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氧化医学和细胞寿命
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氧化医学和细胞寿命/2020年/文章
特殊的问题

氧化还原内稳态和癌症

把这个特殊的问题

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体积 2020年 |文章的ID 7095902 | https://doi.org/10.1155/2020/7095902

汉娜劳尔Wiktorin, Ebru艾登,摩挲Hellstrand,安娜Martner, ”NOX2-Derived活性氧在癌症”,氧化医学和细胞寿命, 卷。2020年, 文章的ID7095902, 15 页面, 2020年。 https://doi.org/10.1155/2020/7095902

NOX2-Derived活性氧在癌症

汉娜劳尔Wiktorin,1 Ebru艾登,1,2 克里斯汀Hellstrand,1 和 安娜Martner1

1蒂姆实验室Salgrenska癌症研究中心传染病学系Biomedicin研究所,瑞典哥德堡大学萨尔格学院

2分子遗传学,德国癌症研究中心(DKFZ),德国海德堡

学术编辑器:Jayeeta Ghose用
收到了 2019年8月02
接受 2019年10月21日
发表 2020年11月30日

文摘

形成的活性氧(ROS)的骨髓细胞NADPH氧化酶NOX2吞噬微生物的破坏是至关重要的。然而,最近的研究表明,活性氧,NOX2形成的+髓细胞恶性肿瘤微环境,发挥多种行为的相关性的肿瘤细胞的生长和扩散。通过生成活性氧,肿瘤浸润骨髓细胞和NOX2+白血病骨髓细胞可能因此(i)妥协相邻细胞毒性淋巴细胞的功能和生存能力,包括自然杀伤(NK)细胞和T细胞,(ii)氧化DNA触发促进体细胞突变,和(3)影响肿瘤细胞的氧化还原平衡控制增殖和生存。在这里,我们讨论NOX2-derived ROS对肿瘤发生的影响,肿瘤进展,抗肿瘤免疫力,调节和转移。我们建议NOX2可能是一个通道在癌症免疫检查站。

1。介绍

1.1。氧化氮酶的分布和功能

氮氧化合物的酶家族包括7个结构守恒的亚型,即。,NOX1-5 DUOX1-2。唯一的已知函数的跨膜多组分酶是催化分子氧的还原生成过氧化物(O2- - - - - -)或过氧化氢(H2O2)[1,2]。超氧化物自发或酶转化为H2O2这可能进一步转化为额外的活性氧(ROS),包括髓过氧化物酶(MPO)派生次氯酸和酪氨酰激进的(3]。

氮氧化物酶之间的分布不同细胞类型的亚细胞定位和子单元组成。NOX1主要是用冒号表示,NOX2髓细胞的溶酶体膜和血浆导致吞噬细胞杀死微生物,NOX3内耳和胎儿组织,NOX4肾脏,NOX5淋巴组织和睾丸和DUOX1-2甲状腺和胃肠组织(4,5]。NOX1表达水平低和NOX4也发现在髓细胞(4,6,7],NOX2是造血干细胞表达的最低限度8]。NOX2进一步由B细胞在低水平表达,可能占用,类似于髓细胞,降低微生物病原体通过生成NOX2-derived ROS (9]。此外,在树突细胞(DC)吞噬溶酶体,NOX2生成活性氧导致碱性化,这个过程消耗质子的隔间。这个保护吞没了肽从完整的溶酶体蛋白酶降解,促进他们演示细胞毒性T细胞(10- - - - - -12]。

