文摘
奥美拉唑(当地)通常用于治疗胃肠道功能紊乱。然而,分泌性中耳炎长期使用会增加胃癌的风险。我们旨在描述的药理作用及其负面影响关联和toxicogenetic基因组不稳定性机制和风险由数据库报告。因此,搜索(直到2019年8月)是在PubMed,斯高帕斯,ScienceDirect相关关键词。根据研究目标,我们包括80名临床报告,46个在体外,76在活的有机体内研究。虽然有争议,但研究结果表明,长期使用分泌性中耳炎(5到40毫克/公斤)可以引起基因组不稳定性。另一方面,OME-mediated保护作用报道和相关质子泵封锁和抗炎活动通过胃流的增加,抗炎标记(cox - 2和白细胞介素)和凋亡标记(还和bcl - 2),糖蛋白的表达,减少中性粒细胞浸润。报告的不良和毒性作用,特别是在临床研究中,萎缩性胃炎,维生素b12不足,体内平衡失调,息肉发展,肝毒性,细胞毒性、基因毒性。本研究强调,可能引起基因组不稳定性和增加某些癌症的风险。因此,应采取适当的预防措施,特别是在其长期的治疗策略和自我药疗。
1。介绍
累计报告表明胃食管疾病和药物引起的副作用可能导致基因组不稳定性(GI),导致增加的突变和致癌作用1- - - - - -3]。奥美拉唑(当地)治疗可以改变胃肠道菌群的,导致吸收不良、肠道感染,急性或慢性病变的腹部。这是由于补偿效应降低体内酸性物质的产生,导致胃的毁灭腺体和持久hypergastrinemia,萎缩性胃炎的教派(4]。
同时,幽门螺杆菌感染和一些单一疗法可能会导致萎缩性胃炎与粘膜发育不良和胃癌的风险增加4]。尽管这些事件可能由不同的机制,推导出一个共同的主题是参与活性氧和氮物种(ROS / RNS)在人类胃癌和癌蛋白生产如cytotoxin-associated基因(CagA) [5]。
分泌性中耳炎,特别是长期使用,可能会引起DNA损伤(6,7]。基因毒性试验已经表明,不仅当地所有prazoles(用兰索拉唑唑,例如,pantoprazole和雷)可以诱导染色体损害(8- - - - - -11]。在了解整个事实,本文旨在概述当前场景的药理作用和toxicogenetic风险分泌性中耳炎治疗在基因组不稳定的背景下和癌症。
2。方法论的策略
我们进行了一项系统回顾发表的手稿来确定暴露在分泌性中耳炎治疗胃疾病会增加基因组不稳定性和癌症的风险。本研究包括出版物的搜索标准英语使用关键字“奥美拉唑,”当时搭配“基因组不稳定,”“基因毒性,”“癌症”“胃炎”,“胃溃疡”和“胃/胃癌,”在PubMed,斯高帕斯,ScienceDirect数据库。我们不排除不相关的报告满足入选标准,重复的出版物和数据处理其他prazoles中耳炎。获得的数据表中列出1。只出6349篇文章,202遇到我们的入选标准(80年临床报告,46个在体外,76在活的有机体内研究)。所选文章阅读。
3所示。表征的科学报告
我们分析了研究基于剂量,副作用,药物的相互作用,药理作用,toxicogenetic风险(表2)。渗出性中耳炎的治疗使用相关的治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、胃癌,尤其是胃食管疾病(42.4%),其他(26.0%)。关于在体外研究,模型更相关的其他疾病(90.0%),而为在活的有机体内,大多数研究相关的模拟胃疾病。一些研究强调分泌性中耳炎治疗期间使用抗氧化剂。此外,治疗分泌性中耳炎在临床使用,在活的有机体内,在体外研究不同10至40毫克/公斤,40毫克/公斤,40岁μ分别到25毫米。
