文摘
氧化还原体内平衡是至关重要的维护不同的细胞过程。癌细胞有较高的活性氧(ROS)比正常细胞由于代谢亢进,但肿瘤细胞的氧化还原平衡是维持由于其显著的抗氧化能力。最近,抗癌疗法诱导氧化应激通过增加活性氧和/或抑制抗氧化过程得到了很大的关注。累计ROS的加速破坏氧化还原癌细胞在体内平衡,造成严重的破坏。在本文中,我们描述ROS-inducing癌症治疗和抗癌机制受雇于prooxidative代理。了解全面的生物反应某些prooxidative抗癌药物,如2-methoxyestradiol buthionine sulfoximine、顺铂、阿霉素,imexon, motexafin钆,我们建议和可视化药物,drug-cell过程,磕药的相互作用参与氧化应激诱导和抗氧化剂抑制过程以及具体的这些药物的副作用大基于数据的文本挖掘方法使用路径分析。我们的审查将有助于提高抗癌药物的疗效提供生物信息的变化发生在应对prooxidants。未来的方向,仍然是一个需要药物基因组学研究prooxidative代理以及分子机制的影响prooxidants和/或antioxidant-inhibitor代理有效的抗癌疗法通过选择性地杀死癌细胞。
1。介绍
活性氧(ROS)通常被定义为包含氧气的化学活性分子,产生细胞代谢的结果(1]。适度ROS中扮演着重要的角色在细胞信号调节细胞增殖和细胞生存2]。然而,ROS水平的增加会损害细胞组件如脂类、蛋白质、细胞和DNA,导致失衡reduction-oxidation(氧化还原)条件,导致体内平衡的破坏3]。长期增加活性氧引起严重的细胞损伤,导致生物致癌作用,调节细胞信号过程包括细胞增殖和生存、血管生成和转移4,5]。
抗癌疗法基于氧化损伤通过累计ROS的加速度或有缺陷的肿瘤细胞抗氧化系统开发(2,6]。由于不受控制的代谢过程在增生,肿瘤细胞基底ROS水平高于正常细胞(7]。适应过度ROS条件癌细胞已经报道,暗示他们有一个更高层次的抗氧化能力,比正常细胞ROS [2]。ROS-inducing方法依赖于事实增加了活性氧水平的细胞毒性阈值可以选择性地杀死癌细胞。ROS升高水平打破氧化还原内稳态,因此导致癌细胞死亡。如果外生ROS-generating代理触发,redox-imbalanced癌细胞比正常细胞变得更加脆弱,从而导致细胞死亡(8)(图1)。因此,prooxidative代理进行了调查作为抗癌药物中断氧化还原适应和最终导致ROS-dependent癌细胞的细胞毒性9]。
在这次审查中,我们总结机制抗癌药物化疗用于氧化压力的影响直接或间接ROS生成。掌握生物改变由prooxidative药物,drug-focused途径进行分析和可视化使用庞大的基于数据的网络分析软件。我们还建议至关重要的抗癌药物治疗策略和提供信息关于潜在的副作用和耐药性基于路径分析的结果。
2。ROS的基本概念:生成和消除
氧气是一个重要的分子维持新陈代谢和生物的生活。然而,氧的代谢产生的高活性分子称为ROS,氧化应激的主要来源。有许多类型的ROS,包括超氧化物(O2⋅-),羟基自由基(OH⋅)、过氧化氢(H2O2)和单线态氧(1O2)[10]。细胞氧化还原状态指的是细胞的氧化和减少国家之间的平衡。在生物体中,氧化还原平衡是重要的细胞内稳态11]。正如前面演示的,氧化还原内稳态介导的损伤过多的氧化生物分子与细胞毒性作用[12]。因此,适当的调节通过消除活性氧的生成和氧化还原状态是至关重要的。