1.2。氧化氮酶在癌症

ROS由氮氧化物形成酶已经涉及致癌作用[13]。此外,一些氮氧化物在恶性组织和酶表达可能不仅有助于癌症恶化和扩散也恶性肿瘤细胞的凋亡。NOX1有牵连在结肠癌ROS-producing活动可提高肿瘤细胞增殖和转移(14,15]。髓系白血病细胞表达高水平的NOX2妥协破坏的恶性肿瘤细胞通过触发ROS-induced凋亡相邻antileukemic淋巴细胞(16- - - - - -19]。干细胞的表达与白血病生成了NOX2维持生存的白血病干细胞(8]。NOX2进一步表达了EBV-infected胃癌细胞促进肿瘤进展(20.)和非小细胞肺癌细胞系,它介导肿瘤细胞凋亡21]。NOX4是过表达在一些类型的癌症,包括乳腺癌,它可能促进肿瘤发生[22),和前列腺癌,它促进细胞凋亡(23]。表1总结了氮氧化物的生理和病理生理功能的酶。
酶 组织表达(高到低) 函数 癌症的相关性
NOX1 结肠、子宫、前列腺癌(24- - - - - -28] 结肠粘膜的修复 结肠(14,15,29日,30.和前列腺癌31日)癌症
NOX2 髓细胞(8,32- - - - - -34] 对病原体的宿主防御,淋巴细胞内稳态,干细胞维护、骨髓细胞分化 骨髓性白血病(35,36],黑色素瘤[37,38),淋巴瘤(32]
NOX3 内耳,胎儿组织(39- - - - - -41] Otoconia合成、器官发生 肝细胞癌(42]
NOX4 肾脏(43,44] 氧气传感 肾(45,46和卵巢47癌症,神经胶质瘤(48],黑色素瘤[49]
NOX5 淋巴组织,睾丸50,51] 淋巴细胞分化,精子能动性 前列腺癌(52,53,巴雷特食管腺癌(54]
DUOX1 甲状腺,呼吸道55- - - - - -57] 激素合成、天生的气道宿主防御 甲状腺(58,59)和肺癌(60,61年]
DUOX2 甲状腺,胃肠道55,62年- - - - - -65年] 激素合成、调节肠道微生物群/粘膜交互 甲状腺(58,66年和胰腺癌67年,68年]
表1
组织分布、功能、和癌症相关的氮氧化物的酶。

此外,从所有细胞活性氧的来源,包括NOX-derived ROS,参与氧化还原信号通过氧化硫醇组蛋白,从而改变细胞功能和激活状态。例如,ROS可能氧化蛋白酪氨酸磷酸酶(中)和蛋白激酶C (PKC)和随后的影响分化、增殖和生存的恶性肿瘤细胞(69年- - - - - -73年]。

1.3。骨髓NADPH氧化酶:NOX2

第一个发现,迄今为止广泛地研究氮酶家族的成员,但NOX2,表达的是人口髓细胞如单核细胞、巨噬细胞、粒细胞(2]。NOX2是一个复杂的膜结合和胞质单元在静息细胞是在空间上分开。膜结合的子单元,gp91phox(也称为CYBB或NOX2)和第22位phox(CYBA),构成氧化酶的催化核心。子单元p47phox(NCF1) p67phox(NCF2)和p40phox(NCF4)保持细胞溶质的复杂。激活NOX2可能是其为病原体引起的分子模式,危险分子模式,细菌肽、生长因子、细胞因子,触发胞质单元p47phox(NCF1) p67phox(NCF2)和p40phox(NCF4)可能促使和组装膜(5,74年]。两个gtpase Rac和说唱,也NOX2激活的关键(75年,76年]。在其GTP-bound形式,胞质Rac与p67交互phox并把膜。Rap1是膜蛋白的部分未知函数的最佳活化需要NOX2组件(77年)(图1)。

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(一)
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(b)
图1
NOX2休息和激活状态。在其静止状态(a),膜结合和胞质单元NOX2是在空间上分开的。在激活(b),胞质单元组装生成O与膜结合型子单位2 - - - - - -。

吞噬细胞受到刺激产生NOX2-derived ROS在遇到微生物的过程称为“呼吸爆发。“当NOX2组装的组件在吞噬溶酶体膜,NOX2生成细胞内ROS,装配时等离子体膜的形成导致细胞外ROS (5,78年]。呼吸爆发phagocyte-mediated杀死微生物的关键是突出了易受细菌和真菌感染患者的慢性肉芽肿性疾病,一种罕见的遗传性疾病引起的功能障碍NOX2 [79年- - - - - -81年),通过研究老鼠基因剥夺NOX2 [82年]。NOX2缺乏也与活跃的淋巴细胞和自身免疫小鼠和人类,表明NOX2-derived ROS也参与控制淋巴细胞反应性(83年- - - - - -85年]。此外,monocyte-derived DCs表达NOX2, NOX2-derived ROS的生成pathogen-activated DCs减少病原体的潜在传播提出了二级淋巴器官(86年]。