关于中耳炎治疗作用机制,临床研究强调质子泵抑制机制(52.6%)、酸和pH值控制(26%),和CYP219 CP3AY酶抑制,参与当地的新陈代谢的过程。以类似的方式,在活的有机体内研究也与质子泵抑制(60%)和代谢酶(14.3%),虽然大约18%强调研究芳基碳氢化合物相关受体(AhR)。大约27%的在体外对酸和pH值控制研究,同样比例的AhR和质子泵。
临床研究toxicogenetic分泌性中耳炎效果仍然是有限的(5.3%)。然而,大约89.5%的人指出ROS生成氧化的风险,也观察到在活的有机体内研究。ROS-mediated对测试系统也出现在细胞毒性的影响在体外和在活的有机体内研究(表3)。尽管toxicogenetic研究的匮乏,渗出性中耳炎的行动机制相关基因毒性通过应用双变量相关统计数据,采用斯皮尔曼相关系数 和 在临床前研究中, 和 与细胞培养研究。在临床剂量,与基因组不稳定性有相关性( 和 )和细胞毒性(和 )。在研究药物的相互作用,毒性强烈与基因组不稳定性( 和 )。
4所示。指出胃的特点
胃分为三个部分:眼底,语料库,和窦幽门,过程的消化,吸收,和保护。润滑和保护胃粘膜由酶活性,在消化过程中导致的维护由氢离子分泌酸性pH值(12]。幽门和胃粘膜腺体分泌酸的行为。前者类型是位于胃腔,有相同的腺体分泌酸的细胞类型,除了壁细胞,刺激时,释放胃泌激素,主要负责胃酸的分泌13]。分泌酸的腺体,负责分泌盐酸(HCl),位于底部的语料库的胃。它们包括somatostatin-producing D细胞;主要细胞,负责分泌胃蛋白酶原;enterochromaffin-like细胞负责分泌组胺;壁细胞,主要分泌盐酸和内在因素;和粘膜细胞,负责分泌粘液和碳酸氢根离子14]。肠嗜铬细胞的细胞受到刺激胃泌激素或乙酰胆碱,释放组胺H2受体结合发现在壁细胞,刺激分泌的酸性质子泵(15,16]。
乙酰胆碱刺激胃蛋白酶原消化性细胞所分泌,HCl壁细胞、粘液细胞和粘液的(17]。胃粘膜壁细胞,目前,刺激时,负责分泌盐酸的H+/ K+三磷酸腺苷酶(H+/ K+从微管的膜/ ATPase-proton泵)18]。
4.1。胃粘膜的改变
以下4.4.1。炎症
胃炎被认为是肤浅和炎性病变,也可以妥协的胃粘膜的完整性或十二指肠和导致深层病灶,导致胃溃疡(19和胃癌20.]。身体preepithelial防御胃损伤和保护性因素如碳酸氢的生产和粘液,一氧化氮(NO),血液流动,前列腺素,细胞调节,生长因子,非蛋白巯基组(合成)和抗氧化防御系统。
值得注意的是病变可能是由于改变之间的平衡保护和侵略因素对胃粘膜(21]。损失的粘膜保护,来自粘液分泌和碳酸氢盐的不足,有利于盐酸的作用[22]。胃液分泌、胃蛋白酶、自由基、胆汁返流,和缺血性过程是积极因素组织(23]。盐酸和胃蛋白酶产生的胃粘膜病变破坏胃屏障,导致急性炎症(24]。
增加盐酸胃分泌是最突出的损伤信号之一,和它的减少是主要的策略来预防胃损伤(25]。有害(盐酸和胃蛋白酶)之间的不平衡和保护代理描述急性炎症过程(24,26]。由于慢性胃炎和胃炎症,消化性溃疡和胃癌是最常见的病理变化20.,27),特别是在幽门螺旋杆菌感染(27]。
4.1.2。感染幽门螺杆菌
H。幽门被描述为一种细菌的水库是人类的胃28,29日]。它是一种革兰氏阴性杆菌鞭毛,附着力因素,脲酶酶,胞核嘧啶和蛋白酶毒性因素(30.]。H。幽门产生有毒的酶,以及诱发胃泌激素的释放,导致胃酸分泌和pH值的增加,刺激生长激素抑制素释放(26)和hypergastrinemia。H。幽门也引发营养效应和肠嗜铬细胞的增生和壁细胞(31日]。
