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氧化医学和细胞寿命
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氧化医学和细胞寿命/2020年/文章
特殊的问题

天然生物活性产品具有抗氧化特性的有用的2020年神经退行性疾病

把这个特殊的问题

研究文章|开放获取

体积 2020年 |文章的ID 3098673 | https://doi.org/10.1155/2020/3098673

Mayara多斯桑托斯玛雅,加芙克里斯蒂娜•苏亚雷斯罗德里格斯,纳塔莉亚费雷拉de Sousa Marcus Scotti。m.t。她曾Scotti,旧金山Jaime Mendonca-Junior, ”确定新的目标和木酚素的虚拟筛选与阿尔茨海默氏症”,氧化医学和细胞寿命, 卷。2020年, 文章的ID3098673, 19 页面, 2020年。 https://doi.org/10.1155/2020/3098673

确定新的目标和木酚素的虚拟筛选与阿尔茨海默氏症

Mayara多斯桑托斯玛雅,1 加芙克里斯蒂娜•苏亚雷斯罗德里格斯,1 纳塔莉亚费雷拉de Sousa,1 马库斯Scotti。m.t。,1 她曾Scotti,1 和 旧金山Jaime b Mendonca-Junior2

1Cheminformatics实验室、项目的自然和合成生物活性产品(PgPNSB),健康科学中心,联邦大学的帕拉伊巴,萨姆若昂•、铅、巴西

2实验室合成和药物输送,州立大学的帕拉伊巴,若昂佩索阿,PB,巴西

学术编辑器:佩德罗中东和北非地区
收到了 2020年4月22日
修改后的 2020年6月22日
接受 2020年7月17日
发表 2020年8月17日

文摘

阿尔茨海默病(AD)的特点是进步的障碍认知和影响大约有3600万人,在全球范围内。然而,这些药物用于治疗这种疾病有效,不只是中等的神经退行性改变的过程。这是因为广告的发病机制主要与氧化应激有关,只和当前药物目标两种酶参与神经传递。因此,本研究试图识别潜在的目标化合物的酶直接或间接参与氧化途径,以最小的副作用,治疗广告。一组159木酚素被提交给定量构效关系和分子对接的研究。分析相结合,基于配体和结构,其次是预测吸收,分布,代谢,排泄,毒性(ADMET)属性。结果表明,综合分析可以选择139潜在活性和多目标针对两个或两个以上的木酚素酶,其中包括c-Jun n端激酶3 (JNK-3)、蛋白酪氨酸磷酸酶1 b(应用PTP1B),烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1 (NOX1), NADPH醌氧化还原酶1 (NQO1),磷酸二酯酶5 (PDE5),核转录因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2) cycloxygenase 2 (cox - 2),诱导一氧化氮合酶(我号)。作者得出结论,化合物(06)austrobailignan 6 (11) anolignan c (19) 7-epi-virolin (64) 6 - [(2R3R4R,5R)3,4-dimethyl-5 - (3、4、5-trimethoxyphenyl) oxolan-2-yl] 4-methoxy-1 3-benzodioxole, ococymosin (116), (135) mappiodoinin b概率,具有神经保护和抗氧化活性和代表可选择的潜在广告治疗药物或原型开发的新药anti-AD属性。

1。介绍

尽管阿尔茨海默病是一种多因素疾病(1,2),它的特点是增加了一代和/或积累amyloidogenic肽(特别是一个β),来自应用的蛋白水解作用3]。老年斑的出现在大脑皮层的激活被认为导致炎症和神经毒性的过程,最终的生产不,细胞因子和活性氧(3- - - - - -9]。这个过程会导致神经退化和神经元细胞的损失在广告10,11]。

活性氧可以有益的和负面影响细胞功能,取决于他们的浓度。低浓度的活性氧可以调节细胞功能,通过redox-dependent信号和redox-dependent转录因子(8,9]。然而,高浓度的活性氧可以损害重要的细胞过程,导致破坏蛋白质,脂类和DNA (10]。因此,平衡生产和清除活性氧对正常的细胞功能至关重要。内稳态失衡会导致氧化应激和病理条件的后续发展11]。压力之前β沉积、τhyperphosphorylation和认知功能受损。内源性抗氧化系统减少衰老,有利于广告的出现。因此,氧化应激是广告的核心病机(12,13]。

目前,药物治疗的广告包括多奈哌齐、加兰他敏,和卡巴拉汀,乙酰胆碱酯酶抑制剂的酶,而美金刚胺是一种非竞争性抑制剂的药物对n -甲基- d (NMDA) [14- - - - - -16]。这些抑制剂作用于胆碱能受体和谷氨酸。这是因为氧化谷氨酸毒性(13)这是一种兴奋性神经递质在中枢神经系统(CNS)与广告(16]。谷氨酸的过度导致抑制半胱氨酸吸收的xc─系统,随后导致谷胱甘肽合成的抑制(谷胱甘肽),引发活性氧的积累(17,18]。除了这种机制,胆碱能神经元的神经损伤的中枢神经系统(CNS)可以导致的病理广告(17]。虽然这些药物代表最好的药物治疗可以在广告的时候,他们有一个相对较小的平均整体效果,不改变底层的神经退行性过程(19可能是因为广告是多因子的几种管制机制有关,由于一些酶的激活或失活对体内平衡的重要性。

知道氧化应激是AD的发病机制的中心,氧化防御机制似乎是重要的目标发展的新的和有前途的药物。的Kelch-like ECH-associated蛋白1 (Keap1) / Nrf2 /途径是其中一个最强大的防御系统对氧化应激(20.]。此外,cyclooxygenase-2 (cox - 2),诱导一氧化氮合酶(我NOS), NADPH氧化酶(NOX),脂氧合酶(LOX) c-Jun n端激酶3 (JNK-3)、蛋白酪氨酸磷酸酶1 b(应用PTP1B), 5型磷酸二酯酶(PDE5), NADPH氧化酶,sodium-glucose转运蛋白(SGLT) 1, SGLT2,和DJ-1与抗炎介质的表达有关,神经保护,因此ROS监管和代表承诺广告目标(21- - - - - -29日]。

天然产物是重要的替代治疗广告因为它们含有广为人知和报告类的分子与抗氧化活动相关,特别是多酚化合物(23]。木酚素是一类多酚化合物,根据摄影记者的巴博萨球场(1999)(24),化学被描绘成二聚体形成的氧化homocoupling肉桂醇或与肉桂酸的耦合。