2。氧化还原内稳态

除了NOX-mediated活性氧的形成,在线粒体ATP生成所有细胞成分也会生成活性氧簇ROS。氧化磷酸化的过程中,电子通过电子传递链最终电子受体的氧气,其中大部分转化为水。过氧化物的产生是副产品在这个过程中由于不完整的减少水或过早电子漏氧(87年,88年]。细胞内ROS水平影响细胞氧化还原信号和体内平衡,而活性氧释放到周围,特别是H2O2是相对稳定的,很容易穿过细胞膜,也会影响相邻细胞(19,89年- - - - - -91年]。在休息的情况下,当有活性氧和抗氧化剂之间的平衡,是可逆的氧化还原信号和调节生理过程由于ROS可逆氧化半胱氨酸残基的能力从而改变蛋白质功能(92年,93年]。在环境压力、感染和炎症,包括癌症相关的炎症、细胞和组织的ROS浓度可能会增加抗氧化防御系统的能力。这样的“氧化应激”可能会导致不可逆的氧化和破坏蛋白质,脂类和DNA (92年]。细节关于氧化还原体内平衡及其对癌症的影响最近和全面了94年,95年),超出了本文的主要范围。

为了避免ROS-inflicted细胞损伤,几个蜂窝系统,消除活性氧诱导的氧化环境。转录因子Nrf2是生产抗氧化细胞内酶的主要监管机构。在休息的情况下,Nrf2必将Keap1在细胞质中,禁止Nrf2诱导基因转录。在氧化Keap1的半胱氨酸残基,Nrf2释放,把它结合抗氧化反应元素的原子核(96年]。这个过程与cytoprotective刺激Nrf2目标基因的转录功能。这些包括NAD (P) H醌氧化还原酶,催化活性的降低醌类,引起氧化应激(97年),血红素oxygenase-1 (HO-1)催化分解血红素(98年],glutamate-cysteine连接酶催化和修饰符的病原反应一步合成催化内源性抗氧化剂谷胱甘肽(GSH) (99年),硫氧还蛋白还原酶1,降低抗氧化蛋白相关的反应性过氧化物的解毒,包括H2O2和过氧亚硝基One hundred.]。

其他细胞抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽peroxidase-1,抗氧化蛋白和硫氧还蛋白。非酶的抗氧化剂谷胱甘肽,这些抗氧化酶被认为提供最有效的防止氧化损伤(图2)。额外的非酶的ROS的食腐动物包括天然代谢物,维生素(如维生素C和E)和铁螯合剂,防止形成的羟基自由基芬顿反应(101年,102年]。


图2
介质的氧化还原内稳态代谢O2 - - - - - -。超氧化物歧化酶(SOD)催化O的转换2 - - - - - -到H2O2。过氧化氢酶(CAT)代谢H2O2到阿2和H2o .谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)解毒作用H2O2通过减少氧化谷胱甘肽(GSH)的氧化形式,GSSG。细胞内谷胱甘肽水平受谷胱甘肽还原酶(GR)。H2O2也代谢酶类)(插件可以充电的硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)。硫氧还蛋白是保存在一个国家减少了硫氧还蛋白还原酶(TrxR)。

3所示。ROS和癌症

3.1。癌症相关的氧化应激

癌症可能与氧化应激有关,即,生产之间的不平衡和活性氧的解毒。快速增殖的癌细胞有很高的能源需求,因此表现出增强的细胞呼吸。因此,癌细胞生成增强mitochondrial-derived ROS水平(89年]。生长因子和蛋白通常产生在癌症组织提高水平,还有助于增强NOX-derived ROS生产(103年),如上了几个癌症histiotypes展览表达特异表达的氮氧化物酶(8,14- - - - - -17,20.- - - - - -23]。此外,固体和转移性肿瘤通常由NOX2渗透+骨髓细胞可以释放活性氧导致氧化肿瘤微环境(104年- - - - - -108年]。释放的细胞从骨髓细胞ROS影响相邻的氧化还原调控肿瘤细胞可能灭活T细胞和NK细胞,从而影响免疫介导杀死恶性肿瘤细胞(19,90年,91年,109年- - - - - -111年]。缺氧是肿瘤微环境的一个常见特性,激活转录因子的低氧诱导因子(HIF)家族。低氧诱导因子调解细胞适应低氧水平,可能影响癌症等几个方面促进新血管形成(112年),提高细胞存活率(113年),刺激转移(114年,115年抗化疗[],116年]。ROS可能诱发HIF-1的激活α,低氧诱导因子转录因子家族的成员,从而刺激HIF-related癌症事件(117年]。