感染H。幽门可能会导致胃炎、胃和消化性溃疡,甚至胃癌(32]。胃溃疡是公共卫生的一个主要后果发生的由于许多因素,特别是胃酸及胃蛋白酶的有害的活动33]。消化性溃疡的特点是消化性溃疡病变在消化道,导致粘膜破裂(到达黏膜下层),通常在近端胃或十二指肠(34]。胃损伤有关H。幽门与接触酸或胃蛋白酶,放大和更积极的27]。在活的有机体内研究表明,的存在H。幽门可能会导致慢性炎症反应的维护,以及其他病理障碍在胃粘膜35]。
使用非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)、压力、吸烟、过量饮酒,的存在H。幽门在胃肠道可能达到深层的肌肉壁的胃粘膜,导致胃溃疡19,36]。
5。治疗胃损伤
质子泵抑制剂(ppi),如中耳炎、经常用于胃治疗(37,38]。用兰索拉唑其他质子泵抑制剂,如雷,pantoprazole,艾美,dexlansoprazole,也被用来抑制盐酸分泌(39]。这些药物被认为是有效的在抑制胃酸过多40]。质子泵抑制剂存在手性硫的化学结构和气道高反应性的催化剂和抗病诱导剂CYP1A代谢的基因在人类肝细胞肝癌细胞和初级(41]。这些基因的产物可能影响药物动力学和药效学分泌性中耳炎(42,43]。
质子泵抑制剂激活和释放磺酰胺或次磺酸,从而抑制胃酸分泌的共价(不可逆)绑定到半胱氨酸的巯基的细胞外领域H+/ K+atp酶(44]。减少胃酸分泌导致病变愈合更快,取决于剂量(45]。
分泌性中耳炎是抑制胃酸分泌的一线药物治疗胃食管反流病(GERD)消化性溃疡H。幽门感染(46]。它的作用机理发生选择性和共价激活与H+/ K+的细胞外atp酶,特别是813年半胱氨酸,导致有效的抑制胃酸分泌和引发胃菌群的变化38]。另一个机制是通过阻断胃中的质子泵壁细胞,激活热休克蛋白(HSP70)和转化生长因子β(TGF -β)[47),随之缓解症状和病变治疗(48]。
5.1。奥美拉唑的疗效和建议的机制
几个治疗效果的建议,如gastroprotection [49),抗氧化剂(50,抗炎51],antinecrotic [52),和凋亡53]。这些影响的作用机制是呈现在图1。
5.1.1。Gastroprotective效应
中耳炎,gastroprotection归因于它能够阻止质子泵壁细胞的胃,激活HSP70和TGF -β正如上面提到的(47]。HSP70 mRNA的表达观察大鼠胃组织的渗出性中耳炎预处理[54,55]。这种转化机制被报道为老鼠之间不同剂量10μ米和400毫克/公斤,200μ米/毫升在常规上皮细胞系(MDCK)和小鼠巨噬细胞(RAW264.7) [55,56]。
渗出性中耳炎的临床研究中,有证据表明gastroprotective函数在剂量的5到40毫克/公斤,相关机制与H2受体(57[],pH值控制58),抑制CYP2C19酶(42,43[],组胺封锁59]。渗出性中耳炎的在活的有机体内研究前列腺素增加,巯基化合物(60),增加表达的伯灵顿,还61年气道高反应性,和CYP1A表达(41]。这些机制的行动可能与其他最终导致基因组不稳定性的途径。表4显示了gastroprotective分泌性中耳炎的机制,包括其可能与细胞凋亡和坏死,以及基因组不稳定性的风险。
5.1.2中。抗氧化和抗炎作用
几个在活的有机体内分泌性中耳炎的研究显示抗氧化活动,由于机制与减少脂质过氧化反应的剂量的2到5毫克/公斤(50),10毫克/公斤(70年,20毫克/公斤56]。抗氧化活动分泌性中耳炎也报道考虑动物胃损伤(51),在体外研究类上皮MDCK, RAW264.7 [71年),和u - 87细胞(72年]。