药物设计是一个重要的战略领域的药物化学,越来越需要使用现代工具来确保获得结果的实用性和速度增加。例如,我们经常使用在网上研究,寻求理解之间的属性配体及其各自的受体(25]。

1.1。c-Jun n端激酶(物)

物代表一个家庭的serine-threonine基因所编码的蛋白激酶3 (JNK1、JNK2 JNK3) (26]。JNK1和JNK2广泛表达,而JNK3主要表现在大脑。物被磷酸化激活(pJNK),通过激活增殖作用(MAP)激酶激酶(MAPK2),通过细胞外的刺激,如紫外线、细胞因子和β肽(27]。此外,研究表明,可以激活物引发的压力和有害的外部刺激,通过激酶级联,氧化应激,患者的广告(21]。物与几个重要功能细胞,如炎症、基因表达的调控,细胞增殖和细胞凋亡。JNK3一直与AD的发病机制,因为JNK3磷酸化淀粉样前体蛋白(APP),这就增加了生产的β(27]。由于其在神经退行性变的基本作用,物通路信号一直是目标药物的设计和潜在的治疗药物28]。

物的活化途径取决于之间的协调互动脚手架蛋白属于物激活复杂,能够调解信号放大,确保底物特异性和协调信号级联(29日]。不同的刺激可以触发物激活,包括物相互作用蛋白1 (JIP1a)和JIP1b(也称为IB1), JIP2, JIP3(最初称为JSAP1) JNK-associated亮氨酸拉链蛋白质(工党),以及各种SRC同源性3 (SH3) domain-containing蛋白质。基质是由物磷酸化激活的,由c-Jun,进而与JunB交互,JunD, c-Fos,和激活转录因子(ATF),也构成了转录因子激活蛋白1 (AP-1),调节细胞的成熟应对压力和调节信号,最终导致还存在的激活和与细胞凋亡相关的蛋白质30.,31日]。

研究发现高浓度的JNK-3广告相比,患者的大脑中生活水平控制和激酶抑制剂,包括JNK-3,能够减少引起的神经元损伤的影响β(28,32- - - - - -34]。

1.2。磷酸二酯酶(pde)

pde代表的一组酶,包括11个亚型(PDE1-PDE11)控制cAMP和cGMP水解率(31日]。变体pde扮演特定的角色在不同的生理特点和病理过程。尽管大多数PDE亚型表达大脑(PDE1、PDE2 PDE3, PDE4, PDE5A, PDE7A, PDE7B, PDE8B, PDE9A, PD10A,和PDE11A),他们的表达水平不同地区之间33]。例如,PDE5 PDE1位于小脑,但只在浦肯野神经元;浦肯野细胞PDE1B位于子集;PDE6仅限于视网膜和松果体;PDE3B proopiomelanocortin和神经肽神经元表达;PDE1展览分布模式在海马体中,大脑皮层、丘脑、纹状体(34];PDE2A广泛表达于大脑,最强的表达式皮质纹状体、海马;和PDE4广泛表达在中枢神经系统22]。

pde可以影响神经细胞生存,pde故障时,他们能在神经退行性疾病中起作用,如广告(23]。PDE5产生抗炎和神经保护作用,增加NOS表达和cGMP积累和激活蛋白激酶G (PKG)信号通路,扮演着一个重要的角色在一些神经退行性疾病的发展,包括广告、帕金森病(PD)和多发性硬化症(MS) (24]。

在AD发病机制,PDE5水解cGMP,一个重要的细胞内信使激活包裹,引发了广泛的细胞内信号(25]。AMP /循环调节cGMP在几个与内存相关流程起着决定的作用,因为这些分子是至关重要的第二信使是专门与记忆相关的大脑恢复进程(34]。这些信使的水平是由之间的平衡生产,催化,通过腺苷酸环化酶和guanylyl酸环化酶,降解,由pde (35]。PDE5专门水解cGMP (31日]。因此,PDE5抑制剂行为增加的水平cGMP在神经元。与年龄有关的减少c相关的GMP水平已经增加PDE5表达式和活动的积累β肽,抑制NO /的激活cGMP通路(23]。许多研究表明PDE5抑制剂表现出对广告通过刺激NO /治疗的影响cGMP信号。PDE5抑制剂可以触发大脑血管舒张,从而增加或持续激活的信号通路影响神经过程(36]。因此,提升cGMP水平通过PDE5抑制代表另外一个策略对提高广告的学习和记忆功能的病人。

1.3。蛋白酪氨酸磷酸酶1 b(应用PTP1B)

应用PTP1B属于nontransmembrane phosphotyrosine磷酸酶家族(37),是中枢神经系统的几个流程的监管,其中许多是与广告相关的治疗。PTPB1活动增加与胰岛素缺乏和相关信号通路中受损的广告(38]。此外,应用PTP1B活动增加可以激活内质网存在和压力,这都是与淀粉样变(36]。神经炎症反应包括大脑的先天免疫细胞的活化(小胶质细胞)、巨噬细胞的浸润,和炎症介质的释放,如没有,细胞因子,趋化因子,与神经退行性疾病的进展37]。炎症过程和淀粉样蛋白总量与神经元丧失和认知能力下降。当激活时,应用PTP1B抑制许多GSK3信号通路激活和参与神经退化。

Trodusquemina是一种高度选择性应用PTP1B抑制剂,用于糖尿病和肥胖的干预在临床试验和研究应用PTP1B的选择性抑制的神经元。结果表明,trodusquemina足以改善hAPP-J20小鼠的空间学习和记忆障碍,防止海马神经元的损失(39]。在另一项研究中,应用PTP1B表达被发现受炎症刺激,和应用PTP1B促进小胶质激活和功能作为一个至关重要的积极的监管机构存在的37]。因此,应用PTP1B的抑制神经炎症和神经退行性疾病提供了新的治疗策略。

1.4。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)

氮氧化物是研究最多的ROS-generating系统[6]。氮氧化物的家庭成员是跨膜蛋白,利用电子从胞质NADPH减少氧气,产生超氧化物阴离子(16]。7个已知亚型NOX1 NOX2、NOX3 NOX4, NOX5 DUOX1, DUOX2,结合几个单元形成活跃的酶复合物(40,41]。这些膜蛋白的唯一已知的功能是催化过氧化物阴离子形成过氧化氢。过氧化氢很容易穿透细胞膜,能直接破坏细胞氧化脱氧核糖核酸(DNA),蛋白质和脂质(41]。