可以说是最建立ROS在癌症中的作用是其能力破坏DNA发生和发展的突变和患癌症的风险。通常,脱氧鸟苷与腺嘌呤氧化8-oxo-2-deoxyguanosine可能对胞嘧啶,而是以促进氧化压力的突变细胞(118年- - - - - -121年]。氮氧化物酶的过度表达,包括NOX4、DUOX1 DUOX2,已被证明产生过度的H2O2这可能造成局部组织损伤和DNA损伤,从而导致癌变前的利基市场的形成。NOX-derived ROS可能导致肿瘤发生和肿瘤进展进一步诱导DNA损伤(122年,123年]。

此外,许多癌症相关的事件,如细胞周期增殖,入侵,epithelial-to-mesenchymal过渡,和转移受氧化还原调控(47,69年- - - - - -71年,73年,124年- - - - - -130年]。例如,生长因子PDGF和EGF刺激PI3-K-AKT和RAS-MEK-ERK等途径,是细胞增殖和生存的关键调节因素(131年,132年]。这些生长因子刺激氮氧化物酶产生活性氧。PI3-K和RAS途径使磷酸化的激酶目标蛋白质,而蛋白质中,用于去除磷酸基。这种磷酸化/脱磷酸作用电路改变蛋白质功能和控制细胞功能(133年- - - - - -135年]。ROS可能氧化硫醇团体中,导致失活。因此,信号沿着这些途径是提高了在氧化环境中灭活,和癌细胞可能因此更积极地回应刺激通过生长因子(134年,135年]。

额外的例子中,活性氧的影响是失活的中,胰腺癌细胞,导致持续激活Janus激酶2,进而激活信号传感器和转录激活(STAT)和凋亡蛋白增强肿瘤细胞的生存72年]。ROS也会氧化,从而激活PKC;因此,细胞内ROS调节几个PKC-dependent活动(126年,136年]。ROS提出了提高tissue-invasive癌细胞增殖作用的调制函数的性质通过氧化中,和PKC蛋白激酶(124年- - - - - -126年]。然而,随着生产过剩的活性氧癌细胞可能会触发他们的细胞凋亡,许多疗法的临床疗效依赖于肿瘤细胞诱导活性氧产量,下面将进一步讨论。

肿瘤细胞通常显示增强酶的抗氧化水平,大概是为了抵抗毒性的氮氧化物的生成,mitochondria-derived ROS (89年]。此外,肿瘤细胞可能获得突变,进一步提高抗氧化反应,从而导致肿瘤细胞的抗氧化能力。大约30%的人类肺癌因此Keap1或Nrf2携带突变,导致Nrf2稳定和增强内源性抗氧化剂的生产(137年]。抗氧化剂之一,由Nrf2 HO-1,减少细胞内游离血红素水平;反过来,这稳定的转录因子BACH1激活转录的基因促进葡萄糖摄取、糖酵解和乳酸分泌华宝反应(138年]。因此,BACH1激活了刺激glycolysis-dependent转移的肺癌细胞(137年,138年]。因此,肿瘤细胞的抗氧化反应,或抗氧化治疗策略如ROS的拾荒者,可以通过调节增强肿瘤发生和转移肿瘤代谢的糖酵解。

3.2。针对NOX2癌症在实验模型

基因敲除小鼠的发展与NOX2缺一直在研究工具的作用比线粒体ROS癌症以外的其他来源。小鼠缺乏NOX2亚基Ncf1显示增长或减少黑色素瘤发病率和路易斯肺癌肿瘤,而自发的生长产生前列腺癌或methylcholanthrene-induced肉瘤不受影响38,139年]。