当地也有抗氧化活动(在体外),通过阻断氢氧自由基(⋅哦),防止细胞凋亡和坏死(73年),诱导烟酰胺腺嘌呤dinucleic酸(NADPH)激酶生产氧化还原酶(74年),并增加内源性抗氧化剂(72年]。在活的有机体内和在体外研究报告由激活TNF -抑制坏死α白介素B (75年],促炎细胞因子(76年]。渗出性中耳炎在20毫克/公斤了抗氧化活性通过机制与增加超氧化物歧化酶(SOD)酶生产(77年,78年),以及谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和减少谷胱甘肽(GSH) 30和40毫克/公斤(51,79年]。在ethanol-induced胃炎老鼠,调制粘膜病变通过其抗氧化和抗炎活性80年]。然而,渗出性中耳炎临床研究关于抗氧化活动尚未报道。
有报道称,在活的有机体内渗出性中耳炎的研究,影响了胃粘膜血流量增加,胃糖蛋白的表达(69年)作为一个精确的和敏感的标记用于胃粘膜的地位。此外,当地也扮演一个重要的角色作为抗酸药,pepsin-resistant,溃疡保护器,有助于保护粘膜的完整性(81年和减少中性粒细胞浸润69年]。
其他机制的作用,在动物细胞培养,与抗炎标记环氧合酶(COX) 2 (77年)和非甾体抗炎药,抑制COX-1和cox - 2引起胃产生溃疡的效果(82年)和神经营养的增加酪氨酸激酶受体2型(Ntrk2) [83年]。渗出性中耳炎也降低TNF -α能力(在活的有机体内)[84年]。中耳炎可以通过增加抗炎细胞因子发挥其抗炎作用和自身免疫性疾病85年]。促炎细胞因子,特别是TNF -α和核因子(NF -κBκB)诱导的细胞凋亡86年]。NF -κB通路相关应对TNF -胃损伤α和il - 1信号77年,87年]。肿瘤坏死因子-α参与炎症诱导、病变和致癌作用在几个组织,包括胃粘膜(87年]。
渗出性中耳炎在临床研究中,也可以在减少炎性标志物的影响,如il - 1β(56,72年),单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1) [88年),il - 6 (87年]。在细胞培养中,唑具有抗炎活性通过机制与抑制促炎的相关蛋白质,包括蛋白质的细胞粘附分子1,一氧化氮合酶,肿瘤坏死因子-α和白细胞介素(例如,il - 1β和il - 6)。抗炎活性与抗氧化活性的诱导cytoprotective蛋白质引起血红素oxygenase-1 (HO-1),以及抑制成纤维细胞增殖的89年]。通过减少E-selectin渗出性中耳炎也有抗炎作用[56)和髓过氧化酶(MPO) (90年),它可以破坏蛋白质,脂类,通过活性氧的形成和DNA (91年]。总之,其他一些行动是一种抗氧化剂和/或抗炎机制及其保护作用和/或基因组不稳定性的风险,以及毒性,展示在表5。
5.1.3。凋亡和Antinecrotic效果
诱导细胞凋亡的机制诱导急性胃损伤(95年]。渗出性中耳炎呈现凋亡的影响(在活的有机体内)与半胱天冬酶3表达的减少90年),以及减少伯灵顿(54)和线粒体钙(96年]。其他研究表明,一些凋亡胃和肠道组织的活动,显示减少病变通过抗氧化过程和抗炎活性的表达Ntrk2基因(电感/细胞增殖抑制剂)97年)和减少蛋白质Egr1,影响蛋白质p53的增加(98年]。
