Calcilytic药物calhex - 231改善血管Hyporesponsiveness创伤出血性休克通过抑制氧化应激和mir - 208 - a -介导的线粒体分裂

文摘

背景。calcium-sensing受体(CaSR)在细胞外钙稳态中起着基础性作用。令人惊讶的是,CaSR也表示nonhomeostatic组织和参与调节多种细胞功能。本研究的目的是确定calhex - 231 (Cal),消极的CaSR调制器,可能是有益的治疗创伤性出血性休克(黑色)通过改善心血管功能和调查机制。方法。老鼠一直受到解说和hypoxia-treated血管平滑肌细胞(VSMCs)被用于这项研究。卡尔对心血管功能的影响,动物生存,血流动力学,和这个大鼠重要器官功能与氧化应激的关系,线粒体中国,微rna (mir - 208 - a)。结果。卡尔显著改善血流动力学,血压升高,增加重要器官血液灌注和当地氧气供应,并显著改善这个老鼠生存的结果。此外,黑色卡尔后显著提高血管反应性体内和体外。卡尔也恢复了THS-induced降低肌球蛋白轻链(多层陶瓷)磷酸化(VSMC的关键元素收缩)。多层陶瓷磷酸化的抑制素引起Cal-induced恢复后血管反应性手。这个老鼠和hypoxic-VSMCs卡尔抑制氧化应激在。同时,解说线粒体分裂蛋白的诱导表达Drp1 Fis1和线粒体融合蛋白表达降低Mfn1血管组织。卡尔Drp1和Fis1表达降低。在hypoxic-VSMCs,卡尔抑制线粒体碎片和保护线粒体的形态。此外,mir - 208 a模仿Fis1表达减少,和mir - 208 a抑制剂预防Cal-induced hypoxic-VSMCs。差别Fis1对这些结论。calhex - 231展览优秀有效的创伤出血性休克疗法的潜力,和有益的结果从其保护血管功能通过抑制氧化应激和mir - 208 - a -介导的线粒体分裂。

1。介绍

创伤是死亡的主要原因为44岁以下的人,和大约40%的创伤相关的死亡率是由于出血及其后遗症[1,2]。尽管新技术和治疗方法的发展近年来,创伤的管理/出血(T / H)患者仍然是一个挑战。心血管功能障碍,如血管hyporesponsiveness,证据确凿的现象和T / H患者死亡的主要原因(3- - - - - -5]。为了开发更有效的治疗方法,有必要调查的潜在机制血管hyporesponsiveness创伤和出血性休克。

calcium-sensing受体(CaSR)在细胞外钙稳态中起着基础性作用在人类6,7]。令人惊讶的是,CaSR也表达以外的甲状旁腺在nonhomeostatic神经和心血管和肾脏组织。在心血管系统功能CaSR存在于心肌细胞、血管周的神经,血管内皮细胞(vec)和血管平滑肌细胞(VSMCs) [8]。一些研究表明,CaSR起着重要的作用在调节血管张力和血压(7- - - - - -10]。然而,CaSR在心血管系统的精确功能机制尚未完全阐明。

CaSR可以通过多种配体激活除了细胞外钙(Ca_o^{2 +}CaSR),典型的活化剂。一系列的II型变构CaSR已经发展的调节器。CaSR的积极调节器,如Cinacalcet Calindol,名叫calcimimetics,而消极的CaSR调节器,如nps - 2143和calhex - 231,命名calcilytics [11- - - - - -13]。最近的研究表明,CaSR调节器可能治疗心血管疾病的潜在治疗(14,15]。然而,未知是否参与T / H-induced CaSR心血管功能障碍,或者如果CaSR调节器可能对心血管功能起到保护作用在创伤性休克。

氧化应激和线粒体功能障碍许多心血管疾病的发病机制中扮演关键的角色。增加氧化应激和线粒体之间的紧密联系的理解提供了诱人的前景的治疗或预防这些疾病(16- - - - - -18]。线粒体功能之间的平衡密切相关的线粒体融合的对立的过程,由mitofusin 1 (Mfn1)和mitofusin 2 (Mfn 2),线粒体分裂,由dynamin-related蛋白1 (Drp1)和裂变(Fis1) [19,20.]。我们先前表明,氧化应激和线粒体功能障碍都是参与后血管hyporesponsiveness休克的发病机制。氧化损伤可能是由于损伤的线粒体通透性(5),这是与线粒体中国的地位密切相关。此外,我们最近的数据显示,小分子核糖核酸(大鹏)扮演重要角色在血管功能的规定,和抑制CaSR可以上调mir - 208 a的水平冲击后(未发表的观察)。大鹏已成为重要的监管机构线粒体融合与分裂。然而,关于氧化应激所知甚少,也不涉及线粒体中国,大鹏CaSR休克状态下血管的影响。

