏感性不成熟和发育异常的皮层癫痫样的活动。此外,TRPC3抑制显著减少这些影响,建议加强TRPC3痫性活动的作用[One hundred.]。此外,TRPC3和TRPC6有相反的角色在神经元死亡后pilocarpine-induced癫痫持续状态(SE)。TRPC3表达升高在CA1和CA3锥体细胞和齿状颗粒细胞,而TRPC6表达式是减少在这些地区。TRPC3抑制Pyr3和TRPC6激活hyperforin有效保护神经损伤由于SE (101年]。

越来越多证据表明一种抗癫痫TRPV1抑制神经元活动的潜力。TRPV1拮抗剂capsazepine抑制4-aminopyridine-induced痫性活动在体外和电记录的癫痫发作在活的有机体内,而TRPV1受体激动剂的anandamide显示proconvulsant效果在活的有机体内(102年,103年]。此外,这个角色在癫痫神经元兴奋性与神经系统相关控制,调节长期突触可塑性。水平的神经的anandamide TRPV1受体激动剂,增加癫痫过程中在人类大脑皮层组织。老鼠缺乏脂肪酸酰胺水解酶的酶,这种酶,水解anandamide显著增强化学诱导癫痫发作的严重程度而不是野生型小鼠(104年]。然而,另一个大麻素,大麻二酚TRPV2受体激动剂,研究了抗惊厥的作用。大麻二酚发现显著降低自发性癫痫样的活动在体外和严重的癫痫的发病率和死亡率在活的有机体内(105年]。

TRPM2据报道分子和功能互动类ef - hand motif-containing蛋白质(EFHC1)突变导致青少年肌阵挛癫痫(期刊)通过神经细胞凋亡。EFHC1增强TRPM2-mediated对H₂O₂全身的细胞死亡在HEK293细胞中,由期刊逆转突变。这些结果表明,TRPM2期刊有助于缓解破坏性影响表型的EFHC1突变(106年]。

3.6。精神障碍

精神分裂症,这被认为是一个神经发育障碍,起源在胎儿或新生儿期,特点是幻觉,幻觉,杂乱无章的演讲,和行为。据报道,内在的躯体感觉剥夺引起新生儿辣椒素治疗,TRPV1激活器,使老鼠的大脑变化中发现类似精神分裂症。这些老鼠大脑和行为的变化表明可能角色TRPV1在这个神经发育障碍(107年]。

各种TRPs与双相情感障碍(BD)有关精神疾病导致戏剧性的情绪变化包括情绪高点(躁狂或轻躁)和低点(萧条)。几个链接分析和单核苷酸多态性表明Trpm2与BD (108年]。TRPM2-deficient老鼠展览BD-like行为和情绪的变化,如增加焦虑和减少社会的反应,以及受损脑电图活动(109年]。

3.7。疼痛

作为一个不愉快的感觉和情感体验,疼痛与实际或潜在的组织损伤或描述的这样的伤害。有证据表明一些TRP通道在生理和病理条件下在疼痛中发挥作用。表现在躯体感觉神经元,可以激活TRPV1内源性和外源性刺激包括热、花生四烯酸衍生物,草酸,质子,大麻类。在激活TRPV1的毛孔打开,允许离子跨膜运动提供一个有害的信息。然而,TRPV1将对快速激活,Ca的一个过程^{2 +}优先进入细胞和刺激一系列的Ca^{2 +}端依赖活动,最终导致脱敏的通道。这个脱敏显示通道耐火材料进一步刺激,导致TRPV1的矛盾的镇痛效果(110年]。

TRPA1刺鼻的化学物质被激活的大蒜、芥末和洋葱。Trpa1基因敲除小鼠行为显示赤字芥子油,冷却和点状的机械刺激111年]。这个通道也被证明是芥子油和大蒜的目标激活初级传入痛觉受器产生炎性疼痛。此外,TRPA1也可以激活大麻类调解水流和Ca^{2 +}涌入痛觉受器。然而,外围大麻素化合物体内起到antinociceptive效果而不是镇痛作用[112年]。TRPA1以来主要是与TRPV1在外围感觉神经元,TRPV1和TRPA1 cross-desensitize时受到大麻类或其他相应的受体激动剂。aminoalkylindole大麻素,赢得55212 - 2,激活TRPV1的TRPA1触发脱敏[113年大麻素受体激动剂),而另一个TRPV1-selective逐渐脱敏TRPA1 [114年]。这些发现表明,特定的和选择性调制的频道活动将用于减轻疼痛。

4所示。结论和观点

在动物和人类最近的工作增加了大脑的理解TRPs广泛分布和不同功能的角色。TRP通道扮演了一个重要的角色不仅是多功能细胞传感器也是调节器在生长锥的指导,突触发生,脊柱形成,突触可塑性和突触传递。此外,参与的渠道众多神经和精神疾病的病理学日益记录药理目标同样重要。TRP表达水平的变化或通道发现了敏化或脱敏与TRPrelated疾病的病理生理过程和进展。TRP活动由各种内源性和外源性药物导致一些相反的结果,因为他们表现出不同的通道电生理特性和操作通过下游信号通路。在这方面,积累发现强调TRP通道作为有前途的药物目标。因此,还需要进一步的研究来探索TRPs的生理和病理作用在大脑和开发新的治疗策略神经和精神疾病的治疗。

缩写

一个β:	淀粉样蛋白-β
广告:	阿尔茨海默病
ADPR:	腺苷diphosphoribose
应用:	淀粉样前体蛋白
双相障碍:	双相情感障碍
脑源性神经营养因子:	脑源性神经营养因子
EFHC1:	类ef - hand motif-containing蛋白质
期刊:	青少年肌阵挛性癫痫
有限公司:	长期的抑郁
LTP:	长期势差
mGluR:	Metabotropic谷氨酸受体
门冬氨酸:	n -甲基-
帕金森病:	帕金森病
PS:	Presenilin
ROS:	活性氧
S1-6:	段1 - 6
科学:	脊髓损伤
SE:	癫痫持续状态
创伤性脑损伤:	创伤性脑损伤
tMCAO:	短暂性大脑中动脉闭塞
TRP:	瞬时受体电位
TRPA:	瞬时受体电位锚蛋白
TRPC:	瞬时受体电位规范
TRPM:	瞬时受体电位melastatin
TRPML:	瞬时受体电位mucolipin
TRPN:	瞬时受体电位NOMPC-like
TRPP:	瞬时受体电位polycystin。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

AWS概念化的研究项目;RW起草的手稿;圣,AWS和JMZ审查和修改手稿;AWS JMZ监管研究,带领讨论。所有作者批准了最终版本的手稿。

确认

这项工作是由中国国家自然科学基金(81701144和81701144),中国国家重点研发项目(2017 yfc1308500),和科学技术发展的关键项目浙江(2017 c03021)。

引用

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