线粒体通透性转换孔是由于自由基与细胞凋亡相关的生产、钙积累(99年,增加线粒体ATP,与细胞呼吸的维护96年]和减少线粒体细胞色素C [One hundred.]。渗出性中耳炎在胃损伤模型减少溃疡性损伤(50],胃出血的发生率[101年),阻止病变可见水肿、侵蚀和胃内皮细胞坏死(102年,103年],降低血管通透性(104年]。渗出性中耳炎施加一个antinecrotic效应在大鼠10μM和60毫克/公斤剂量(52)通过增加胃粘膜屏障(60),减少坏死区皮肤引起的悬架在动物模型(105年]。
5.2。奥美拉唑的副作用,建议机制
图2显示了分泌性中耳炎的不利影响。证据表明中耳炎治疗可以改变胃肠道菌群以响应降低了酸形成(106年,107年),增加胃泌激素导致hypergastrinemia生产。这些事件会导致胃息肉,细菌感染的风险增加,尤其是H。幽门胃癌,因此降低生长激素抑制素的释放从D细胞(108年]。
慢性治疗可以引起电解质和维生素b12缺乏症,打断了骨头内稳态,hypergastrin和酸分泌(反弹效应)在人类109年]。萎缩性胃炎的特点是胃的毁灭腺体和持久hypergastrinemia [4]。
几项研究已经报道,长期使用分泌性中耳炎治疗胃炎引起胃粘膜异常,如壁细胞增生,泪小管的扩张胃底,语料库和腔,胞质突起投射到小管腔(110年]。常见的副作用观察到的文献包括头痛、腹泻、恶心、便秘、腹痛、瘙痒,反弹酸分泌过多、吸收不良、维生素B12缺乏和低血压。
长期使用质子泵抑制剂也与病理改变,如壁细胞的突起,扩张的腺体分泌酸的110年,胃底腺息肉的发展,造成营养影响壁细胞(111年]。质子泵抑制剂诱导骨折(112年),肠道感染113年),腺体破坏胃,引起萎缩性胃炎(114年),能够影响免疫系统(115年,增加病人的发病率和死亡率的风险116年]。
渗出性中耳炎副作用后续长期暴露包括严重hypomagnesia [117年)和低血钙症伴有呕吐、恶心、腹泻、肌肉痉挛,癫痫是在相对较低的频率118年]。渗出性中耳炎对溃疡性损害影响诱导大鼠和小鼠的胃粘膜(56,61年),能够阻止胃的质子泵在壁细胞(47]和激活HSP70 [119年]。
总之,渗出性中耳炎gastroprotective活动可能引发各种不良反应在临床研究报告,如腹泻、恶心、便秘、免疫缺陷、裂缝诱导,维生素B12不足(120年)、过敏、呼吸道感染、不足和高血糖,电化学变化(121年]。重要的是要强调治疗临床研究强调了毒性由于肝酶的增加(122年),而在在活的有机体内和在体外毒性研究,报道了硫醇的氧化,磺胺类药(123年),半胱天冬酶3,PARP劈理(124年]。分泌性中耳炎的不利影响可能与细胞凋亡和肿瘤相关的感应,免疫变化,增生,炎症、息肉形成,这可能意味着在基因组不稳定性(表6)。
6。毒理学风险和奥美拉唑引起的基因组不稳定性
基因组不稳定性引起的遗传变异参与启动的过程,发展,和抵抗治疗(132年]。治疗肠胃疾病,间歇性或长期使用药物,基因毒性风险必须评估(6,7]。Toxicogenetic评估中扮演一个重要的角色在人类健康133年和许多药物可以carcinogenenic由于与基因毒性相关的机制134年]。因此,它是重要的在任何药物治疗对风险评估的好处,特别是长期药物治疗(6,7]。
对动物的研究表明,一些药物通过DNA损伤诱导基因毒性,以及微核形成(10,11,135年]。中耳炎可以引起DNA损伤与氧化损伤机制,基因毒性和诱变(图3)。
6.1。氧化损伤
氧化应激是化学致癌的一个重要参数136年]。ROS是不断生成的细胞中通过有氧新陈代谢和外生的来源,包括药物、农药、和其他环境因素(137年]。这个过程发生在物质负责氧化损伤的数量超过了内源性抗氧化系统的容量(138年]。因此,在细胞信号传导的过程中,有改变规定,激活、细胞凋亡和坏死(139年]。