氮氧化物主要功能来生成自由基,一些亚型可以通过各种神经退行性因素(政府过度41]。研究表明,氮氧化合物的酶的基因和药物抑制可能减少有害方面与脑损伤和神经退行性疾病相关,导致神经保护作用[41]。特别是,与各种抗氧化剂策略相关的观察缺乏利益可能是由于无效的抗氧化分子在活的有机体内或伴随的衰减氧化剂的监管角色(40]。Shimohama et al。42]报道的易位p47phox p67phox,强烈建议氮氧化物大脑被激活的广告。

研究氮抑制剂对广告起到神经保护作用,抗炎作用,通过低聚物的一个β(办公自动化β-)诱导小胶质细胞增殖和促炎因子的生产,包括活性氧、肿瘤坏死因子(TNF)α和白介素(IL) 1β(42- - - - - -45]。

1.5。NADPH醌氧化还原酶1 (NQO1)

NADPH醌氧化还原酶1 (NQO1)是一个黄素腺嘌呤二核苷酸——(时尚)依赖于细胞质黄素蛋白催化还原的醌类的两个电子,quinonimines,和硝基芳香化合物萘醌和取代谷胱甘肽,dichlorophenolindophenol (DCPIP)染料和NADPH作为电子供体12]。因此,NQO1,在监测中起着核心作用细胞氧化还原状态,防止氧化应激引起的各种代谢情况(44),包括醌类和其他外源性物质的新陈代谢,通过以下机制:(i)功能双电子供体,以提供一个推导与活性氧的形成;(2)保持减少辅酶Q;和(3)调节压力激发了激酶途径45]。

根据Chhetri et al。12),解毒酶的失活NQO1与广告的发展。改变NQO1活动可以包括遗传的因素,如C690T NQO1多态性,高龄、吸烟、和各种药物(12]。NQO1的早期表达在星形胶质细胞可能反映了部分保护神经细胞抗氧化保护系统激活疾病过程的开始,而后期表达NQO1可能表明这个系统的延迟激活,最后试图阻止神经细胞死亡(46]。

NQO1至关重要的抗氧化活性;然而,进一步的研究是必要的,以确定是否应该有针对性的治疗。

1.6。核因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2)

Nrf2是一种转录因子,促进适应和生存压力下通过调节基因表达的不同网络的cytoprotective蛋白质,包括抗炎和抗氧化修复或删除损坏的大分子(蛋白质和蛋白质47]。Nrf2起着至关重要的作用在维持细胞氧化还原体内平衡和调节线粒体ROS的产生。Nrf2影响线粒体膜电位的变化(Δψ米)、ATP合成和脂质过氧化反应,Nrf2激活应力条件下或通过生长因子可以中和线粒体活性氧产量的增加,导致神经保护(48,49]。

Nrf2是人体的抗氧化反应的主要监管机构,负责诱导抗氧化蛋白质和酶编码基因的表达,除了代谢解毒酶二期,这是一个关键机制与细胞保护和生存有关。Nrf2目标包括HO-1、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、NADPH, NQO1、谷胱甘肽S转移酶(GST),谷胱甘肽还原酶(GR)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)和glutamate-cysteine连接酶(GCL) [50,51]。

除了调节抗氧化和解毒机制,Nrf2负责调制相关的200个基因的表达与其他细胞过程,包括炎症反应、代谢调节、细胞增殖、衰老,线粒体功能(52,53]。

最近的研究调查了Nrf2,参与细胞凋亡的机制和神经保护与阿尔茨海默氏症和创伤性脑损伤,以及减少的表达厄洛斯(54]。

1.7。Sodium-Glucose运输蛋白(SGLT)

葡萄糖转运蛋白可分为两个主要家庭:乐于助人的葡萄糖转运蛋白(大规模)和sodium-dependent葡萄糖转运蛋白(SGLTs) [54]。五个主要SGLT亚型已确定,SGLT1 SGLT2, SGLT3, SGLT4, SGLT5;然而,SGLT1 SGLT2,尤其是与广告的途径参与细胞的机制(55]。

由SLC5A1基因编码SGLT1对碘氧基苯甲醚和执行葡萄糖运输通过继发性主动转运机制,利用建立的Na +梯度Na + / K + atp酶泵。这种受体主要表达在小肠,气管、心脏、睾丸、前列腺、大脑和肾脏。SGLT1 metabotropic受体,特征是耦合的跨膜G蛋白质,与由664个氨基酸残基组成的二级结构,安排在14个跨膜螺旋的氨基和羧基终端面临的细胞外质膜。受体只包含一个N-glycosylation网站,在Asn24856- - - - - -58]。

SLC5A2 SGLT2的同种型编码的基因存在于肾脏、大脑、肝脏、甲状腺、肌肉和心脏。SGLT2结构高度相似的SGLT1受体和似乎参与了糖尿病和肾病机制(54]。

研究已经证明的参与因子SGLT1在阿尔茨海默氏症,因为它是与细胞介质的血管损伤(58]。其激活与减少表皮生长因子(EGFR)的水平及其表达式可与食物和控制胰岛素的释放通过抑制酶α淀粉酶和α葡糖苷酶(59- - - - - -61年]。

1.8。因素DJ-1

DJ-1蛋白质作为自氧化的氧化压力传感器和消除过氧化(61年]。这种受体也与癌症发病机理和可能作为潜在的肿瘤标记(62年,63年]。DJ-1参与几个信号通路,包括线粒体质量控制和氧化应激的反应。与高水平的细胞DJ-1已被证明是抗氧化应激和神经毒素,如6-OHDA,而低水平的DJ-1使细胞受到氧化应激(64年,65年]。

据报道,DJ-1受体anti-Parkinson疾病活动,由Dolgacheva和合作者66年]。解决机制包括多巴胺神经元的保护对帕金森病的神经退化。作者指出,野生型DJ-1受体可以作为一个氧化压力传感器作为一种抗氧化剂。DJ-1调节转录和保护线粒体免受氧化应激,除了增加解偶联蛋白(跟单信用证4和UCP5水平,负责线粒体分离和随之而来的线粒体膜电位下降。DJ-1也抑制了厄洛斯的生产和作用于氧化还原的因素,如NF -κB,它作用于抗炎因子(67年]。