大多数内生ROS主要产生在线粒体电子传递链(等)和NADPH氧化酶复杂(NOX) [13,14]。在氧化磷酸化,电子的泄漏等复合物我和III发生在内部的线粒体膜,导致减少过氧化物的含氧量。随后,超氧化物歧化酶(SOD)将超氧化物转化为过氧化氢在线粒体膜间隙或矩阵(8,14]。过氧化氢可转化为羟基自由基在菲的存在2 +(15]。同样,氮氧化物,七个单元,组成的一个跨膜酶复杂催化氧化NADPH的电子转移给分子氧,导致生产超氧化物(16]。
为了避免内源性活性氧过剩,细胞有不同的使用抗氧化防御系统消除活性氧分子和酶如谷胱甘肽(GSH)、酶类(插件可以),硫氧还蛋白(硫氧还蛋白),SOD、过氧化氢酶(17]。谷胱甘肽对氧化损伤保护细胞组件通过交互代数余子式的谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和/或参与其他抗氧化成分(18,19]。NADPH的存在,谷胱甘肽还原酶催化谷胱甘肽的还原。两个减少谷胱甘肽分子被氧化成二硫化谷胱甘肽(GSSG)通过与GPx反应,催化过氧化氢还原成水和氧气分子通过氧化还原循环(20.,21]。谷胱甘肽不足已被证明会降低组织抗坏血酸盐水平,增加氧化应激,最终导致不同的疾病如线粒体疾病,肝损伤,和艾滋病毒(19,22,23]。一些抗癌药物和外源性物质开发GSH-targeted化疗或排毒基于主体化学预防(24]。插件可以和硫氧还蛋白,含有半胱氨酸残基与redox-reactive硫醇组,可以通过巯基/二硫交换[清除过氧化氢25]。过氧化氢是由插件可以减少,同时氧化成二硫键,随后,插件可以减少传输硫氧还蛋白的二硫键26]。NADPH的存在,硫氧还蛋白减少的反应与硫氧还蛋白还原酶(27,28]。SOD催化分子氧和过氧化氢过氧化物的分解利用金属离子辅助因子包括铜、锌和锰(29日,30.]。过氧化氢酶降低过氧化氢与锰离子辅助因子(水和氧气31日]。
尽管细胞抗氧化系统平衡内源性活性氧水平有重要的作用和细胞的氧化还原状态防止氧化应激(32,33),体内prooxidants-induced ROS水平和无效的细胞防御系统导致prooxidants巨大失衡和抗氧化剂34),可能使细胞损伤和细胞死亡。
3所示。ROS感应抗癌策略的应用
很多抗癌疗法采用抗氧化补充剂作为一个策略来预防或治疗癌症细胞。叔丁基氢醌(特丁基对苯二酚)介导的离解Nrf2通过氧化改性Keap1半胱氨酸残基的ROS生成在代谢过程中(35]。Nrf2激活促进下游cytoprotective基因的调控,它扮演了一个重要的角色在癌症预防36]。Selenocompounds展览抗癌效果通过其余ROS-induced细胞损伤的抗氧化防御系统(37,38]通过氧化还原修改redox-active, cysteine-rich区域的蛋白激酶C (PKC)、受体肿瘤促进剂(39,40]。
然而,争议性问题仍然是关于抗氧化剂的化学疗法的活动。事实上,它已被广泛报道,Nrf2激活有助于药物抗性在癌细胞41- - - - - -44]。此外,高浓度的特丁基对苯二酚报道增加致癌风险(45,46]。硒的疗效和安全性也积极讨论由于其毒性和副作用(47,48]。因此,化疗涉及抗氧化剂可能不足以杀死癌细胞,还需要进一步的研究来确定他们是否有意想不到的副作用。
ROS已经把双刃剑特性的低剂量的细胞信号和大剂量细胞毒性(49]。轻微的ROS水平调节细胞发育和内稳态,而高水平造成严重的细胞损伤(50,51]。癌症细胞更敏感的存在prooxidants和抗氧化剂抑制由于过多的活性氧水平(52- - - - - -54]。杀死癌细胞的ROS-inducing方法依赖于氧化stress-dependent通过凋亡细胞毒性效应,necroptosis,自噬细胞死亡(55]。