ROS可能会导致不同的生物分子,几种类型的损伤包括DNA、蛋白质、脂类、碳水化合物、氨基酸;导致破裂,改变在鸟嘌呤和胸腺嘧啶,和易位姐妹染色单体。这些改变可以导致肿瘤抑制基因的失活,如TP53和自动取款机;或导致protooncogenes基因表达(140年]。ROS也可以通过增加葡萄糖代谢促进基因组不稳定性和肿瘤发生和缺氧适应性突变,造成异常细胞生长、血管生成、细胞凋亡阻力(140年]。
有报道称,一些可以增强氧化应激导致胃炎,损害胃粘膜,而不是加快愈合(4]。过量的活性氧会导致抑制胃酸的泵在壁细胞导致砜的释放,亚硫酸盐,hydroxy-OME [141年]。影响氧过多、炎症、氧化应激和血管病变是放大渗出性中耳炎政府25毫克/公斤的大鼠肺和肺泡血管简化得到(气道高反应性142年]。
在线粒体渗透性(ROS负责修改143年),导致线粒体DNA突变和损坏和呼吸链(144年,145年]。中耳炎可以传授细胞毒性的氧过多和肺微血管内皮细胞,诱导活性氧产生过氧化氢,而不是急性氧损伤(在体外)[146年]。
6.2。不会影响
基因组不稳定性引起的药物可以与基因毒性感应(6,7,134年]。在活的有机体内研究表明,一些可以促进DNA损伤(147年通过共价与DNA加合物的形成在实验动物148年]。评估基因毒性的化学物质,包括识别他们的行动的机制,建立致癌物质之间的区别很重要,尤其在制药行业(134年]。遗传不稳定的药物潜在的电感器之前必须要监视消费(133年]。
CYP1A1-inducible化学物质,如苯并[a]芘和2、3、7日8-tetra-chlorodibenzo-dioxins,通常有副作用与基因组不稳定性(诱变、致癌和致畸)。然而,研究表明,一些不诱发致癌作用,但它可能放大了环境致癌物的影响(148年]。然而,DNA损伤和染色体的研究是必要的和相关的149年),因为在网上研究表明,一些会导致基因毒性和诱变通过染色体畸变和微核的形成150年]。
在分子水平上,海波或胃酸缺乏症触发的形成N亚硝胺,这可能引起DNA损伤,并引发核异常,如微核固缩、核碎裂(41]。当地没有直接诱变效应(151年),但DNA断裂是由于氧化应激(81年]事件起源于活性氧水平升高,导致氧化损伤细胞蛋白,膜脂质,和遗传材料(如DNA、RNA) [152年]。
6.3。奥美拉唑的毒性
了解药物毒性的机制,有必要验证药物之间的相互作用,活性代谢产物的形成,和个体易感性的遗传多态性摘要酶(153年]。胃损伤的特点是增加生产⋅哦和蛋白质氧化,尤其是胃溃疡(73年),与病变严重程度相关(78年),产生剧毒脂质衍生品,甚至可能修改细胞功能和细胞死亡79年]。
渗出性中耳炎引起肝毒性的孕妇,所观察到的减少天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)酶122年]。肝毒素的和肾毒性效应、血小板减少症、急性间质性肾炎、过敏性反应,男性女乳症,阳痿有出现在长期使用(154年]。几种机制参与药物肝毒性;那些是肌动蛋白纤维的分解,可能会导致细胞溶菌作用的变化膜运输泵,以及激活细胞凋亡的肿瘤坏死因子-α(155年]。肝毒性导致肝损伤,停药后消失的药物(156年]。
质子泵抑制剂可以通过自噬机制诱导细胞毒性,如改变pH稳态(157年]。渗出性中耳炎在海洋微藻细胞毒性的影响Tetraselmissp.通过超极化的细胞质和线粒体膜,以及细胞酸化和ROS生成(158年]。此外,一些对兔胃腺细胞毒性和细胞毒性效应是由氧化过程(4]。