1.9。Cycloxygenase (COX)

前列腺素(后卫)是由prostaglandin-endoperoxide通过合酶/环氧合酶(COX),扮演着重要的角色在自身免疫性疾病的病因和炎症。考克斯有2个亚型:COX-1,永久地表达在大多数组织和器官,和COX - 2,这是一个inflammation-inducible酶,在炎症过程中是至关重要的,在自身免疫性疾病(68年- - - - - -72年]。此外,cox - 2在老化和皮肤癌中起着重要作用。PGE2考克斯是一项基本的产物合成途径(70年]。

cox - 2,也称为前列腺素H合酶2 (PGHS-2)催化花生四烯酸和O的转换2后卫,这是重要的脂质介质参与许多生理和病理生理过程。在正常生理条件下,cox - 2通常有一个低水平的表达,但这种基因是高度诱导炎症反应(71年- - - - - -73年]。COX-1组成酶,负责维护一个基本水平的动力分配,维持生理稳态,如胃肠道完整性(73年,74年]。COX-1和cox - 2催化前列腺素的生物合成,环前列腺素、血栓素(68年]。COX-1和cox - 2共享一个很高程度的身份和非常相似的活性位点序列的拓扑(75年]。

神经退行性疾病,如广告,有时是治疗非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),目标COX-1和cox - 2 (76年]。

1.10。一氧化氮合酶(NOS)

号是由一组三个酶(e号,n号,我号),负责生成一氧化氮(NO)的氨基酸l精氨酸(77年,78年]。没有是一种自由基气体,与几个生物功能,调节血液流动中发挥关键作用,血压,和氧气交付(79年- - - - - -81年]。

号包括内皮NOS (e号或NOS1) (81年,82年),诱导号(我号或NOS2)和神经元NOS (n号或NOS3) (83年]。e号和n号是典型的表达,而我NOS表达诱导完全是由适当的刺激,如细胞因子、肿瘤坏死因子-α、感染、慢性炎症,肿瘤,干扰素γ或缺氧(83年]。在我号感应,生产大量的没有发生,在与其他两个亚型79年,84年]。

广义的表达我NOS在中枢神经系统病理和经常被观察到在神经系统疾病,如多发性硬化、中风、帕金森病(85年]。广告,患者的研究显示的数量我NOS-positive大脑中的神经元显著增加,与神经损伤(86年]。

e号行为直接在没有形成率和行为作为这一过程的限制酶,根据其表达水平和生物活性78年,87年]。e号的活动也会影响血管的维护和内皮细胞内稳态88年- - - - - -90年),除了血管内皮的结构和功能90年]。

n号没有在中枢神经系统和周围神经系统,它作为一种神经递质(91年,92年]。虽然nNOS神经元负责没有合成的酶,并不是所有的神经元表达n号(93年]。然而,过度激活n号可以导致神经元死亡由于有害生产没有94年]。

1.11。脂氧合酶(lox)

熏鲑鱼是一组加双氧酶酶含有铁和催化氧的立体选择添加花生四烯酸(AA)、二十二碳六烯酸(DHA),和其他多不饱和脂肪酸(欧米伽)95年]。液态氧的基本术语(LOX-3除外)是基于氧插入的位置在一个底物(95年,96年]。五种液态氧已确定在哺乳动物中,称为5 -,8 - 12 -,15-LOX LOX-3 [97年,98年]。

尽管5-LOX主要被称为一个调制器的氧化和炎症(99年),根据楚et al。One hundred.),这个途径可以直接影响AD的发病机制。5-LOX -γ分泌酶通路作用于的形成β肽和其他分子疾病,包括神经炎症,突触的完整性,和认知功能,从而导致新的治疗广告和相关的神经退行性问题。高水平的5-LOX核膜与吸引炎症细胞释放白细胞三烯(101年]。

5-LOX广泛分布在中枢神经系统和已被证明是积极的在患者的尸检脑广告监管,发挥功能性作用的发病机理(102年),以及它的激活影响突触和记忆障碍103年]。根据迪Meco et al。104年),5-LOX是广告,因为它的关键酶参与炎症反应和表达上级与健康的成年人相比,AD患者的海马(105年]。

观察几个酶是通过氧化应激机制直接或间接参与,他们的激活和失活可以导致神经保护或疾病进展,研究的目的是探索新的目标通过虚拟筛选的木酚素识别分子与潜在anti-AD [106年,107年]。

2。材料和方法

2.1。数据收集和管理

几个可用的生物活性和酶三维结构数据选择和调查研究。化合物的选择与已知的活动按照以下酶:JNK-3 (CHEMBL2637),应用PTP1B (CHEMBL335) NFR2 (CHEMBL1075094) NOX1 (CHEMBL1287628) PDE5 (CHEMBL1827) cox - 2 (CHEMBL230)我号(CHEMBL4EM1)。这些化合物被用于银行的图像用于构建预测模型(https://www.ebi.ac.uk/chembl/)[108年]。银行的详细信息可以在表中找到1。化合物的分类的基础上 。的 值代表所需的浓度50%的抑制。然而,对于酶Nrf2,激活数据被使用,因为这种蛋白质的活化会取得预期的效果。此外,159年CHEMBL木酚素(表S1)评估虚拟筛选识别分子与潜在活动对酶参与广告发展,根据提出的工作流Fourches et al。109年]。三维结构是由ChemaxonStandardiser v.18.17.0 (http://www.chemaxon.org)。
数据库 活跃分子 不活跃的分子 总
JNK-3 580 ( ) 642 ( ) 1.222
应用PTP1B 1.446 ( ) 1.354 ( ) 2.800
NFR2 163(活动) 85(活动) 248年
NOX1 85 ( ) 60岁( ) 145年
PDE5 873 ( ) 869 ( ) 1742年
COX2 2.018 ( ) 1.702 ( ) 3.720
我号 396 ( ) 367 ( ) 763年
表1
设置每个酶分子ChEMBL数据库的选择研究。
2.2。定量结构活性关系(构象)建模

的Knime 3.5.3软件(Knime 3.5.3,康斯坦茨矿业公司版权信息,2018年,https://www.knime.org)被用来执行分析和生成在网上模型。鉴于我们的先前的研究的成功110年,111年),我们选择为每个银行执行三维构象分析的酶。所有研究化合物的化学结构被保存在解决特殊数据文件(SDF)格式,导入到龙7.0软件(112年),生成描述符。