基于文献和我们之前的研究,我们假设CaSR及其调节器在心血管功能发挥着重要作用,可能通过一个机制,与氧化应激和线粒体的动态过程。在这项研究中,我们测试是否calcilytic calhex - 231改善心血管功能,用于治疗创伤性出血性休克(黑色)。我们也调查了与氧化应激的关系,线粒体中国,和mir - 208 a,使用THS-induced老鼠和hypoxia-treated VSMCs。

2。材料和方法

2.1。道德

调查符合“实用指南严格和再现性在临床前和临床心脏保护研究”(21)和“指导的护理和使用实验动物”(第八版,2011年,华盛顿特区美国国家科学院出版社)。研究协议批准的实验室动物福利和第三军医大学的伦理委员会。

2.2。实验干预大鼠

四百五十Sprague-Dawley (SD)大鼠(半男半女)被用于当前的研究。创伤性出血性休克大鼠模型是诱导如前所述5]。为在活的有机体内实验中,大鼠随机分为6组:正常控制(sham-operated),冲击控制、冲击+乳酸林格液(LR)的解决方案,和冲击+ LR + calhex - 231为0.1,1或5毫克/公斤。动物模型、协议组、药物管理局和化验了方法的补充材料。此外,我们还观察到的影响LR在正常大鼠和单独使用calhex - 231的效果(没有LR复苏)在老鼠(详细解说补充数据的补充材料)。一个示意图列出实验协议呈现在图1。

2.3。动物的生存

复苏和类属特异性的治疗后,观察动物存活24小时。

2.4。血压和血流动力学

平均动脉压(MAP)、去甲肾上腺素(NE)的加压反应,和血流动力学参数(LVSP脑室收缩压(左)和±dp / dt_马克斯(左心室内的压力最大变化率))测定出血前(基线),休克期结束时,在1和2小时后复苏。

2.5。心输出量和心肌收缩性

心输出量(CO)在基线测量,休克期结束时,在复苏后1和2小时。随后,老鼠孤立的乳头肌,收缩性测量。

2.6。重要器官血液灌注,当地的氧气供应,孤立的肠系膜血管的血管反应性

复苏的两个小时后,肝脏和肾脏的血液灌注和氧饱和度进行了评估。然后,肠系膜上动脉(sma)的老鼠被孤立,和血管反应性测量。

2.7。肠系膜微血管的微血管反应在活的有机体内

两小时后复苏,肠系膜微血管倒置的活体的显微镜下观察,和肠系膜小动脉的收缩反应是评估通过测量直径的变化,以应对增加剂量的东北。

2.8。隔离的心肌细胞和VSMCs和收缩孤立的细胞

两个小时后复苏,心和肠系膜动脉被迅速删除。胶原酶灌注法分离心肌细胞分离,并使用一个观察心肌细胞收缩IonOptix边缘检测系统(22]。使用酶分离平滑肌细胞分离方法,和收缩反应不确定使用徕卡共焦系统。

2.9。氧化压力分析、组织溶解产物的制备和免疫印迹分析

两小时后复苏,血液样本和SMA组织收集。血清水平四氧化应激生物标记,包括丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽(GSH),发现了与商业分析工具。SMA组织蛋白质提取准备、执行和免疫印迹分析如前所述[3]。

2.10。主要的文化VSMCs和缺氧的治疗

老鼠VSMCs了sma材料的SD大鼠使用一个外植体技术,和缺氧的治疗方法是进行如前所述3]。

2.11。在VSMCs ROS水平和线粒体形态

培养VSMCs被分为三组:正常的控制,组织缺氧2小时,和缺氧+卡尔(10μmol / L, 30分钟)。VSMCs活性氧(ROS)水平测定使用的是2 ,7 - - - - - -二乙酸dichlorofluorescin (DCF-DA)方法(5]。线粒体的形态大鼠VSMC沾MitoTracker深红色使用徕卡共焦显微镜检测。

2.12。寡核苷酸转染

合成mir - 208 a模仿,microrna的消极的控制,mir - 208 a抑制剂,microrna的抑制剂负控制买来RiBoBio(广州)。VSMCs转染了mir - 208模拟及其负控制(100 nmol / L)或mir - 208 a抑制剂及相关负控制寡核苷酸(200 nmol / L)使用Lipofectamine 2000(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)根据制造商的协议。

