文摘
慢性肾脏疾病(CKD)是世界上高度事件和流行。慢性肾病患者的死亡主要是由于心血管疾病。肾移植(RT)成为最好的CKD患者管理替代。然而,急性肾移植物功能障碍的发生率是11.8%的相关活体和尸体捐赠的17.4%。Anticardiolipin抗体(留住)或antiphospholipid抗体(APAs)是重要的急性肾移植物功能障碍的危险因素。ACA的决心或APA候选人RT可以作为预后标记物早期移植失败,将显示哪些患者可能受益于抗凝治疗。心磷脂是一项基本的分子中发挥着重要作用的适当的构象线粒体嵴线粒体呼吸supercomplexes和正确的装配和其他蛋白质正常线粒体功能的必要条件。心磷脂经历了一个非随机的氧化过程有明显的特异性与酰基的polyunsaturation模式组。羟基和积累心磷脂氢过氧化物一直在观察到受影响的组织,和最近的研究表明,心磷脂的氧化是由cardiolipin-bound cardiolipin-specific过氧化物酶活性的细胞色素c。心磷脂可以负责proapoptotic生产死亡的信号。心磷脂调节生产能源和参与炎症,mitophagy,和细胞凋亡。 The determination of cardiolipin or its antibodies is an attractive therapeutic, diagnostic target in RT and kidney diseases.
1。介绍
慢性肾脏疾病(CKD)在墨西哥是一个严重的公共卫生问题,世界上1]。慢性肾病的报道注册在哈利斯科(墨西哥)估计的年发病率411每百万居民和1556每百万居民的现行汇率2]。CKD有能力发展为终末期肾病(ESRD)和触发条件的死亡病人的严重并发症。心血管疾病(CVD)是ESRD患者死亡的主要原因(3]。血液透析(HD),腹膜透析(PD),肾移植(RT)构成肾替代疗法在ESDR [4,5]。RT是ESRD患者的首选治疗;然而,全球卫生系统的能力是不足以满足当前需求6]。据报道,急性移植肾移植物功能障碍的发生率从11.8%范围相关的活体供体17.4%的尸体供体(7,8]。anticardiolipin抗体的存在(留住)可能是一个风险因素对肾血栓性微血管病后沿无症状ACA可能与急性移植物功能障碍,即使血栓性发作不观察9]。可能,心磷脂的早期氧化可以启动氧化的低密度胆固醇(oxLDL),这可能会生成其他炎症性磷脂(10]。OxLDL十分中发现动脉粥样硬化病变和有利于促炎属性通过激活T细胞,内皮细胞和单核细胞/巨噬细胞(11]。报道,anticardiolipin抗体(留住)不与HD患者死亡的风险增加或心血管疾病12]。确定抗磷脂抗体(APA)抗体及严重性ACA在RT候选人可以警告可能的早期移植失败和指示哪些病人可以受益于抗凝治疗(13]。在目前的审查,在线粒体心磷脂及其对炎症的影响,氧化应激,mitophagy CKD和RT的解决。此外,ACA和APA在CKD和RT的角色了。
1.1。肾元