分子的银行和他们的计算描述符从龙进口软件和数据被分成“分区”工具,使用“分层抽样”选项,把数据分为训练集和测试集,分别代表80%和20%的化合物。这集是随机挑选的,但是活跃的和不活跃的物质的比例在两个数据库维护。

随机森林(RF)算法,使用WEKA节点(113年),是用于构建预测模型。所有模型的参数选择射频如下:森林的总数是250,1种子是用于生成随机数。交叉验证了估算开发模型的预测能力。

所选模型的外部表现为敏感性分析(真阳性,或活跃率),特异性(真阴性率、或不活跃率)和准确性(一般可预见性)。此外,敏感性和特异性接受者操作特征(ROC)曲线的使用,因为这些描述实际性能明显高于准确性。

使用马修斯的模型分析了相关系数(MCC),它可以评估模型在全球范围内,基于混淆矩阵的结果。MCC是观察之间的相关系数和预测二元分类,导致1和+ 1之间的值,+ 1,系数代表了一个完美的预测,0代表一个随机预测,1表示完全不一致之间的预测和观察114年]。

世纪挑战集团可以使用以下公式计算: ,副总裁代表真阳性,VN代表真正的底片,FP代表假阳性,FN代表假阴性。

适用性域(adp)是用于分析化合物的测试集,评价预测是否可靠。adp是理论化学空间,包括模型的描述符和建模的响应,使估计的不确定性预测化合物的活性在训练集的开发过程中使用的模型。这种技术是重要的定量构效关系模型验证的可靠性通过比较预测值与观测值(115年]。adp是使用以下公式计算: 在哪里 和 欧氏距离和均值标准差,分别对训练集化合物。 是一个经验性的截断值,在本研究设置为0.5。

2.3。分子对接

使用的分子对接进行Molegro虚拟码头工人v6.0.1 (MVD)软件(116年安克雷奇研究),和六个目标被选中(表2)。酶的三维结构中使用本研究获得蛋白质数据库(PDB) [117年),使用以下代码:PDB标识4 y46 JNK-3;PDB标识4 y14 PTPB1;PDB标识6 fy4 NQO1;PDB标识3 b2r PDE5;PDB标识5吉珥cox - 2;4号和PDB ID我号。我们没有码头酶Nrf2 NOX1因为3 d结构为人类物种在PDB中不可用。最初,所有水分子都从晶体结构中删除,和均方根偏差(RMSD)计算的姿势,这表明合适的可靠程度。表示提供了连接模式接近实验结构和被认为是成功的如果值低于2.0。MolDock评分算法作为一个得分函数,预测最佳的配体和受体之间的相互作用。锚助理生成,酶和配体插入来分析系统的稳定性的基础上,与酶的活性位点的相互作用。
PDB标识 酶 类 PDB配体 决议
4 y46 c-Jun n端激酶 转移酶 2.04
4 y14 酪氨酸磷酸酶1 b 水解酶 1.89
6 fy4 NAD (P) H:醌氧化还原酶 氧化还原酶 2.76
3 b2r Phosphodiesterase-5 水解酶 2.07
5吉珥 Cyclooxygenase-2 氧化还原酶 2.69
4号 诱导一氧化氮合酶 氧化还原酶 2.25
表2
信息选择的酶,从PDB获得数据库,用于对接。
2.4。预测ADMET性质

ADME参数计算使用SwissADME开放web工具(http://www.swissadme.ch)[118年),提供了一套快速预测模型评估的物化,药代动力学和药理性质。奥西里斯的毒性预测进行属性浏览器(https://www.organic-chemistry.org/prog/peo/)[119年),基于以下参数:诱变、致瘤性、生殖的影响,和易怒。吸收,因素包括膜透性、肠道吸收,底物或抑制剂的P糖蛋白。因此,我们研究了化合物没有超过两个以上违反关颖杉的统治的 共识不大于4.15。此外,化合物没有基质渗透率糖蛋白酶(P-gp)。分布评估因素,包括血脑屏障(logBB)和中枢神经系统的渗透率。新陈代谢预测是基于CYP衬底或抑制模型(CYP2D6 CYP1A2, CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4)。

3所示。结果与讨论

3.1。构象造型

提到的指标是chemoinformatics最常用的指标,尽管其他人可以用来保证的高可预测性模型,如ROC曲线(120年]。ROC曲线的结果和MCC分析显示了良好的效果。模型实现ROC曲线大于0.78在交叉验证,和MCC值也大于0.52在交叉验证,揭示一个模型的分类、性能和健壮性(表3,图S1)。只有Nrf2酶的模型实现了MCC低于0.5。表4显示了每个蛋白质ROC曲线值。
酶 验证 精度 灵敏度 特异性 PPV 净现值 世纪挑战集团
JNK-3 测试 0.89 0.91 0.87 0.86 0.91 0.78
交叉 0.83 0.85 0.82 0.81 0.85 0.67
应用PTP1B 测试 0.81 0.81 0.81 0.82 0.80 0.62
交叉 0.82 0.82 0.82 0.83 0.81 0.64
NFR2 测试 0.76 0.75 0.76 0.86 0.61 0.50
交叉 0.73 0.78 0.63 0.80 0.60 0.41
NOX1 测试 0.82 0.76 0.91 0.92 0.73 0.67
交叉 0.80 0.89 0.66 0.92 0.73 0.58
PDE5 测试 0.87 0.9 0.84 0.85 0.9 0.75
交叉 0.86 0.88 0.85 0.85 0.87 0.73
COX2 测试 0.78 0.83 0.71 0.77 0.78 0.55
交叉 0.76 0.81 0.7 0.76 0.76 0.52
我号 测试 0.81 0.87 0.74 0.78 0.84 0.62
交叉 0.8 0.85 0.74 0.78 0.82 0.60
表3
性能总结相应的所有随机森林模型的结果。
酶 ROC曲线
测试 交叉
JNK-3 0.96 0.91
应用PTP1B 0.87 0.89
NFR2 0.82 0.81
NOX1 0.90 0.78
PDE5 0.95 0.94
COX2 0.84 0.84
我号 0.87 0.87
表4
值ROC曲线,每个射频测试和交叉验证,模型。

