胃内的应用阿司匹林、氯吡格雷、西洛地唑和BPC 157老鼠:血小板聚集和血栓

文摘

我们建议稳定胃pentadecapeptide BPC 157可能拯救血小板功能。我们专注于抗血栓形成的代理阿司匹林、氯吡格雷、老鼠和西洛地唑应用;花生四烯酸、ADP、胶原蛋白、花生四烯酸/ PGE1血小板聚集(aggregometry)和血凝块粘弹性性质(thromboelastometry);和pentadecapeptide BPC 157。老鼠接受了intragastrically三天每天一次治疗与抗凝agents-aspirin(10毫克/公斤)或氯吡格雷(10毫克/公斤)或西洛地唑(10毫克/公斤)。药物治疗(BPC 157 (10μ克/公斤)或同等体积的生理盐水(5毫升/公斤))鉴于intragastrically,每个抗血栓形成的代理后立即应用程序。多个电极旋转thromboelastometry aggregometry和修改研究血液采样是在2 h后最后的应用程序。二磷酸腺苷(ADP测试6.5μ米),花生四烯酸(ASPI测试0.5毫米),花生四烯酸和前列腺素E1 (ASPI测试0.5毫米和PGE1-test 30 nM),和胶原蛋白(COL测试3.2μg / ml)被用作聚合受体激动剂。鉴于与阿司匹林、氯吡格雷或西洛地唑在老鼠,BPC 157中和抑制花生四烯酸对聚合活性的影响,ADP、胶原蛋白、花生四烯酸/ PGE1。具体而言,这包括复苏的聚合诱导花生四烯酸(vs。阿司匹林,vs。氯吡格雷,vs。西洛地唑)、花生四烯酸/ PGE1 (vs。西洛地唑)、ADP (vs。氯吡格雷),或胶原蛋白(vs。氯吡格雷)。相反,对使用没有影响测试(外在/内在止血系统,纤维蛋白凝块的一部分)EXTEM, INTEM, FIBTEM;凝血时间;血栓形成时间;α角;最大血栓坚定;30分钟后溶解指数;和最大的溶解。总之,我们发现BPC 157主要救助血小板功能。

1。介绍

我们关注的抑制作用稳定胃pentadecapeptide BPC 157(用于试验:溃疡性结肠炎;现在,多发性硬化症)[1- - - - - -13(即)抗血栓形成的代理。,阿司匹林,inhibitor of thromboxane A2 (TXA2) production; clopidogrel, P2Y₁₂亚型二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂;西洛地唑,3型磷酸二酯酶(PDE₃)抑制剂14])。对血小板聚集的影响和血凝块的粘弹性性质研究了使用多个电极旋转thromboelastometry aggregometry和修改(ROTEM)研究[15- - - - - -20.]。

最近,BPC 157治疗(审查,请参阅[1- - - - - -13)血管阻塞干扰的解决方法(21- - - - - -25]。绕过循环的快速激活发生在大鼠肾下的阻塞的劣质caval静脉(静脉损伤和血栓形成,从而解决Virchow caval高血压、主动脉的低血压,和由此引起的血小板减少症),就像与缺血/再灌注大鼠结肠炎、十二指肠静脉阻塞病变,盲肠穿孔、胆管ligation-induced肝硬化和门脉高压21- - - - - -25]。157年以前,BPC原型与强有力的抗溃疡的代理cytoprotective能力(1- - - - - -13),从而发挥先天内皮保护、中和腹部anastomosis-induced血栓形成(26截肢后)和长时间出血和血小板减少症和(或)抗凝(肝素、华法令阻凝剂),阿司匹林,没有特工人员(L-NAME /精氨酸)27,28),很大程度上与任何制度在不同的模型和物种(1- - - - - -13]。虽然没有影响noninjured老鼠或凝固参数,BPC 157年heparin-treated老鼠减少长期局部血栓形成质激活时间(APTT),但不影响肝素活动(anti-Xa测试)27]。