基因敲除小鼠的研究暗示NOX2的角色转移。老鼠缺乏NOX2亚基Cybb因此显示减少静脉接种后肺部转移的黑素瘤细胞和自发形成的发生率低转移手术切除黑色素瘤(37,140年,141年]。针对NOX2通过全身治疗NOX2转导抑制剂组胺盐酸盐(HDC)减少黑色素瘤肺转移的形成在野生型,但不在Nox2有缺陷的老鼠。NOX2镇压对造血的转移的影响缺席后NK细胞的损耗在活的有机体内也没有在干扰素-γ——(干扰素γ-)缺陷的老鼠。因此这些结果暗示NOX2-derived ROS触发形成的黑色素瘤转移downmodulating NK细胞功能,基因或药物抑制NOX2恢复肿瘤细胞间隙产生干扰素-γ+NK细胞(37]。这些结果被证实和延长Van der Weyden等人表明造血的转移显著降低小鼠基因耗尽所有主要NOX2子单元(Cyba, Cybb, Ncf1、Ncf2 Ncf4),肿瘤组织NOX2-deficient老鼠显示显著增加抗肿瘤的淋巴细胞(141年]。依照后者发现,治疗NOX2抑制剂HDC导致增强NK细胞计数肺的野生型小鼠黑色素瘤肺转移,但不是在相应的肺Nox2有缺陷的小鼠(37]。

HDC抑制活性氧的形成通过施加在组胺受体激动剂活动2型受体(H2Rs) [18),从而抑制NOX2信号转导而不是直接抑制,如氧化酶函数或组装。的详细机制NOX2抑制和抗肿瘤的淋巴细胞随后的保护不完全理解。髓细胞缺乏MPO仍然施加对NK细胞免疫抑制,由HDC-treatment可逆的,从而表明O2- - - - - -和H2O2更有可能比MPO-derived NOX2-induced免疫抑制ROS的介质等,如,次氯酸或酪氨酰激进分子(142年]。此外,间接证据的NOX2-inhibitory属性链接HDC PI3-K通路。的PI3-K从而Akt和PKC激活触发器的组装和活性氧形成NOX2 [143年]。HDC抑制NOX2-mediated ROS形成诱导fMLF和其他细菌肽,但并不影响PMA-induced呼吸道破裂(144年]。作为fMLF激活PI3-K通路(145年)而直接PMA诱导激活PKC,这些发现表明,HDC,通过激活H2Rs、目标PI3-K通路的上游髓细胞中PKC。在支持这一假说,分享NOX2 PI3-K抑制剂抑制对HDC和同样有效地防止抗肿瘤的淋巴细胞凋亡和功能障碍引起的相邻,ROS-producing髓细胞(146年]。

全身治疗与HDC在活的有机体内抑制肿瘤生长在几个模型实验癌症(147年]。而这些HDC的抗肿瘤作用可能多效性的,值得注意的是有益的治疗与HDC小鼠黑色素瘤,淋巴瘤、乳腺癌只是观察到NOX2-sufficient老鼠(32,35,37,148年)和只HDC NOX2抑制增长+而不是NOX2- - - - - -白血病细胞在异种移植环境(35]。此外,HDC的功效在减少小鼠肿瘤的生长和转移依赖NOX2-expressing Gr1一起的存在+髓细胞自Gr1一起失去了效果+细胞消耗(37,148年]。此外,实验利用肿瘤单细胞悬浊液,脾脏,肺表明活性氧的形成是局限于Gr1一起+细胞分数(37,148年]。这些发现,连同结果表明HDC不能减少转移后NK细胞的损耗,支持HDC的假设提供了一个减少免疫抑制恶性肿瘤微环境,有利于NK细胞介导的肿瘤细胞(37,83年]。此外,治疗与HDC增加肿瘤浸润效应CD8的数量+在小鼠T细胞淋巴瘤和提高免疫的抗肿瘤疗效检查点抑制剂(anti-PD-1和anti-PD-L1) (148年),因此这意味着HDC可能也促进T cell-dependent消除肿瘤细胞。

单核细胞的白血病细胞恢复急性髓系白血病(AML)患者经常表达功能NOX2研究异种移植小鼠支持NOX2相关单核细胞的生存和扩张的AML细胞(35,149年]。NOX2-derived ROS提出了刺激的转移prosurvival AML细胞线粒体基质细胞(149年]。此外,NOX2抑制HDC减少了扩张的异种移植NOX2+但不是NOX2- - - - - -进入人类AML细胞,可能阻碍s阶段白血病细胞(35]。这些结果说明,针对NOX2可以减少恶性扩张独立于细胞免疫功能。