2.13。隔离的线粒体VSMCs和免疫印迹分析

线粒体的隔离VSMCs获得线粒体隔离设备(σ)。线粒体的提取做好准备,并进行免疫印迹分析。

2.14。统计分析

数据了 (SEM)。动物生存使用kaplan meier存活曲线进行了分析。SPSS软件被用来比较实验使用一个或双因素方差分析分析。 被认为是显著的。

3所示。结果

3.1。calhex - 231对生存时间的影响和24小时存活率有黑色的老鼠

管理5或1毫克/公斤卡尔显著增加大鼠的生存时间和24小时存活率的痛苦创伤出血性休克( )。生存时间和24小时存活率在这两个组在统计学上难以区分。老鼠在0.1毫克/公斤卡尔组稍微增加存活时间和24小时存活率相比,老鼠只LR组,但差异无统计学意义(数字2(一个)和2 (b))。此外,LR注入并没有改变生存状态在正常大鼠(补充图。S1A)。与LR复苏相比,卡尔,卡尔没有LR(1毫克/公斤)注入没有改善的生存年代老鼠(补充图。S2A)。

3.2。calhex - 231对血压和血流动力学的影响在老鼠手

在所有组、地图、LVSP和±dp / dt_马克斯冲击后显著降低。管理5或1毫克/公斤卡尔导致显著增加的值在1和2小时postadministration,相比只老鼠的LR组( 或0.01)。老鼠接受1毫克/公斤卡尔演示了最伟大的恢复(数据2 (c)- - - - - -2 (f))。此外,LR灌注诱导短期和略增加血液加压在正常大鼠(补充图。印地)。卡尔没有LR(1毫克/公斤)注入冲击后没有恢复减少地图(补充图。开通)。

3.3。calhex - 231对血液灌注和氧饱和度的黑色的老鼠的肝脏和肾脏

显著降低肝脏和肾脏的血液灌注后观察到的冲击。管理5或1毫克/公斤卡尔导致显著增加灌注在肝脏和肾脏,而老鼠LR组( )(数据3(一个)- - - - - -3 (c))。不意外,氧饱和度结果反映了血液灌注结果(数据3 (d)和3 (e))。

3.4。calhex - 231对心脏功能的影响在老鼠手

心脏功能评估在活的有机体内通过测量心输出量和在体外通过测量孤立心室乳头肌的收缩性和单个心肌细胞。冲击后心脏功能下降,所有的指标和LR注入这些指标的显著增加。卡尔组没有明显差异而LR组(数据4(一)- - - - - -4 (d))。

3.5。calhex - 231对黑色的老鼠的血管功能

为了确定卡尔对血管功能的影响(血管反应性)解说后,我们研究了加压NE和肠系膜上动脉(SMA)的收缩反应,肠系膜小动脉,孤立VSMCs NE体内和体外。东北的加压的效果(反映血管反应性在活的有机体内在这笔大鼠显著降低,符合我们以前的报告(5]。LR注入稍微改善了加压对NE的回应。卡尔治疗显著增加的加压的效果不与LR组( )(图5(一个))。同样,老鼠这么孤立sma材料的收缩反应性明显降低,和LR略有改善。卡尔显著增加这个老鼠(图sma材料的收缩5 (b))。类似的结果在肠系膜小动脉和孤立VSMCs(数字5 (c)- - - - - -5 (f))。

3.6。calhex - 231对氧化应激的影响

MDA(氧化应激的敏感指标)水平在这个大鼠显著增加的血液样本。同时,保护抗氧化酶SOD水平,猫,谷胱甘肽也增加了。这些生物标志物水平与LR复苏后没有明显变化。加州管理显著降低MDA水平,进一步增加猫和谷胱甘肽水平,与LR组( 或0.01)(数据6(一)- - - - - -6 (d))。在缺氧条件下,细胞内ROS水平VSMCs显著增加。卡尔治疗明显降低ROS水平hypoxic-VSMCs(数字6 (e)和6 (f))。