最近的研究表明,一些具有抗肿瘤活性与多发性骨髓瘤作为一个代理,并与化疗,由于其细胞毒性活动作为细胞凋亡电感器,还存在独立于(159年]。渗出性中耳炎了抗肿瘤作用与化疗在直肠癌患者中,包括减少治疗的副作用(160年]。这些影响也观察到纤维肉瘤和结肠癌细胞,表明其使用与抗癌药物可以是一个有前途的治疗对恶性肿瘤(161年]。
渗出性中耳炎的研究报告,提出了协同效应在直肠癌化疗161年]。几种机制提出了Na的抗肿瘤效应+/ K+泵抑制剂(162年),如细胞死亡刺激器通过还存在,细胞凋亡电感163年- - - - - -166年)的抑制剂V-ATPase活动,并将敏感的肿瘤(167年]。
Antitumoral分泌性中耳炎效果也与多个癌症细胞系中描述的研究,包括Heya8-MDR SKOV3-TR, es 2,和RMG-1;结肠细胞癌(320 wt和320傻瓜)168年),神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y),人类小胶质细胞(THP),骨髓瘤RPMI8226, U266,人类胃癌(HGC-27)、胶质母细胞瘤(u - 87),人类结肠癌(hct - 116和HCA-7)细胞,和Jurkat T淋巴细胞在10和10之间的浓度6μ米(169年,170年]。
xenographic模型中结肠癌癌和结肠癌细胞,antitumoral效果也通过增加即早期反应基因的表达观察x - 1 (IEX-1),物基因(171年- - - - - -173年]。其他机制已经提出的抗肿瘤效应,如减少bcl - 2 (174年- - - - - -176年)、Bcl-xL和存活素(176年),以及减少其他抗凋亡蛋白(177年,178年]。
在人类胃癌细胞(HGC-27)和多形核中性粒细胞,渗出性中耳炎施加antitumoral效应通过增加半胱天冬酶3 (123年),凋亡蛋白(90年],乳沟聚[ADP-ribose]聚合酶1 (PARP-1) [124年,169年,170年];渗出性中耳炎在结肠癌细胞毒性细胞通过增加胃泌激素分泌和增加IEX-1的表情。此外,一些显示抗肿瘤效应在不同癌(172年,173年通过机制与减少bcl - 2和Bcl-xL表达(176年chemoresistant细胞)和(HeyA8-MDR SKOV3-TR)与抗癌药物紫杉醇(168年]。
相对于基因毒性在临床研究中,据报道在致染色体断裂的影响和氧化应激机制(179年渗出性中耳炎)和羟基化感应和sulfoxidation剂量的20至40毫克/公斤(180年]。磺酰胺代谢产物也被报告为基因毒性的机制在活的有机体内研究[181年]。此外,还有其他机制与DNA损伤有关,包括鸟氨酸脱羧酶诱导细胞增殖的标志(182年),诱导微核(147年],转录变化[97年),增生、肥大,和其他细胞病变(Narimar et al ., 2009)。
抗肿瘤作用在临床研究是罕见的,但一些显示协同效应与抗肿瘤药物调节酸度和肿瘤细胞凋亡(160年]。在在体外的相关研究中,抗肿瘤机制已经表达V-ATPase [168年),抑制miR203-3p [183年的差别,对这些基因的转移性趋化因子受体CXCR4蛋白(184年]和microrna [185年]。总之,其他机制表明基因毒性,毒性和细胞毒性分泌性中耳炎如表所示7。
7所示。致癌的奥美拉唑
在胃粘膜病理改变严重会导致消化性溃疡和胃癌(20.),特别是由于并发症H。幽门感染和接触酸和胃蛋白酶(46,107年]。胃癌是15th癌症死亡的主要原因,男性更频繁,主要受年龄、饮食、和胃疾病,包括幽门螺旋杆菌感染(193年]。