在早期阶段,肿瘤细胞表现出通过调制控制细胞生长和增殖的转录因子和容易受到DNA损伤(56,57通过治疗策略集中在诱导基因损害使用辐射或氧化应激(58- - - - - -60)(图2)。后期阶段,转移性癌症发生代谢变化,如增加内源性抗氧化剂水平缓冲氧化应激条件(61年]。事实上,GSH / GSSG比率会降低循环黑色素瘤或转移性癌症,表明比早期癌症晚期癌症有更好的抗氧化过程[62年,63年]。尽管NADPH-independent过氧化氢酶活性减少癌症进展报告(64年),卓越的抗氧化能力的原因之一是药物抗性在晚期癌症细胞(65年,66年]。ROS-inducing和/或antioxidant-suppressing方法可以应用适当的治疗恶性肿瘤的细胞。氧化stress-modulated疗法对攻击癌细胞在抗癌领域正在积极研究[67年,68年]。杀细胞ROS的潜力已经被用于抗癌疗法有两种主要的方法:直接ROS生成和抗氧化剂抑制过程(6]。
(一)
(b)
3.1。直接ROS生成
电子来自细胞内活性氧代谢和呼吸过程代表来源(69年]。损害呼吸周期的改变自由基中间体生产超氧化物motexafin钆和蒽环霉素函数(69年- - - - - -71年]。Motexafin钆,一个狂热的电子受体,提高放射治疗的治疗指数,因为它可以抑制癌细胞辐照后的修复活动(72年,73年]。它是有效的脑瘤患者,脑转移,小儿神经胶质瘤(72年]。事实上,蒽环类抗癌药物如阿霉素可以诱导细胞内铁的螯合物,从而导致羟基自由基的积累,最终细胞死亡(74年]。这些药物是有效的恶性淋巴瘤,急性白血病,多种实体肿瘤(75年]。顺铂,一个著名的抗癌剂与交联活动,直接损害线粒体DNA (mtDNA),导致等障碍(76年]。它还可以干扰DNA复制,因此目标肿瘤细胞诱导氧化应激(77年]。不同癌症类型的药物是有效的,特别是卵巢癌(78年,79年]。已知2-Methoxyestradiol抑制等复杂的我80年),诱导线粒体过氧化氢的生产(81年]。随后,它迅速激活c-Jun n端激酶(物),导致细胞色素c的释放和caspase-9激活启动细胞凋亡(82年,83年]。这种药物能促进其他抗癌药物的治疗能力(84年- - - - - -86年]。在体外和在活的有机体内研究已经证明,2-methoxyestradiol-mediated化疗会抑制恶性肿瘤细胞扩散的活动或结合协同药物(87年- - - - - -90年]。上述ROS-accelerating抗癌药物表中列出1。
尽管抗癌药物直接ROS-accumulating活动已被证明是有效的治疗不同类型的癌症,对正常细胞的影响仍有争议,他们不仅破坏癌细胞还正常细胞。例如,辐射敏化剂motexafin钆中断DNA修复过程,导致损伤周围正常细胞(91年]。此外,蒽环霉素诱导后毒性代谢物(如oxygen-centered自由基)可以导致心脏衰竭或心肌病,更高的风险对年轻患者(92年- - - - - -94年]。Cisplatin-induced耳毒性已被报道,归因于其直接绑定到DNA和顺向激活的炎症级联95年]。此外,肝功能异常,疲劳,和腹泻患者报告了2-methoxyestradiol [85年,96年,97年]。
3.2。抗氧化剂抑制过程
虽然直接ROS感应是一种有效的策略治疗恶性肿瘤细胞(98年),其结合抗氧化过程的中断导致的最佳结果克服抵抗癌细胞的特征。谷胱甘肽的耗竭活动被认为是一种间接的方法产生氧化应激。细胞可以通过一个ATP-dependent过程由glutamate-cysteine连接酶催化合成谷胱甘肽(GCL)及谷胱甘肽合成酶(99年,One hundred.]。例如,buthionine sulfoximine,一个典型的谷胱甘肽合成抑制剂,可以绑定到GCL的网站通常结合受体氨基酸(101年]。Imexon,小分子化学治疗剂,被广泛用于治疗晚期癌症乳腺癌、肺癌和前列腺癌。它可以破坏谷胱甘肽巯基官能团的活动绑定减少谷胱甘肽(102年,103年),随后耗尽池谷胱甘肽的抗氧化活性。由于imexon谷胱甘肽水平的治疗,减少损失的线粒体膜电位和氧化应激的积累发生在癌细胞。