肾单位是肾的功能单位,其主要目标是调节体液的成分通过过滤的过程,重吸收和分泌14]。主动和被动的溶质中由肾小管再吸收过程,消耗高水平的三磷酸腺苷(ATP) [15]。ATP的产生主要是由有氧代谢生成(15]。正常肾功能涉及众多类型的细胞,包括管状上皮细胞,内皮细胞,和足细胞工作协调,形成一种微妙的平衡,涉及许多酶的过程和活动,需要强化能源使用;其中的运输供求之间需要密切协调(钠16]。肾小管细胞富含线粒体和依赖ATP的生成的氧化磷酸化过程正常运行。在线粒体损伤或失败的情况下,肾细胞功能受到严重影响[17]。即使在休息的时候,肾脏的代谢率高;大量的线粒体功能必须提供足够的能量,以调节液体和电解质平衡,维持体内酸碱平衡,调节血压,消除废物从血液中,吸收营养。肾小球滤过是一个被动的过程,取决于维护肾小球的静水压力(18]。相比之下,葡萄糖重吸收,离子和营养是由离子梯度和发生通过ATP-dependent渠道和转运蛋白(19,20.]。线粒体是一代的主要来源的活性氧(ROS)和内部的线粒体膜呼吸道复杂。第三复合物的主要网站和我都超氧化物自由基的生成阴离子(O2⋅-)[21]。细胞色素c (cyt c)催化氧化的心磷脂ROS的存在,导致线粒体膜的透化作用[22]。此外,据报道,氧化ROS-induced心磷脂影响呼吸链复杂的活动我23]。
1.2。心磷脂
心磷脂(1,3 -二(sn-3 - - - - - -磷脂酰)-sn-glycerol)发挥了重要的生物作用与亚细胞的线粒体粒子相关联24]。心磷脂是tetra-acyl阴离子磷脂在细菌和线粒体高度保守的,这是一个二聚的甘油磷脂酸,和典型的中央前手性的碳,它包含两个磷酸盐,四个酰基链。心磷脂酰基链组显示不对称的关系及其分布在内部的线粒体膜25]。双磷脂酰甘油磷酸基最初被描述为强酸由于pK值。磷酸盐在生理电离的pH值,使心磷脂的两亲性脂质负净电荷(26]。前所述,心磷脂pK1接近3和 。然而,最近由热量和酸碱滴定用双磷脂酰甘油均匀饱和脂肪酸链长度,a 和一个 检测(27]。这很重要,因为心磷脂的电离状态的影响(1)与其他分子的相互作用在线粒体内膜,膜结构(2),(3)分子和离子的运输28]。心磷脂的结构,four-acyl链一起给心磷脂与带负电荷的极性部分圆锥形状,极地锥的顶部和灵活多变的酰基链的基础锥。心磷脂自发形式的逆层流或六角结构取决于酰基链的饱和溶液的pH值。心磷脂是至关重要的维持线粒体脊的曲率和内膜的潜力。长度、饱和度和氧化酰基团体提供微分影响形状,绑定,心磷脂的功能和稳定性29日]。心磷脂参与维护线粒体膜的结构完整性。心磷脂浓度最高的是集中在内部单层内线粒体膜,和很大一部分结合蛋白质。线粒体呼吸链酶呼吸的复合物,腺嘌呤核苷酸运输车,F0F1atp合酶,分离蛋白1高亲和力结合正确的装配和稳定的心磷脂的四级结构及其正确的功能(30.]。每个物种心磷脂的细微的结构差异,和多不饱和酰链适合脂质过氧化作用。像不饱和磷脂的同龄人,许多心磷脂氧化产品有可能传输信息lipoperoxidation产品受体。酰基的碎片氧化心磷脂链能够传输信息在离解(31日]。心磷脂与蛋白质的相互作用是至关重要的理解它的许多功能。已经证明,许多蛋白质相互作用与心磷脂结构上和功能上和他们的存在对于他们中的许多人是至关重要的32]。心磷脂绑定到呼吸道复合物III和IV为电子传递是至关重要的。细胞色素的群体bc1心磷脂结合位点位于表面暴露于呼吸链复合体三世的膜(33]。保持结构的完整性的复杂三世,心磷脂的自发扩散界面的细胞色素群体bc1二聚体假设单独的醌还原和氧化对苯二酚的网站通过完成一个催化循环,网站收到醌分子,两个血红素b电子,和两个质子从负膜站点,这也表明,心磷脂在质子传输有重要作用(34]。心磷脂分子密切相关,细胞色素c氧化酶(cyt c氧化酶),终端复杂的呼吸链对其功能(35]。事实上,3 - 4心磷脂分子的序列消除强烈绑定到每个cyt c氧化酶单体导致的损失电子传递活动,喜欢通过的离解和VIb子单元的复杂酶(36]。