使用创建的模型,性能优良,木酚素集筛选选择化合物可能主动对酶进行了研究。木酚素的生物活性高于0.5的概率,通过适用性域被认为是积极的。

结果表明,没有JNK-3木酚素被认为是积极的,PDE5, cox - 2的目标。然而,22个化合物潜在的积极反对PTPB1酶概率从50 - 74%,111种化合物活性对Nfr2概率从50至64%,六个化合物活性对NOX1概率介于63和78%,和27个化合物活性我号的概率不同52 - 79%。

3.2。分子对接

分子对接研究了六种酶,在针对广告治疗。木酚素组进行了分析选择分子具有良好的概率为潜在的失活和激活活动对酶针对AD的治疗。对接没有执行Nrf2 NOX1,由于人类蛋白质三维结构的不可用。

在这项研究中,对接结果验证的redocking晶体配体和表示时的姿势。Redocking由定位和预测晶体配体的亲和力在该地区的酶的活性部位。RMSD比较和计算的平均偏差的平方根redocking获得的姿势和试验得到的配位体的结构。适合可靠,RMSD值必须小于2.0。结果表明,目标JNK-3、应用PTP1B NQO1、PDE5, cox - 2,我号获得RMSD值为0.56,0.25,0.18,0.47,0.19,和0.16,分别。

Molegro软件是木酚素能产生互动的能量,通过为每个研究产生MoldockScore蛋白质。然后,计算进行识别最好的木酚素活性的潜在概率每个分析蛋白质,使用下面的公式: 在哪里 分析了木酚素的能量, 从木酚素进行了测试,获得的能量最低, 抑制剂配体的能量,从蛋白质的晶体学数据测试。只有分子结合能获得低于晶体的结合能抑制剂配体被认为是潜在的活跃。

表5显示了每个蛋白质抑制剂配体的相互作用能量,和最好的十大木酚素能源值为每个蛋白质。
ID JNK-3 应用PTP1B NQO1 PDE5 COX2 我号
1 -183年 -177年 -137年 -204年 -203年 -178年
2 -175年 -156年 -137年 -192年 -193年 -153年
3 -164年 -154年 -136年 -182年 -191年 -147年
4 -159年 -153年 -124年 -169年 -190年 -144年
5 -155年 -153年 -120年 -167年 -187年 -143年
6 -148年 -152年 -116年 -166年 -176年 -143年
7 -148年 -152年 -116年 -164年 -175年 -143年
8 -146年 -151年 -114年 -164年 -174年 -141年
9 -146年 -151年 -112年 -164年 -172年 -139年
10 -144年 -150年 -108年 -162年 -170年 -139年
配体PDB -134年 -156年 -36年 -139年 -142年 -59年
表5
MoldockScore成绩最好的十大木酚素能源值相对于晶体的能量值为每个蛋白质配体。

在159木酚素分析了分子对接,21日被发现可能对JNK-3活跃,应用PTP1B 1被确认,157年被确定为NQO1、34 PDE5被确定,cox - 2的53个被确定,156年被确定我号。这些结果表明,木酚素,一般来说,更容易激活NQO1和我号蛋白质和不应用PTP1B酶的选择性。

3.3。基于配体的结合分析和结构

第二个共识分析识别潜在目标木脂素类,演示活跃的潜在概率超过一个蛋白质,基于射频模型和对接。在本例中,我们使用所有的结果预测木酚素的生物活性,结合对接的结果。对于这一分析,使用下面的公式: 在哪里 是积极分子的潜在概率耦合分析, 是平均射频模型的特定值,然后呢 是主动射频模式的潜在概率值。这是条件概率相结合,只有分子值大于0.5被认为可能是积极的。结合概率值计算为每个目标确定的木酚素的酶,和我们分析多目标分子。

后执行分析相结合,基于配体和结构,并利用公式识别目标分子,我们确定了139个分子可能活跃两个或五个目标酶,整个木酚素集分析。Nrf2和NOX1,我们只使用生物活性数据,概率NQO1,我们只使用对接数据不够的数据可供这些酶构建必要的模型。

结合概率( ),基于配体和结构,可以提高模型的预测能力,降低假阳性的数量。结合概率分析可以进行5酶(PDE5 JNK-3,应用PTP1B, cox - 2,我号)。对酶没有足够的数据建立模型,只有模型使用。被认为是潜在的积极分子,概率值应该等于或大于0.5。然而,对于 ,概率值也应该大于晶体配体。

联合概率分析之后,我们选择了目标化合物通过所有酶的应用领域。使用 ,我们能够选择三个化合物的概率为JNK-3活动从50%到61%不等,43个化合物为应用PTP1B 52 - 72%的概率,57化合物对PDE5 51% - -72%概率,27个化合物对cox - 2概率在50%和61%之间,和27个化合物与概率在50%和81%之间我号(表6)。化合物具有优良的联合概率降低的数量与对接的结果相比概率;然而,合并后的概率增加的数量真阳性。
ID 多目标
JNK-3 应用PTP1B PDE5 cox - 2 我号 NFR2 NOX1 NQO1
05年 0.39 0.68 0.52 0.41 0.62 0.54 0.17 0.47 5
06 0.38 0.67 0.49 0.43 0.59 0.57 0.51 0.35 4
07年 0.45 0.66 0.56 0.53 0.70 0.59 0.25 0.49 4
11 0.35 0.64 0.48 0.46 0.53 0.53 0.63 0.38 4
12 0.37 0.62 0.51 0.48 0.60 0.60 0.25 0.64 4
13 0.32 0.62 0.59 0.46 0.57 0.51 0.45 0.72 4
14 0.51 0.62 0.54 0.45 0.62 0.60 0.25 0.45 5
19 0.31 0.59 0.48 0.49 0.56 0.56 0.51 0.35 4
33 0.41 0.53 0.51 0.50 0.51 0.58 0.41 0.39 5
34 0.35 0.53 0.50 0.43 0.54 0.56 0.45 0.40 5
35 0.27 0.52 0.59 0.46 0.49 0.61 0.70 0.56 5
38 0.54 0.52 0.69 0.51 0.66 0.52 0.31 1.00 5
39 0.54 0.52 0.68 0.61 0.65 0.61 0.33 0.81 4
41 0.59 0.52 0.61 0.60 0.54 0.58 0.33 0.67 4
42 0.52 0.52 0.64 0.59 0.62 0.57 0.36 0.78 4
44 0.35 0.51 0.52 0.45 0.58 0.54 0.43 0.50 4
45 0.45 0.51 0.52 0.49 0.55 0.54 0.35 0.47 4
47 0.39 0.50 0.56 0.47 0.54 0.56 0.36 0.56 4
52 0.45 0.48 0.49 0.50 0.69 0.54 0.45 0.38 4
104年 0.42 0.40 0.55 0.51 0.31 0.59 0.30 0.50 4
106年 0.48 0.40 0.58 0.57 0.52 0.56 0.25 0.63 4
108年 0.53 0.40 0.56 0.45 0.64 0.50 0.38 0.66 4
115年 0.31 0.39 0.52 0.51 0.61 0.52 0.28 0.52 4
134年 0.26 0.36 0.50 0.40 0.51 0.56 0.71 0.38 5
141年 0.40 0.35 0.54 0.50 0.50 0.62 0.52 0.40 5
142年 0.37 0.35 0.50 0.51 0.65 0.55 0.30 0.40 4
146年 0.40 0.33 0.57 0.56 0.66 0.55 0.27 0.60 4
153年 0.49 0.32 0.60 0.50 0.63 0.52 0.39 0.74 4
表6
木酚素可能活跃,多目标四个或更多的酶,基于RF和对接模型。在大胆的走在应用领域的活跃的酶。