此外,结果在Kras-induced骨髓白血病小鼠模型显示喀斯特+NOX2-deficient骨髓细胞(Nox2- / -M -喀斯特G12D扩张速度低于NOX2-sufficient同行。在这个模型中,治疗的老鼠N-methyl-histamine (H2R-selective HDC的模拟股票HDC的NOX2-inhibitory性质)减少白血病扩张和长期NOX2-sufficient但不是NOX2-deficient小鼠的生存。N-Methyl-histamine-treated小鼠存在白血病细胞与细胞内ROS水平降低,DNA氧化,减少和降低DNA双链断裂(150年]。因此这些结果暗示NOX2-derived ROS可能促进基因组不稳定性和恶性扩张Kras-induced白血病。NOX2也支持小鼠的骨髓扩张bcr - abl1+NOX2细胞移植+bcr - abl1+细胞辐射迅速扩大和严重的白血病小鼠引起超过NOX2-deficient的转移bcr - abl1+细胞(8,151年]。

4所示。Myeloid-Derived抑制细胞和NOX2

4.1。髓细胞在肿瘤微环境

包括CD8细胞毒性淋巴细胞的存在+T细胞和NK细胞,在人类癌症肿瘤的微环境通常是影响预后良好,虽然经常渗透骨髓细胞的存在,虽然不总是,贫穷的生存预测(104年- - - - - -107年,152年- - - - - -159年]。因此,高比率的肿瘤浸润T细胞髓细胞需要良好的预后几个癌症形式包括肺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤,前列腺癌,肾细胞癌(160年- - - - - -166年]。近年来,中性粒细胞淋巴细胞比率和单核细胞在外周血淋巴细胞比率已成为现成的和独立的预测因素穷人生存在几种形式的固体癌症(167年),因此强调,骨髓cell-induced免疫抑制可能对癌症的预后不利影响。

Myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)是不成熟和免疫抑制骨髓细胞积聚在肿瘤微环境和外围国家的癌症患者。MDSCs构成病态诱导骨髓单核细胞的细胞(M-MDSCs)和粒细胞(G-MDSC)排列,抑制T细胞和NK细胞通过几种机制,包括加强免疫抑制NOX2-derived ROS的生产,精氨酸酶、一氧化氮(NO),及护,il - 10 (168年]。MDSCs因此被认为有利于在癌症免疫逃避169年,170年]。MDSCs和其他髓细胞被吸引到肿瘤细胞因子如CCL2和CSF1 M-MDSCs和处于受控和CXCL8 G-MDSCs [171年]。在肿瘤微环境,M-MDSCs可能分化成肿瘤相关巨噬细胞(tam)或DCs。tam也可能源自浸润的单核细胞和tissue-resident巨噬细胞(172年]。MDSCs和tam可能释放可溶性分子如细胞因子、前列腺素、趋化因子,白细胞介素,和生长因子的肿瘤微环境可能导致premetastatic利基市场的形成,促进血管生成,促进肿瘤细胞的生存,增强肿瘤细胞入侵(173年,174年]。这些属性MDSCs和tam可能在某种程度上,考虑不利的骨髓细胞瘤浸润和预后之间的联系。

tam展览M1和M2极化。的M1-polarized tam表达伊诺和肿瘤坏死因子和促炎的表示,而M2-polarized tam产生L-arginine-depleting酶精氨酸酶和分泌il - 10妥协免疫激活(171年,175年]。M1和M2巨噬细胞表达NOX2,虽然在M1巨噬细胞表达水平较高(176年]。老鼠缺乏NOX1 NOX2显示,减少M2巨噬细胞极化,而单淘汰赛NOX1或NOX2没有(6]。因此,Lewis肺癌模型中,野生型和NOX1 / NOX2 double-knockout老鼠相似程度的TAM渗透,而M2-TAMs的内容是减少double-knockout老鼠一起减少肿瘤的生长(6]。这些结果暗示抑制氮氧化物酶可能在癌症支持M1极化;然而,研究良性的炎症(小鼠脊髓炎症)表明,抑制NOX2相反减少M1极化(177年,还需要进一步的研究来定义氮氧化物酶对巨噬细胞极化的影响。