两个心磷脂结合位点cyt c氧化酶参与了细胞的通路,心磷脂结合质子D和H的入口通道,强调心磷脂的重要性在第四质子传递复杂(37]。其它外围膜蛋白和可溶性蛋白质与双磷脂酰甘油进行交互。例如,轻链3 1 a / b与微管参与线粒体相关的蛋白质降解过程(mitophagy)认识到线粒体心磷脂的外化损坏(38]。此外,心磷脂参与维护nonspheroidal膜结构(39]。心磷脂及其氧化产品应该被认为是细胞信号调节各种代谢途径(40]。多不饱和酰链双磷脂酰甘油氧化后产生无数的脂质介质的细胞信号(41]。最初合成的线粒体心磷脂可能包括多种酰基链。然而,在不同的组织,包括肾脏、新生的心磷脂进行进一步转换的重组过程形成心磷脂酰基链相同。相信过度生产O2⋅-线粒体自由基的电子链和克雷布斯循环可以产生随机的脱氢酶在不同的生物分子反应的化学氧化,包括磷脂产生高度多样化的心磷脂分子物种形成的(42]。
1.3。线粒体和双磷脂酰甘油
线粒体是非常多样的复杂和动态的亚细胞的隔间;在一个特定的组织,线粒体可以作为小型个人细胞器或形成一个大型管存在网络连接到一个相互联系的膜取决于环境因素。线粒体是细胞呼吸的基本功能,钙稳态,磷脂合成、脂肪酸氧化,细胞凋亡,ROS生成和解毒等(43]。包含四个隔间:线粒体外膜、内膜、intramembrane空间和矩阵。外膜周围细胞器,相对渗透,和房屋蛋白复合物,调节蛋白质的进口。不透水膜内离子和分子,这是至关重要的维持驱动氧化磷酸化的电化学梯度,对齐相邻的外膜,特点是存在大量的山脊,分为两个截然不同的区域:内部边界膜(IBM)和山脊。内膜的表面积(IBM加脊)> 4倍的外膜(44]。山脊的扩张和收缩相关生理过程发生在反应代谢障碍(45]。在体外研究表明,在巨大的单膜囊泡(爸爸),心磷脂诱发狭窄的形成和动态管扩展或内陷类似于线粒体脊,可以根据介质的pH值改变形状。因此,心磷脂的形成中扮演着关键角色GUV-like内陷;这种效应可能是相关的线粒体脊的生源论46]。细胞生存和与环境的交互,需要连续生产的ATP。氧化磷酸化系统产生ATP的90 - 95%能源需求要求高的组织和器官,如大脑、心脏和肾脏。ATP是通过逐步氧化生成的碳水化合物,氨基酸和脂肪酸。因此,线粒体功能障碍是与衰老密切相关,许多复杂疾病(47]。心磷脂对线粒体的正常生物能量学的过程是至关重要的。似乎过氧化反应和双磷脂酰甘油消耗贡献与年龄相关的线粒体功能障碍(48]。心磷脂的结构导致线粒体脊的形成,它提出了双磷脂酰甘油磷酸基位于线粒体的外单层脊陷阱质子(49]。心磷脂参与质子梯度的转变成一个重要的跨膜电化学势保持ATP的合成0F1atp合酶(49]。心磷脂还可以作为支架对于呼吸的正确组装复合物和supercomplexes,促进最佳的电子转移在线粒体内膜(50]。心磷脂中扮演一个重要的角色在锚定cyt c内线粒体膜和促进电子的转移从复杂的第三第四复杂51]。辅酶Q在内部的线粒体膜促进电子的转移从复杂我复杂三世,而cyt c介导的转移电子通过其血红素亚铁状态(Fe减少之间的变化2 +)和氧化三价铁(Fe3 +)[52]。碰到80和他17 cyt c轴向配体的血红素铁,和他们也基本稳定天然构象和电子转移(53]。支持电子的转移从复杂三世复杂IV, cyt c必须非常接近这些复合物。因此,心磷脂为一个静电相互作用的阴离子平台提供了高度阳离子cyt c(9 +净电荷),这使得cyt c略电子传递链。心磷脂cyt c的静电相互作用是生理上兼容高水平的ATP合成(54]。当ATP浓度降低CKD等在病理条件下,cyt c是与心磷脂通过疏水相互作用密切相关。