基于生物活性概率数据,111种化合物,与概率从50%到64%不等,Nrf2被确定,和九个化合物,与概率从51%到78%不等,NOX1被确定。基于对接概率数据,选择156种化合物,与概率从27%到100%不等,NQO1。这种酶,与概率高于0.27被认为是化合物,因为这些是大于晶体配体的概率,这是0.26。

我们观察到,尽管构象的结果并不意味着JNK-3活性化合物,PDE5, cox - 2,在公式预测相结合的应用价值的生物活性和对接( ),我们能够确定活性物质研究的目标。

3.4。预测ADMET性质

139潜在活性的集合和多目标木酚素被提交给几个预测参数来确定最好的化合物ADMET概要文件。使用物理化学属性,我们试图验证化合物具有良好的吸收,考虑到脂质规则作为一个参数。

根据Shimohama et al。42,43),分子分子量低于500 Da,计算 ( )值小于5,不到五氢键捐赠者,不超过十氢键受体,≤10旋转债券有良好的吸收和生物利用度。分子,违反这些规则的两个或两个以上的没有显示良好的吸收。我们观察到,66%(92)的木酚素设置显示溶解度值之间不同的可溶性和适度的可溶性。

亲油性和溶解度等因素导致药物分布在活的有机体内,这是一个要求推进临床前和临床测试。最常见的描述符之间的分配系数是亲油性n辛醇:水( )。理想的 值低于5.0。结果表明,87%(121)我们的木酚素化合物的理想 值。

代谢可以影响药物活动通过改变半衰期,促进有毒代谢产物的生成,或中断治疗的潜力。药物动力学理解体内药物代谢至关重要。复合显示预期的效果在广告治疗,药物必须能够穿过血脑屏障。已研制出许多化合物在临床前和临床测试阶段失败由于新陈代谢效果和可怜的大脑中吸收。目前,预测和选择的化合物可以通过作用于神经系统的组织在网上测试。结果表明,木酚素这一目标三个或更多的酶,九木酚素可能穿过血脑屏障。

化合物中毒性也评估,出现可能穿过血脑屏障,化合物6,11日,19日,64年,116年和135年没有预测诱变或肿瘤发生或负面影响对生殖系统的影响和易怒。因此,这些分子被认为有最好的ADMET性质,因为他们没有毒性的风险。表S2和S3显示化合物与潜在的ADMET档案活动和multitargeting效果四个或更多的酶。此外,表S4和图1显示不存在毒性的化合物对这些评价参数。


图1
木酚素被认为是潜在的积极根据随机森林模型,用多目标的影响和预测毒性。

由于木酚素的抗氧化性质,本研究试图执行一个虚拟筛选不同结构之间的木酚素识别潜在的分子治疗的广告。木酚素代表一个巨大的药物活性化合物表现出不同的功能,由医药行业(值得探索121年]。

根据Zalešak审查等。122年),一些研究人员已经确定了木酚素的抗氧化活性和神经保护属性。木酚素隔绝五味子属二色的var.对SH-SY5Y化验的神经保护效应引起的细胞损伤β25−35。活性化合物中,新木脂素类(esquibitubina B (L1-4), F (L1-7), H (L4-1),和我)和先前孤立的木酚素(galgravine, (-) -nectandrin (-) -futocadsurine, (+) 9 - - - - - -hydroxigalbelgin、austrobailignan-6 oleiferin-F, (+) -dihydro-guaiaretic酸,和(-)- isootobafenol)增加了细胞生存能力SH-SY5Y细胞,诱导后细胞3.25 nM伤β与阴性对照组相比25 - 35。此外,25μM dibenzocyclooctadiene木酚素(L6-14和NL5-10)五味子属对表现出对保护活性β1-42神经毒性诱导的PC12细胞,增加细胞活力 和 ,分别与控制( )(122年]。

木酚素是一大群天然酚类化合物广泛的植物王国。此外,取得了显著的进步木酚素的分离和鉴定过去的几年里,已经导致大约500新的副产品(121年]。此外,几项研究已经报道的合成不同的木酚素成功,已为各种生物活性测试。

3.5。交互作用分析

我们分析了六木酚素的相互作用通过分子对接活动的概率最高,获得多目标,毒性较低。此外,我们认为这些化合物分析的目标是最活跃的。

化合物austrobailignan 6 (06), anolignan c(11)和7-Epi-virolin(19)形成几个交互应用PTP1B活性部位。Austrobailignan 6疏水相互作用形成残留Ile219 Arg221,空间相互作用的氨基酸Phe182, Cys215,和Ala217 Arg181静电债券,与Tyr46和氢键,稳定债券。Analignan c四个疏水相互作用形成氨基酸Tyr26, Cys215 Ala217, Arg221。此外,它形成一个静电和立体交互。7-Epi-viroline几个疏水相互作用形成Tyr46、Phe182 Ala217, Arg221。三个重要的氢键与残留Arg47也观察到,Arg45, Glu262(图2)。