3.7。多层陶瓷磷酸化在Cal-Mediated黑色后对血管反应性的影响

免疫印迹分析表明,多层陶瓷的磷酸化在休克后血管明显减少,并对多层陶瓷磷酸化LR输液无显著影响。卡尔治疗显著增加多层陶瓷磷酸化,多层陶瓷蛋白表达并没有改变(数字7(一)- - - - - -7 (c))。此外,两剂ML-9(选择性MLCK抑制剂抑制磷酸化的多层陶瓷)引起Cal-induced恢复休克后血管反应性的SMA ( )(图7 (d))。

3.8。calhex - 231对线粒体的影响核裂变或核聚变和线粒体形态手

的表达Drp1 Fis1,两个重要的线粒体分裂蛋白,显著增加这个老鼠的血管。卡尔治疗显著降低Drp1 Fis1表达式(数据8(一个)- - - - - -8 (c))。表达的融合蛋白Mfn1冲击后显著降低,而卡尔Mfn1水平冲击条件下无显著影响(数据8(一个)和8 (d))。另一个融合蛋白的表达进行Mfn2冲击后没有明显变化和/或卡尔治疗(数字8(一个)和8 (e))。

共焦显微镜显示,缺氧导致老鼠VSMCs线粒体形态将发生重大变革。大多数正常细胞的线粒体管状,分支,并显示一个典型的网络形态。然而,暴露于低氧扰乱了细长的网络化结构,线粒体变得短而支离破碎。卡尔治疗显著降低VSMCs低氧诱导的线粒体碎片,以分散的线粒体的发病率和细长的网络(图的形成8 (f))。

3.9。mir - 208 a在Cal-Regulation线粒体分裂的蛋白质

然后我们调查的潜在机制参与Cal-regulating线粒体分裂。我们最近的研究表明,卡尔增加mir - 208 a的水平,从而增强sma材料的收缩反应出血性休克后(未发表的观察)。在这里,我们表明,在hypoxic-VSMCs Drp1的表达和Fis1也增加,和mir - 208的存在——一个模仿,Fis1的表达,不是Drp1,减少(数字9(一个)- - - - - -9 (c))。此外,mir - 208 a抑制剂治疗废除了Cal-induced Fis1表达减少,而不影响Drp1水平后卡尔(数据9 (d)- - - - - -9 (f))。类似的变化也观察到在孤立的线粒体VSMCs(补充图。S3)。这些结果表明,卡尔调节mir - 208 a的水平,随后抑制线粒体蛋白质在hypoxic-VSMCs Fis1裂变。

4所示。讨论

我们的研究结果表明,calhex - 231 (Cal),特定的CaSR抑制剂,减轻创伤出血性休克的影响通过提高血管hyporesponsiveness和减少线粒体功能障碍。首先,卡尔的应用显著提高这个老鼠生存的结果。第二,卡尔发挥其保护作用通过调节血管平滑肌收缩和伴随的多层陶瓷磷酸化,从而恢复后血管hyporesponsiveness手。最后,卡尔赋予的保护血管功能可能归因于衰减的氧化应激和线粒体形态和功能损害的逆转,和mir - 208 a是参与Cal-regulating线粒体分裂。这些发现显示中发挥的重要作用CaSR解说后血管反应性的规定,所提供的和潜在的变构调制器calhex - 231治疗疾病至关重要。

血压的功能相关性CaSR是争论的焦点。几项研究表明,calcimimetic r - 568引发尿毒症持续降低血压,但并不是在正常大鼠自发性高血压大鼠(23]。calcilytic nps - 2143增加血压在正常血压大鼠(24]。然而,弗莱尔et al。25)报道,Cinacalcet(唯一calcimimetic批准临床使用)产生急性尿毒症和正常大鼠血压升高。在在体外实验中,nps - 2143抑制血管收缩引起的血管收缩剂在大鼠肠系膜动脉暴露在缺氧/复氧(26]。这些相互矛盾的结果可能与这一事实有关CaSR表达在各种不同的组织或不同病理生理状态的实验或不同的方法用于药物管理局。

在这项研究中,我们第一次评估静脉输注的疗效calhex - 231在老鼠身上进行解说。我们的结果表明,与单靠LR复苏相比,卡尔在创伤出血性休克提供治疗的好处。接下来,探讨卡尔的心血管行动是否有助于对黑色的保护作用,我们观察到加州的影响心脏功能和血管功能在活的有机体内和在体外。我们的数据表明,卡尔引发有益的效果通过改善血管功能,而不是心脏功能。随后的实验调查CaSR和血管反应性之间的关系,以及数据显示,卡尔恢复THS-induced降低多层陶瓷磷酸化,是主要机制负责VSMC收缩和血管反应性。这些结果说明calcilytic药物calhex - 231有一个有益的影响不是通过提高VSMC收缩和保护血管功能。