尽管抗癌疗法需要破坏,直接或间接地,癌症细胞的氧化还原的适应状态,抗氧化的酶的抑制有害的副作用在组织和器官的正常细胞。例如,buthionine sulfoximine是与心脏肥厚和心力衰竭相关诱导可溶性环氧化物水解酶(104年]。Imexon潜在的副作用在正常细胞由于细胞毒性(105年- - - - - -107年]。未来方向的氧化stress-accelerating抗癌疗法,需要进一步的研究来确定方法不仅降低了副作用,也会增加癌症特异性造成效率。例如,与抗氧化补充剂cotreatment减弱cisplatin-mediated肾毒性通过Nrf2信号(已被调查108年]。此外,植物的植物化学物质,如类黄酮和类胡萝卜素作为抗氧化剂和prooxidants提高疗效和减少细胞毒性效应已报告109年- - - - - -111年]。
4所示。通路分析理解Prooxidative癌症治疗的过程
识别癌细胞的生物学改变引起的抗癌药物有意义的改善他们的治疗效果。尽管一些机制研究一直积极开展确定抗癌药物的作用方式对癌症治疗,疗效和毒性的反和prooxidants仍有争议。在这方面,通路分析的优势全面阐明分子网络参与对某些药物的反应。然而,很少有研究探讨生物调制与代理prooxidant抗癌治疗期间。在本文中,我们探索和可视化关键信息在药物,drug-cell过程,六抗癌药物和药物病关系上述prooxidative活动(2-methoxyestradiol, buthionine sulfoximine、顺铂、阿霉素,imexon,和motexafin钆)使用文本具有生物网络分析工具,通路Studio版本。12.2(美国爱思唯尔)。该数据库提供描述信息实体之间的关系包括药物、基因、细胞过程和疾病通过策划资源基于文本挖掘从生物学的文章。
每种药物分子第一次输入来构建一个网络,然后是基因、细胞过程,疾病与药物相关分析基于数据提供的5个或5个以上引用(图3)。顺铂和阿霉素最大的网络,这意味着这两种药物都进行了广泛的研究与其他的相比,虽然imexon和motexafin钆最少连接。图3全面阐述了生物学途径包括目标基因,关键的细胞过程,和目标类型的癌症,可以积极或负面影响这些抗癌药物。有两种类型的关系确定网络:表达式和监管。在表达关系,药物改变了蛋白质丰度影响转录水平的或稳定。在监管关系中,药物直接或间接改变的基因的活性,细胞过程和疾病。此外,我们评估可能的副作用有关prooxidant抗癌药物神经毒性和心血管疾病等。表2总结了详细信息获得途径分析每种药物的关系与目标基因,细胞过程和疾病。我们也探讨了协会通过网络分析每种药物的耐药性。
基于大量的引用路径分析中,我们发现2-methoxyestradiol不仅是一种有效的抑制剂HIF1A VEGFA,扮演了一个重要的角色在血管生成(112年),它还激活MAPK8,引发细胞凋亡(113年]。与这些结果一致,2-methoxyestradiol已被证明是与细胞的过程,如细胞凋亡密切相关,细胞增殖和血管生成。乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌预测这种药的主要目标,和动脉粥样硬化也可以减弱由于其antiangiogenetic效果。此外,2-methoxyestradiol-mediated自噬促进癌细胞生存可能导致耐药(114年]。