心磷脂cyt c之间的相互作用导致的中断Fe-Met 80债券,所以cyt c /心磷脂复杂获得过氧化物酶/加氧酶活动(55]。cyt c /心磷脂复合物的过氧化物酶活性被看好的ROS和有助于心磷脂的氧化促进线粒体渗透性转换孔隙的开幕式注射(mPTP药物)和释放cyt c细胞溶质,引发细胞凋亡。因此,cyt c有两个对比函数,其主要活动是由氧化应激及其与心磷脂(56]。在线粒体脂质过氧化作用尤其影响心磷脂表达只在内部的线粒体膜,保护线粒体结构和功能中扮演着中心角色。线粒体分裂因子(Mff)缺乏降低细胞质泄漏在细胞质中缓解心磷脂氧化造成损害电子传递链复合物和线粒体活性氧的生产过剩57]。在生理条件下,心磷脂强烈陷阱cyt c内线粒体膜内。然而,心磷脂的选择性过氧化反应促进释放cyt c内线粒体膜的外表面通过注射打开mPTP药物及其后续释放到细胞质中通过阻断电压依赖性离子通道1的低聚化和随后的分离线粒体的己糖激酶2。目前尚不清楚是否裂变与注射Mff触发器的mPTP药物和细胞质的泄漏调节己糖激酶2的离解和心磷脂的氧化。如果发生这种情况,重要的是要知道哪些分子链接裂变释放的变化己糖激酶2心磷脂的过氧化反应。例如,在急性创伤性脑损伤,大量的线粒体释放体循环。这些粒子通过心磷脂高促凝血的接触表面(58]。类似的事件可能发生缺血/再灌注过程中在rt,氧化应激是一个事件,起因于一个器官的再灌注后长时间的缺血,导致组织损伤。在器官移植再灌注损伤是一个主要的问题。在RT,增加活性氧(ROS)导致移植肾功能延迟,影响肾细胞的能量代谢。ROS-induced缺血/再灌注损伤有一个共同的基板:线粒体渗透性的转变导致内部大量积累后线粒体膜的渗透性2 +。特异性的渗透率的增加开始后发生的非特异性的孔隙直径大约2 - 3海里,允许矩阵的发布内容的分子量1500 Da (59]。
1.4。心磷脂和ATP合成
心磷脂与高亲和力结合线粒体载体三个站点的ADP / ATP。氨基酸残基的保护心磷脂结合位点,线粒体的转运体家族的其他成员表明,心磷脂绑定对线粒体的功能可能是重要航空公司(60]。心磷脂调节线粒体功能,包括ATP的合成;然而,心磷脂的生物物理机制生成nonlamellar结构,这些结构的程度导致ATP的合成仍不清楚(61年]。ATP合酶是一种线粒体能量转换的关键酶,和变更的活动与几位急性和慢性疾病如慢性肾病62年]。Na线粒体提供能量+/ K+腺苷三磷酸酶酶生成离子梯度穿过细胞膜。因为近端肾小管含有更多比任何其他肾脏线粒体结构、更多的主动运输机制要求比其他类型的肾细胞重吸收的80%通过肾小球滤液,包括葡萄糖、离子和营养。近端小管,亨利循环,远端小管和集合管需要主动转运吸收离子。近端肾小管上皮细胞富含线粒体和依赖于氧化磷酸化ATP的生成(63年]。线粒体的能力发现和应对能源需求和养分的变化可用性通过线粒体内稳态的维护是至关重要的正常运行近端肾小管(64年]。在1990年代末,谢和民兵发表的研究表明,这种酶Na+/ K+atp酶不仅作为离子泵还作为信号传感器交互与几个信号通路。自那时以来,许多研究表明,Na+/ K+腺苷三磷酸酶参与长期生理适应过程的中介Neal砖最初在1970年代提出。它已经表明,Na+/ K配体+腺苷三磷酸酶,就像强心剂类固醇,发出信号通过Na+/ K+腺苷三磷酸酶和参与调停适应性和非适应响应容量超负荷,纤维化和氧化应激65年]。长期高尿酸血能够诱发高血压、肾血管收缩,管状损害,肾皮质的氧化应激、线粒体功能障碍,和ATP含量下降66年]。