探索calhex - 231的机制提高血管hyporesponsiveness解说后,我们研究了卡尔的血管作用之间的关系,氧化应激和线粒体功能障碍。在目前的研究中,这导致氧化应激增加,证实了我们的以前的观测(5]。卡尔治疗抑制氧化应激在这笔hypoxic-VSMCs老鼠和显著地降低ROS水平,表明calcilytic复合calhex - 231抗氧化活性。我们还发现缺氧损害线粒体形态和结果在VSMCs大量线粒体碎片。然而,卡尔治疗可以抑制这种碎片和保护线粒体的形态。线粒体是高度动态的,他们的形态变化与功能和细胞命运紧密相关。线粒体形态是由聚变和裂变的过程。形态监管因素包括gtpase Drp1 Fis1,调节线粒体分裂,和同源gtpase Mfn1进行Mfn2,调解的线粒体融合(27]。因此我们探索血管之间的相互作用的潜在影响卡尔和线粒体融合/裂变蛋白质。我们的数据表明,卡尔在线粒体形态赋予的保护是由于抑制影响线粒体蛋白质裂变Drp1and Fis1。

这里给出进一步发现mir - 208 A是参与Cal-regulating线粒体分裂。小分子核糖核酸一直扮演着重要的角色在基因表达的调控28]。据报道,几个大鹏参与线粒体动力学的规定,如mir - 668和mir - 181 a (29日,30.]。在我们目前的研究中,转染mir - 208 a的模仿到VSMCs Fis1的表达,减少和抑制mir - 208抑制效应的消除卡尔Fis1表达在缺氧条件下。综上所述,与我们最近的数据,卡尔诱导upregulation解说后mir - 208 a(未发表的观察),建议卡尔抑制线粒体分裂蛋白Fis1表达水平的提升mir - 208 a(补充图。S4)。根据我们先前的研究报告和结果,我们推测,卡尔主要保护血管功能抵消氧化应激和mir - 208 - a -介导的线粒体分裂。卡尔带来这些好处的确切机制需要进一步调查。

本研究提出了几个重要问题。CaSR以来广泛表达在许多组织和器官,它有额外的antishock功能之外,导致血管保护吗?什么机制负责发生氧化应激之间的串扰,大鹏展翅,和线粒体功能障碍?CaSR在冲击条件下的作用是否受到性别的影响吗?是否以及如何一氧化氮(休克)的发病机制中的重要分子参与解说后CaSR的影响吗?这些机制可以用来开发新的创伤出血性休克治疗策略?

5。结论

总之,我们的研究表明,calcilytic药物calhex - 231表现出巨大潜力作为一个有效的治疗治疗创伤性出血性休克。卡尔治疗改善血流动力学参数和重要器官这个老鼠血液灌注和明显延长生存。卡尔的有益效应源于它能够保护血管功能通过抑制氧化应激和mir - 208 - a -介导的线粒体分裂。

数据可用性

使用的数据来支持本文结果可从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(批准号81571886和81571886),重庆城市的自然科学基金(批准号cstc2018jcyjAX0555),和中国国家重点研究和发展计划(批准号2017 yfc1103302)。

补充材料

补充图S1。LR对动物生存的影响和血液加压在正常大鼠(n = 16 /组)。答:生存时间;平均动脉压(MAP)。*P< 0.05,* *P< 0.01与正常对照组相比。LR、乳酸林格液的解决方案;B,基线;年代,休克,补充图S2。卡尔有或没有效果LR复苏动物生存和血液加压后创伤出血性休克。(n = 16 /组)。答:生存时间;平均动脉压(MAP)。*P< 0.05,* *P< 0.01与卡尔与LR组相比。LR、乳酸林格液的解决方案;卡尔,calhex - 231;B,基线;年代,休克,补充图S3。mir - 208的作用——卡尔Drp1的规范表达和Fis1孤立从VSMCs线粒体。答:mir - 208 A对Drp1的蛋白表达和Fis1 VSMCs在孤立的线粒体。mir - 208 a的作用在调节Drp1 Fis1表达式,卡尔从VSMCs孤立的线粒体。规范,正常;忧郁,缺氧; miR-208a, miR-208a mimic; miR-208ai, miR-208a inhibitor; Cal, Calhex-231. Supplemental Figure S4. Schematic diagram showing the possible signaling mechanisms of Calhex-231’s effects under shock states.(补充材料)

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