研究仍有争议,但是H。幽门可以与胃癌相关机制与ROS增加/ RNS和肿瘤蛋白的形成[194年]。胃疾病通常与水平的提高胃泌激素(195年,196年]。萎缩性胃炎,结果从单一治疗渗出性中耳炎的上下文中H。幽门感染,一直与粘膜发育不良和胃癌的风险增加114年]。
致癌性研究初步批准和商业化的医药产品,包括细胞遗传学在活的有机体内和在体外化验(197年- - - - - -199年]。Brambilla和他的同事们报告说,535年的药物,279年动物实验显示阳性结果的致癌性。因此,药物的适应症应考虑风险/效益与致癌性,应该优先考虑新的治疗策略(6- - - - - -11,200年]。
研究表明,慢性胃炎后,萎缩,肠上皮化生,发育不良,都有增加胃癌风险(27,57),尤其是H。幽门感染(201年]。唑能引起酸抑制,导致消化不良和细菌感染的风险放大,产生萎缩性胃炎(108年,202年]。
长期使用可能与细胞增殖和类癌肿瘤(203年]。Menegasse et al。204年)得出结论:增生性变化壁粘膜发生在患者长期使用质子泵抑制剂,具有统计意义与年龄和细胞增殖的变化(205年]。一些研究报道,acid-suppressing药物增加息肉形成和/或胃癌的风险由于生产和hypergastrinemia亚硝胺。减少胃的酸度,由于胃萎缩或hypochloridria,可能有利于细菌殖民化,增加癌症风险206年]。分泌性中耳炎(20毫克)诱发胃增生和息肉,增加与中止治疗和回归,独立的H。幽门感染(129年]。
同时,研究报告,与DNA反应和诱发癌症在啮齿动物150年]。依靠,在高剂量(30毫克/公斤),是在前胃引起致癌作用通过影响酸性磷酸酶(ACP)的水平N乙酰-β-D-glucosaminidase(唠叨)血清和脾207年]。其他证据表明,渗出性中耳炎可以诱导hypergastrinemia和结直肠肿瘤208年]。
质子泵抑制剂与H。幽门全身的慢性萎缩性胃炎、化生和癌(209年]。萎缩性胃炎通常发生在单方渗出性中耳炎,可能导致发育不良和胃癌210年]。
总之,其他机制分泌性中耳炎活动可能还包括致癌风险由于其hypergastrinemia和化生的影响211年]。其他机制也指出在活的有机体内研究活性氧诱导等氧化8-DHD6 [212年,213年),癌变前的病变(214年),细胞周期改变,基因毒性,增生,抑制脂质体水解酶(215年]。几项研究表明OME-mediated致癌性表进行了总结8。
8。结论
渗出性中耳炎的作用机制的研究仍有争议。gastroprotectant代理,它块质子泵,激活和TGF - HSP70蛋白β,发挥抗氧化活性,减少脂质过氧化反应,激活表达的抗氧化防御系统,没有分化的剂量或浓度。此外,在在体外和在活的有机体内分泌性中耳炎的研究中,抗炎作用与胃流量增加,增加抗炎标记(IL-10A cox - 2, il - 6)和凋亡活动通过减少半胱天冬酶3、bcl - 2,线粒体钙,和表达的NTRK2和GGR1基因。然而,一些负面影响,特别是在活的有机体内菌群的变化等肠道感染、胃腺破坏,息肉形成,hypomagnesia,低钙血症,增生,肠上皮化生,电解液不足,和免疫成分的变化,可能与基因组不稳定的后果。总之,除了gastroprotective效果,渗出性中耳炎的副作用可能是由于其DNA损伤诱导氧化应激能力,细胞凋亡和坏死,免疫学改变,细胞增殖,自噬和肿瘤。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
我们感谢Piaui和PPSUS / FAPEPI联邦大学的金融支持。