因此,我们进一步研究了BPC 157可能影响血小板聚集和血凝块的粘弹性性质。因此,这些结果进行了使用体外和体外研究中,使用阻抗aggregometry和ROTEM研究。老鼠收到intragastrically三天每天一次治疗血栓形成agents-aspirin或氯吡格雷或西洛地唑。药物(BPC 157(常规剂量的10μ克/公斤)或生理盐水(控制))鉴于intragastrically,每个抗血栓形成的代理后立即应用程序。在aggregometry研究、花生四烯酸、ADP、胶原蛋白、花生四烯酸/ PGE1被用作聚合受体激动剂(15- - - - - -17]。ROTEM研究包括CT(凝血时间)、钢管(血栓形成时间),α角,表明纤维蛋白的生成速率;MCF(最大血栓坚定)显示血小板血栓形成的贡献;Ly30(溶解指数30分钟后)和ML(最大溶解)显示的比例失去了凝块稳定;EXTEM测试(筛选试验(外在)止血系统);INTEM测试(内在途径是被测试);和FIBTEM(分离纤维蛋白原功能)(18,19]。

2。材料和方法

2.1。动物

男性白化Wistar鼠,200 g合著。被随机分配;6大鼠/每组被用于实验中,经当地医学院伦理委员会批准(克罗地亚萨格勒布,萨格勒布大学)。在接受药物治疗手术治疗的老鼠,食物和水随意之前实验的过程,直到最后,和被观察者不知道评估治疗。

2.2。药物和协议

Pentadecapeptide Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Ala-Asp-Asp-Ala-Gly-Leu-Val分子量是1419年,名叫BPC 157的一部分人类胃液蛋白质序列,编码BPC,自由溶于水的pH值7.0和盐水,准备(Diagen、斯洛文尼亚)如前所述1- - - - - -13]。L-NAME和精氨酸商业购买(σ,美国)。

阿司匹林(Andol, Pliva,克罗地亚),氯吡格雷(Zyllt、Krka有限公司、斯洛文尼亚),和西洛地唑(PLETAL、大冢制药有限公司、英国)。

老鼠接受了intragastrically三天每天一次治疗与抗凝agents-aspirin(10毫克/公斤)或氯吡格雷(10毫克/公斤)或西洛地唑(10毫克/公斤)。药物治疗(BPC 157 (10μ克/公斤)或同等体积的生理盐水(5毫升/公斤))鉴于intragastrically,每个抗血栓形成的代理后立即应用程序。老鼠被牺牲在2 h后最后一个应用程序。

2.3。血液采样

在深麻醉大鼠(与氯胺酮(20毫克/公斤,接受,帕克戴维斯GmbH,德国)和安定(10毫克/公斤,Normabel Belupo,克罗地亚)),正中了。通过直接穿刺使用20 g针,右心房的血液被收集到2.6毫升S-Monovette管(Sarsted有限公司、德国)(最终水蛭素浓度25μaggregometric测量g / ml), 1.8毫升到3.8%柠檬酸Vacuette管(他一一Bio-One有限公司、奥地利)thromboelastometric测量。

2.4。测量

在全血血小板聚集决定由多个电极aggregometry (MEA)多平台®分析仪(德国Tem国际GmbH)。技术细节描述已经在以前的文献[15- - - - - -17]。短暂,意味着基于原则,激活血小板粘在测试细胞传感器电线,然后加强它们之间的电阻,这是连续记录并表述为三个参数:聚合(gg)(最高增加聚集在电极之间的阻抗测量单元(AU)),曲线下面积(AUC)(由聚合曲线的高度和斜率测量 ( ))和速度(或者)(最大坡度的聚合以非盟/分钟)。测量执行根据制造商的指示,使用Dynabyte所提供的设备和用品,德国慕尼黑。四个测试细胞含有300μ生理盐水和300 lμl(全血,其次是三分钟的孵化在37°C。在孵化后,20μl各自的受体激动剂添加到每个单元:通过ADP受体ADP (ADP测试6.5μ米)(17];由花生四烯酸环氧合酶(COX)的基质,后来形成了强有力的血小板激活TXA2 (ASPI测试0.5毫米)(17];通过花生四烯酸的组合和前列腺素E1 (ASPI测试0.5毫米和PGE1测试30 nM),在PGE1并不影响花生四烯酸段血小板聚集本身但强化西洛地唑对血小板聚集的抑制作用在体外研究[20.];通过胶原蛋白和胶原蛋白受体,导致内源性花生四烯酸的释放和TXA2 (COL测试3.2μg / ml) (17]。六分钟后测量,AUC, gg,或者记录。