MDSCs和M2-TAMs相比,其他髓细胞瘤内积累,如DCs和M1-polarized tam,可能表明良好的癌症预后[178年- - - - - -181年]。肿瘤浸润DCs启动诱导肿瘤特异性T细胞反应,从而唤起的关键抗肿瘤免疫力,和M1极化巨噬细胞可能在杀死肿瘤细胞的182年]。而带来的有利影响M1-polarized巨噬细胞癌症肿瘤的存在已是不争,巨噬细胞的细分成不同的群体受到报告显示,tam经常显示M1和M2的特征子集(183年,184年]。

4.2。免疫抑制的MDSC-Derived ROS

早期研究表明,MDSCs显示增强的表达NOX2由于激活的转录因子STAT3185年,186年]。NOX2-derived ROS的形成被认为是一个主要的免疫抑制作用由MDSCs,特别是G-MDSCs [148年,186年,187年],ROS-producing MDSCs或其他免疫抑制骨髓细胞诱导凋亡或功能障碍等相邻淋巴细胞NK细胞和T细胞(19,91年,188年- - - - - -190年]。ERK1/2活性氧诱导激活的淋巴细胞,从而导致PARP-1-dependent poly-ADP-ribose积累(PAR)和parthatanosis(细胞死亡的一种形式)191年]。

此外,MDSC-derived ROS抑制抗原CD8+T细胞反应,并可能因此有选择地消除抗肿瘤T细胞克隆(188年]。ROS对T细胞的免疫抑制作用与硝化的T细胞受体(TCR)和发生在ROS MDSC-T期间没有形成过氧亚硝基反应细胞的相互作用。硝化反应,提出了诱导细胞受体的构象变化,和T细胞从而显示减少亲和力MHC-peptide复合物(192年]。这种效应与活性氧与失调MDSCs NOX2没有抑制抗原T细胞反应(186年]。同样,MDSCs分离小鼠系统性治疗NOX2抑制剂HDC产生低水平的ROS且不容易抑制T细胞体外(148年]。

4.3。ROS作为骨髓细胞分化的抑制剂

MDSCs分离小鼠骨髓细胞不能产生NOX2-derived ROS,即。,Stat3或Nox2基因敲除小鼠,容易区分走向成熟的巨噬细胞和DCs (186年,193年]表明NOX2-derived ROS抑制骨髓细胞成熟,从而促进未成熟MDSCs的积累。此外,抗氧化剂n -乙酰半胱氨酸(NAC)被发现触发分化MDSCs [194年]。同样,,反式视黄酸(ATRA)上调抗氧化剂谷胱甘肽合成酶,从而减少细胞内ROS,刺激MDSCs分化的小鼠肿瘤模型和MDSCs孤立从癌症患者195年- - - - - -198年]。同意这些报告,治疗NOX2抑制剂HDC减少肿瘤浸润的积累在EL-4 MDSCs thymoma-bearing老鼠。减少肿瘤浸润MDSCs伴随着增强水平的瘤内DCs和改善人类dc的成熟单核细胞(32,148年]。图3总结方面NOX2-mediated调控骨髓细胞分化的癌症。


图3
髓系细胞分化在健康个体和癌症患者。造血干细胞(SC)分化成成熟的髓细胞在骨髓(imc)。在健康个体,imc迅速分化成成熟的骨髓细胞群在外围。然而在癌症,骨髓细胞分化往往受损,imc可能成为单核细胞的激活或粒细胞myeloid-derived抑制细胞(M -和G-MDSCs)在肿瘤和外围。MDSCs显示调节NOX2表达和增加产量的活性氧(ROS),特别是在G-MDSCs。M-MDSCs可能分化成肿瘤相关巨噬细胞(TAM)或树突细胞(DC),和分化可能被过度抑制细胞内ROS水平。