Buthionine sulfoximine被证明有效地抑制GCLC,阻止合成谷胱甘肽(115年]。GPX1的表达也发现减少虽然NFE2L2, HMOX1, SOD2增加直接回应谷胱甘肽耗竭(116年]。氧化应激、细胞凋亡和细胞死亡被确定为主要细胞过程引起buthionine sulfoximine-mediated谷胱甘肽抑制。肝细胞癌和肺癌被预测的主要目标疾病,和白内障可以通过增加诱发脂质过氧化在镜头117年]。增加NFE2L2可以上调ABCC1,细胞膜转运蛋白(118年]。因此,增加药物流出通过运输导致耐药(119年]。Buthionine sulfoximine-mediated自噬也可以影响药物的敏感性。
顺铂是显示明显的诱导表达知名肿瘤抑制基因TP53以及proapoptotic如TNF、伯灵顿,CASP3,和FAS,减少凋亡BCL2和XIAP表达。持续细胞过程,包括细胞凋亡、ROS生成DNA损伤,线粒体损伤被发现显著诱导顺铂治疗。疾病有效的目标预测卵巢癌顺铂,肺,胃,和乳腺癌。然而,cisplatin-induced促炎细胞因子IL1B、白细胞介素6和TNF的风险引起的副作用,如急性肾损伤和肾功能障碍。顺铂耐药性也扮演着重要的角色在诱导自噬激活NFE2L2 ABCC1,提升药物流出。
阿霉素是证明有类似作用对顺铂有针对性的基因和细胞过程。它也显著增加TP53,伯灵顿,TNF CASP3, FAS表达和降低BCL2 XIAP表达,促进细胞凋亡。氧化应激、DNA损伤和脂质过氧化作用被认为是doxorubicin-mediated细胞过程。阿霉素主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌和肺癌以及淋巴瘤,但有一个心脏衰竭和神经毒性的风险。阿霉素的耐药性是预测归因于增加自噬的upregulation NFE2L2 ABCC1。
Imexon发现积极调节CASP3和CASP9的活性细胞凋亡的关键角色。氧化应激和细胞周期阻滞可以由imexon刺激,这是预测对多发性骨髓瘤治疗效果和脾肿大。
Motexafin钆显示抑制公司的活动和HMOX1,导致细胞凋亡。建议展示抗癌效应促进活性氧的生成和氧化应激和破坏DNA修复过程。Motexafin钆预计目标疾病包括肺癌和大脑肿瘤。
5。结论
氧化还原内稳态维持不同的细胞过程中扮演着重要的角色(120年]。氧化还原内稳态的破坏正在积极调查领域的化疗后可以有效地杀死癌细胞加速氧化应激状态。在本文中,我们提出的概述ROS-inducing抗癌治疗和抗癌策略使用prooxidative代理直接和间接的活性氧积累。为全面了解生物网络prooxidant药物和分子的目标,我们的通路分析强调每个抗癌药物的重要影响的基因,细胞过程,疾病与ROS生成和抗氧化剂抑制有关。我们解释生物学过程的变化相关的特定药物和潜在的副作用会对更好的理解意义以及预测毒理学方面的功效与察觉使用prooxidative抗癌药物化疗的副作用。虽然几个先前的研究调查行动的模式prooxidant药物,药物基因组学研究评估药物治疗仍需要阐明确切的抗癌机制和潜在的分子靶点。我们的评论将帮助研究人员更好地理解当前的基因打靶抗癌策略涉及prooxidative药物为了克服他们的有争议的副作用。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作是(2017001970001和2017001970001)赠款支持韩国环境部。此外,这项工作是由2019年的东国大学研究基金会。