血液粘弹性性能的评估使用修改旋转thromboelastometry (TEM) ROTEM®三角洲分析仪(德国TEM国际GmbH)。的详细描述ROTEM技术发表之前18,19]。简而言之,TEM测量弹性和强度发展中在全血凝块通过销悬浮在一个杯子。销的运动变化是由数字数据转换处理创建图形和数值输出。获得的典型参数测量的时间从一开始直到开始(CT)形成血栓;血栓达成所需的时间幅度20毫米(旅客);α角,切角振幅约2毫米;在60分钟的最大振幅曲线的测量(MCF);血栓溶解在30分钟(Ly30);和最大溶解(ML),它描述了最大损失的比例相对于MCF血栓坚定。以下标准分析仪设置和Tem国际GmbH是一家提供的试剂,德国,300年μl首先recalcified柠檬酸盐全血的20倍μl (CaCl₂0.2 mol / l (STARTEM)。凝固是由添加20μ8 l(通过EXTEM活化剂,项目,或者FIBTEM。60分钟后CT、钢管、α角MCF, Ly30, ML被记录下来。

2.5。统计方法

分布的正常使用Kolmogorov-Smirnov测试测试。参数之间的差异进行了分析使用使用Mann-Whitney克鲁斯卡尔-沃利斯检验和事后分析测试Bonferroni调整。所有值小于0.05被认为是重要的。在数据分析中,StatsDirect统计软件(http://www.statsdirect.com;英格兰:StatsDirect有限公司2013)采用3.0.171版本。

3所示。结果

3.1。Aggregometry研究

BPC 157,抗血栓形成的药物后立即给老鼠(阿司匹林、TXA2合成抑制剂;氯吡格雷,ADP受体拮抗剂;西洛地唑,选择性PDE₃抑制剂),抵消他们的抑制性影响聚合激活花生四烯酸,ADP、胶原蛋白、花生四烯酸/ PGE1,被用作聚合受体激动剂(数字1- - - - - -3)。

一般来说,尽管花生四烯酸聚合反应,ADP、胶原蛋白、花生四烯酸/ PGE1是所有动物中观察到,一些特性不断出现。最大AUC, gg和韦尔值获得与胶原蛋白在阿司匹林降低老鼠(图1老鼠(图)和氯吡格雷2西洛地唑老鼠(图)3)。最大AUC, gg,或者价值观得到花生四烯酸和花生四烯酸和前列腺素E1在氯吡格雷低老鼠(图2老鼠(图)和阿司匹林1西洛地唑老鼠(图)3)。血小板受体激动剂ADP-induced最大AUC, gg,或者价值观类似阿司匹林的老鼠(图1老鼠(图),氯吡格雷2老鼠(图),西洛地唑3ADP),因此被认为是最常见的兴奋剂。

3.1.1。阿司匹林的老鼠

很可能表明了阿司匹林BPC 157逆转影响花生四烯酸段血小板聚集(最大AUC和gg),因为花生四烯酸段通常由阿司匹林抑制血小板聚集。然而,拯救影响最大的AUC, gg, ADP引起的韦尔,花生四烯酸和前列腺素E1,胶原蛋白没有达到的水平(图意义1)。