图2
3 d和2 d木酚素和应用PTP1B之间的相互作用。氢键会高亮显示为绿色,疏水相互作用是突出在粉红色的,用红色突出显示的立体互动,静电相互作用以橙色突出显示。

根据这项研究由Krishnan et al。123年),形成静电相互作用的抑制剂CPT157633管理应用PTP1B活性部位。在这研究中,交互与氨基酸Cys215 Arg221, Gln262报道。我们注意到,这些氨基酸也木酚素相互作用,形成更稳定的债券。

这些相同的木酚素也追究他们的交互与NQO1目标。我们发现6 - [(2 r, 3 r, 4 r, r 5日)3,4-dimethyl-5 - (3、4、5-trimethoxyphenyl) oxolan-2-yl] 4-methoxy-1, 3-benzodioxole(64)与氨基酸Tyr129形成氢键,Gly175, Ile176,与氨基酸Tyr127疏水作用。Oocymosin(116)表明疏水相互作用与Tyr127 Phe179。此外,它形成了氢键Tyr129残渣。Mappiodionin b(135)形成氢键和Gly175 Ile176 Tyr127疏水作用。所有化合物相互作用形成相同的氨基酸(图3)。


图3
3 d和2 d木酚素和NQO1之间的相互作用。氢键是高亮显示为绿色,疏水相互作用以粉色突出显示。

NQO1必须激活显示抗氧化活性。根据Strandback et al。124年),添加N - (2-bromophenyl) pyrrolidine-1-sulfonamide (BPPSA)稳定蛋白质的灵活的c端区域,导致较慢的氘。氨基酸参与债券Tyr127, Thr128,催化残基Tyr156 His162。

化合物6 - [(2R3R4R,5R)3,4-dimethyl-5 - (3、4、5-trimethoxyphenyl) oxolan-2-yl] 4-methoxy-1 3-benzodioxole(64)和Ococymosin(116)和PDE5互动得很好。化合物64能够形成三个氢键与Met816 Tyr612,和Gln817和疏水相互作用四个氨基酸Cys677, Val782 Phe786, Phe820。这也形成了一个立体与Ile680交互。Ococymosin形成两个氢键Tyr612和Ile680 Cys677和五个疏水相互作用,Ala779, Val782 Phe786, Phe820(图4)。


图4
3 d和2 d木酚素和PDE5之间的相互作用。氢键在绿色突出显示,在粉红色的疏水相互作用突出,空间相互作用以红色突出显示。

实验研究由王et al。125年)表明,药物伐地那非是一种有效的PDE5抑制剂,绑定几个活性部位的氨基酸。的氨基酸与伐地那非是Tyr612 Leu765, Ile768, Ala767, Ile680, Cys677, Ty676, Ile813, Met816 Gln817, Phe820。大多数这些氨基酸还和木酚素相互作用。

4所示。结论

广告是一个复杂和多因素疾病,包括各种异常的细胞和分子的过程在不同的细胞类型和大脑区域。多种酶的激活和失活可以导致神经保护或疾病进展。因此,广告必须能够阻止或治疗弥补各种病理异常事件(38]。

一些药物治疗可用于广告。此外,AD病理生理学是不容易理解,和疾病治疗目标的识别仍然是药物发现的重大挑战。因此,在这项研究中,我们调查了几个潜在目标,直接或间接参与的开发和发展广告,通过氧化应激机制,旨在探索新的目标和设计有效的药物,以最小的副作用,治疗广告。我们检查了一组木酚素和使用虚拟筛选选择化合物与潜在multitargeting治疗广告的影响。

构建的预测模型在这项研究中获得了优秀的性能结果,精度大于73%。提高预测能力,减少假阳性的数量所产生的这些模型,结合分析,基于配体和结构。合并后的分析能够识别潜在的积极分子,基于随机森林和multitargeting模型。

159总木脂素类,几个潜在的活性化合物被确定:三个化合物的概率为JNK-3活动从50%到61%不等,43个化合物为应用PTP1B 52 - 72%的概率,57个化合物对PDE5 51% - -72%概率,27个化合物对cox - 2概率在50%和61%之间,和27个化合物与概率在50%和81%之间我号;111种化合物与概率从50%到64%不等Nrf2被识别;9个化合物与概率从51%到78%不等NOX1被确定,和156种化合物被选中时,概率从27%到100%不等,NQO1。我们还发现了139个潜在的积极分子2 - 5目标酶,从整个木酚素组分析。

在139木酚素被认为是潜在的积极和multitargeting, 92显示好吸收,生物利用度,溶解度,从可溶性适度可溶性。在被认为是multitargeting的化合物,我们选择那些可能穿过血脑屏障,通过一个在网上评价,导致九木酚素的识别,然后评估毒性。这些化合物austrobailignan (06), anolignan c (11), 7-epi-virolin (19), 6 - [(2R3R4R,5R)3,4-dimethyl-5 - (3、4、5-trimethoxyphenyl) oxolan-2-yl] 4-methoxy-1 3-benzodioxole (64), ococymosin(116),和mappiodoinin b(135)被认为是没有毒性的风险评估参数。

我们建议木酚素,尤其是austrobailignan (06), anolignan c (11), 7-epi-virolin (19), 6 - [(2R3R4R,5R)3,4-dimethyl-5 - (3、4、5-trimethoxyphenyl) oxolan-2-yl] 4-methoxy-1 3-benzodioxole (64), ococymosin(116),和mappiodoinin b(135),有很高的概率对几种酶可能参与的活动广告发病机理和可能具有神经保护作用,毒性较低。预计该化合物尽可能的解决方案,需要通过实验进行验证。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq)。这项研究的部分经费由Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量Superior-Brasil(披肩)金融代码001。

补充材料

表S1:微笑的木酚素研究中使用。图S1: ROC曲线产生的射频模型,为每个酶进行了研究。表S2:木酚素的物理和化学性质,被认为是潜在的活性对阿尔茨海默病和multitargeting效应对四个或更多的酶。表S3:木酚素的药代动力学性质,被认为是潜在的活性对阿尔茨海默病和multitargeting效应对四个或更多的酶。木酚素,预计穿过血脑屏障以粗体突出显示。表S4:毒性评价与最好的木酚素ADMET概要,潜在的活跃,对四个或更多的酶有多目标的影响。木酚素并没有出现任何的毒性分析参数以粗体突出显示。(补充材料)

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