5。针对ROS在人类癌症

据报道,在细胞内ROS水平低促有丝分裂的由于PI3-K-AKT和RAS-MEK-ERK通路的激活(131年,132年),ROS水平高是有毒的许多细胞类型包括癌细胞(92年,118年- - - - - -121年]。几次化疗,放疗以及光动力治疗,引发细胞内过量的活性氧产量。因此,氧化剂可能有助于消除肿瘤细胞和化疗的毒性199年]。此外,一些抗肿瘤药物,包括埃罗替尼及silibinin通过氮酶引发生产过剩的活性氧,导致肿瘤细胞死亡(21,23]。

尽管细胞内ROS水平的增加可能诱发恶性肿瘤细胞,ROS也被赋予protumorigenic属性。抗氧化策略也因此被评估人类癌症治疗和预防。这些策略包括ROS拾荒者如南京、维生素E和β-胡萝卜素,是旨在减少氧化应激(200年- - - - - -202年]。这些研究,以及动物实验包括ROS拾荒者在癌症治疗的管理、显示部分发散的结果。而一些研究支持抗氧化剂减少癌症的风险(200年- - - - - -202年),其他的研究,特别是那些涉及政府的抗氧化剂吸烟者预防肺癌,意味着政府增强癌症风险的抗氧化剂(203年]。

机制解释了部分反对导致广泛的抗氧化剂在癌症的研究仍有待阐明。最近的研究表明抗氧化剂触发激活的转录因子BACH1,刺激肿瘤细胞的糖酵解代谢重编程,提高他们的能力转移(137年,138年]。这些发现可能出现违反直觉的abovereferenced减少转移诱导HDC和其他NOX2抑制剂,通过减少活性氧的水平。然而,全球抗氧化剂和HDC明显区别是HDC目标NOX2-derived ROS只有在髓细胞形成,coexpress H2R和NOX2。HDC或其他NOX2-inhibitory策略因此可能改变代谢生成的活性氧。

ATRA用于治疗急性早幼粒细胞白血病,白血病细胞携带PML-RARA易位引起一块在骨髓白血病细胞分化和发展。ATRA释放物体,并允许不成熟的白血病早幼粒细胞的分化为成熟粒细胞(204年]。ATRA也可能促进分化的MDSCs中和细胞内ROS (195年- - - - - -198年]。ATRA对antitumoral效应在一些小鼠模型(205年,206年),结合免疫疗法已被调查和DC疫苗- 2等肾细胞癌和非小细胞肺癌205年- - - - - -207年]。ATRA的功效结合ipilimumab目前评估在四期黑色素瘤(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02403778)。

的NOX2-inhibitor HDC结合低剂量使用欧盟内部,防止复发的AML - 2 postchemotherapy阶段(208年]。HDC作用于H2Rs正常和白血病骨髓细胞表面表达抑制生产NOX2-derived ROS (208年,209年]。在体外研究支持,HDC促进细胞免疫保护子集的细胞毒性淋巴细胞对ROS-induced失活(19,91年]和这些HDC的影响显著增强NK细胞和T细胞的共同活化剂等[- 2111年];然而,补充或替代机制是可能的,包括HDC-induced AML细胞分化[19,35,208年]。虽然HDC / 2的副作用通常是温和的和瞬态对全球卫生的影响微乎其微208年,210年),年级1/2关节痛、肌痛的发病率略但明显高于治疗病人。可能因此推测HDC / - 2诱导自身免疫类似NOX2-deficient CGD患者和在实验中观察到动物缺乏功能性NOX2 [83年]。

6。结论

在细节方面的贡献NOX2-derived ROS的感应和进展癌症仍有待阐明,似乎NOX2是主要局限于主要的影响和转移性肿瘤免疫抑制NOX2所渗透+髓细胞和髓系白血病,恶性克隆包括NOX2+细胞。在癌症、NOX2可能导致髓细胞的免疫抑制作用,在一定程度上通过产生细胞外活性氧,引发邻近淋巴细胞功能障碍。最近的研究表明,NOX2促进肿瘤的生长和转移,完整NOX2自我耐受性是至关重要的,从而实现了标准的免疫检查点(83年]。抑制NOX2-derived ROS可能因此减轻免疫抑制癌症和行为等协同与癌症免疫疗法的NK细胞和T细胞激活细胞因子或检查点抑制剂。

的利益冲突

作者HGW、KH和我持有发行或未决的专利保护利用NOX2-inhibitors癌症。

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