3.1.2。氯吡格雷的老鼠

很可能表明,BPC 157逆转的影响氯吡格雷ADP-induced ADP-induced以来血小板聚集血小板聚集通常被氯吡格雷。有趣的是,BPC 157逆转的影响氯吡格雷最大AUC, gg,或者诱导花生四烯酸和胶原蛋白。拯救影响花生四烯酸和前列腺素E1没有达到的水平(图意义2)。

3.1.3。西洛地唑老鼠

很可能表明,BPC 157逆转西洛地唑的影响花生四烯酸和花生四烯酸和前列腺素E1-induced血小板聚集。即,花生四烯酸和花生四烯酸和前列腺素E1-induced通常由西洛地唑抑制血小板聚集。拯救对ADP和胶原蛋白的影响没有达到的水平(图的意义3)。

3.2。旋转Thromboelastometry

相比之下,无论是使用测试,EXTEM, INTEM, FIBTEM,对CT发现任何影响,钢管,α角,MCF Ly30,毫升(数字4- - - - - -6)。

因此,这些研究证明了thrombocytes抗血栓形成的药物后的应用程序中,以独特的目标(TXA2 inhibition-ADP受体inhibition-selective PDE₃抑制),独特的失败在特定功能(可能与独特的聚合反应花生四烯酸,ADP、胶原蛋白、和花生四烯酸/ PGE1)(数据1- - - - - -3)。对凝血途径(数据没有影响4- - - - - -6),BPC 157证实亦然,典型的抗血栓形成的代理商的目标(TXA2 inhibition-ADP受体inhibition-selective PDE₃抑制)(数据1- - - - - -3)拯救花生四烯酸的聚合活性、ADP、胶原蛋白、花生四烯酸/ PGE1。

4所示。讨论

我们证明了BPC 157药物(1- - - - - -13),鉴于大鼠抗血栓形成的药物后,阿司匹林,氯吡格雷,西洛地唑,抵消他们的抑制花生四烯酸对聚合活性的影响,ADP、胶原蛋白、花生四烯酸/ PGE1用作聚合受体激动剂(15- - - - - -17,20.]。相反,BPC 157不影响凝血途径;8 EXTEM既不使用测试,项目,和FIBTEM,确实发现任何影响CT,钢管,α角,MCF, Ly30,和毫升。因此,这表明一个特定的多效性的影响,可能直接影响,对血小板功能。这可能遵循自157年BPC中和腹主动脉吻合或劣质occlusion-induced caval静脉血栓形成21,26截肢后),长期出血和血小板减少症和(或)抗凝(肝素、华法令阻凝剂),阿司匹林,和没有特工人员(L-NAME /精氨酸),或长时间静脉阻塞(21,27,28]。这可能是特别重要的考虑到效率与胃内的应用程序,作为一般的后续cytoprotection背景(即。抗溃疡的肽,本机稳定在人工胃液超过24小时)1- - - - - -13]。另一方面,AUC是影响速度和最大聚合和被认为是最好的参数来反映整体血小板聚集(17,结果都依赖于血小板计数和血小板功能(17]。因此,有独特的花生四烯酸的演讲——,ADP -花生四烯酸/ PGE1 -,和胶原诱导聚合的阿司匹林,氯吡格雷,西洛地唑老鼠。因此,我们建议典型的区别(TXA2 inhibition-ADP受体inhibition-selective PDE₃抑制),结果与独特的血小板功能障碍的影响,根据典型使用抗凝剂,阿司匹林,氯吡格雷,或西洛地唑,反之亦然,在应用的治疗效果。

即考虑BPC 157 -阿司匹林抵消关系(救出了花生四烯酸聚合),如果BPC 157,血小板功能可能抵制对阿司匹林的效果,否则不可逆转地块酸的形成₂在血小板14]。因此,在阿司匹林老鼠通过BPC治愈157应用程序中,有凝血恶烷的可行性途径。这样,对BPC 157 -氯吡格雷抵消关系,BPC 157 thrombocytes可能尽管氯吡格雷的影响函数,否则特别和P2Y不可逆地抑制₁₂ADP受体的亚型14]。因此,ADP可能绑定两个G protein-coupled P2Y1受体和P2Y12启动主波通过钙动员(血小板聚集14]。这可能允许在BPC 157 -氯吡格雷鼠胶原诱导血小板聚集作为一个复杂的多步骤过程,依赖于释放ADP和从血小板凝血恶烷放大的响应(29日]。同样,关于BPC 157 -西洛地唑抵消关系,BPC 157救援血小板功能对西洛地唑行动,从而对PDE的选择性抑制作用₃营地的增加,以及对提高活性的蛋白激酶A (PKA)形式,它直接关系到一个抑制血小板聚集(14]。因此,我们在BPC 157 -西洛地唑老鼠花生四烯酸段出现血小板聚集,否则最有效地抑制由西洛地唑体外在先前的报道30.,31日]。此外,在这些BPC 157 -西洛地唑老鼠,救援的花生四烯酸和PGE1也会发生聚合,在PGE1否则加强西洛地唑对血小板聚集的抑制作用在体外研究[32]。这些有利影响的典型目标抗血栓形成的药物可能存在,尽管其他特定的血小板功能可能仍然打扰。的记忆,阿司匹林老鼠,没有最大的重要救援AUC, gg, ADP引起的韦尔,花生四烯酸和前列腺素E1,胶原蛋白。氯吡格雷的老鼠,没有明显的救援的花生四烯酸和前列腺素E1发生。西洛地唑老鼠,没有重要的救援ADP和胶原蛋白。

支持,而完整的BPC 157机制仍有待决定(几个分子通路的影响,特别是VEGFR2-receptors) (2,21,33- - - - - -38,BPC 157年可能合并前列腺素系统功能(1- - - - - -13]。这可能也是一个后续的罗伯特的cytoprotection概念(即一般理解和适用性。上皮/内皮维护vs。prostaglandin-system抑制非甾体抗炎药)(39)和BPC 157小说cytoprotection调解人的角色1- - - - - -13]。也因此逻辑认为血小板机能也会维护。BPC 157各种NSAID-toxicities大大逆转,COX - 1和COX 2抑制剂后,胃肠道、肝脏和脑损伤后出现过量(s)应用程序(s) (8,40- - - - - -43),和157年都有自己的特定的抗炎效应(BPC抵消procachectic和促炎细胞因子的增加(2]),并可能防止和逆转在大鼠佐剂关节炎(44]。此外,BPC 157 /没有关系建立在各种实验模型和物种,提供,可能会干扰的影响或NOS-blockade NOS-substrate代理应用程序(1- - - - - -12),从而巩固任何制度向更好的治疗效果,因此维持血小板功能和内皮维护。可能,这种平衡的血小板功能也可能导致获得的有益作用在大鼠血管闭塞(21- - - - - -25]。快速激活绕过循环的发生与BPC 157治疗大鼠的肾下的阻塞caval低劣静脉(静脉损伤和血栓形成,从而解决Virchow caval高血压、主动脉的低血压,和由此引起的血小板减少症)(21]。它就像发生在大鼠缺血/再灌注结肠炎、十二指肠静脉阻塞病变,穿孔盲肠、胆管ligation-induced肝硬化和门脉高压22- - - - - -25]。

总之,BPC 157可能施加特定的对血小板功能的影响,作为一个有前途的代理在进一步的应用程序。不过这应该是与已知的限制(即。,the effect of acetylsalicylic acid and clopidogrel does not have any influence on thromboelastometry/thromboelastography, as well [45])。

数据可用性

数据用于支持手稿的发现9084643名为“胃内的应用阿司匹林、氯吡格雷、西洛地唑和BPC 157老鼠:血小板聚集和血栓”包括在本文中。

的利益冲突

所有作者宣称他们没有利益冲突。

确认

这项研究由科技部、教育、体育、克罗地亚共和国(批准号108-1083570-3635)。

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