1.5。在CKD线粒体功能障碍
所谓的“统一假说”是主要基于线粒体功能障碍的概念由活性氧过剩是一种常见的通路在糖尿病微血管并发症的发病机理,包括糖尿病肾病和发展为慢性肾病67年]。假说不能解释所有相关的现象,包括缺血CKD的常见因素能产生线粒体膜的炎症和损失山脊在足细胞和近端小管68年]。受损的线粒体的持续积累条件恶化的线粒体质量控制(69年]。许多表明线粒体蛋白水解降解,影响mitophagy和有利于消除蛋白质受损的线粒体蛋白酶(70年]。在CKD实验研究,脂肪酸氧化缺陷报告。显然,高脂饮食导致的管状细胞和脂类的积累会使cathepsin-1 [71年]。有缺陷的脂肪酸氧化经常观察糖尿病肾病患者。在以前的报告,增加脂质沉积在肾活检报告和细胞内脂滴(72年]。脂质沉积与几个关键基因的负调控参与脂肪酸的氧化。整个基因组的转录组分析群体的纤维化肾活检显示低表达cathepsin-1 cathepsin-2和其他代谢途径基因的脂肪酸和葡萄糖氧化73年]。在体外抑制肾小管上皮细胞的脂肪酸氧化减少ATP的合成,产生代谢变化在CKD所观察到的类似73年]。
1.6。氧化应激和双磷脂酰甘油
磷脂脂肪酸的过氧化反应提出了氧化信号的主要原因;因此,放松管制这些通路的积累会导致过量的脂质氧化产品在特定的网站(74年]。一些克雷布斯循环的酶,如2-oxoglutarate脱氢酶(OGDH),支链complex-2-oxoacid脱氢酶(BCKDH)和丙酮酸脱氢酶(PDH),能够产生相当大的生产O2⋅-和H2O2。BCKDH可以生产啊2⋅-和H2O2以更高的利率比线粒体复合体I和三世,代表另一个ROS[来源75年,76年]。酶催化氧化反应会影响特定磷脂分子能够导致线粒体凋亡通路的激活内在。据报道,phospholipid-specific氧化是一个重要的特征的氧化反应引发了不同的刺激在不同组织(77年]。心磷脂的氧化过程不是随机;具有明显的特异性与心磷脂的polyunsaturation模式。氢过氧化羟基和心磷脂的积累影响动物的组织已被观察到。上面显示有特定的酶机制,如过氧化物酶活动的cyt c /心磷脂复杂,这可能是主要负责proapoptotic生产死亡的信号(78年]。心磷脂的过氧化反应导致其易位外部线粒体膜,它提出了它作为一个耦合站点inflammasome的组装,而线粒体活性氧激活inflammasome生产caspase-1 [79年]。
1.7。心磷脂、炎症和先天免疫
先天免疫系统与急性和慢性肾损伤(80年]。坏死细胞释放damage-molecular模式(潮湿),可以引发炎症的细胞死亡形式由nod样受体(NLRs) [81年]。几个NLRs形成multimeric蛋白复合物称为inflammasome, NLRP3是最好理解为其参与急性和慢性肾病82年]。的NLRP3 inflammasome激活caspase-1导致il - 1的分泌β和地震-促炎细胞因子和共同途径被认为是最后一个支持的循环在CKD炎症和纤维化。il - 1β和地震-代表可能的治疗靶点CKD [83年]。inflammasome被激活,以应对各种刺激似乎收敛线粒体ROS生成(61年]。NLRP3直接向心磷脂结合,表明线粒体损伤和易位的心磷脂外线粒体膜可以提供组装和激活的信号的耦合inflammasome [84年]。外部化心磷脂的继续存在线粒体受到失败的有效消除由先天免疫系统或常数生产,因为细胞死亡(树突状细胞和巨噬细胞)通过激活抗原呈递细胞与T细胞和B细胞的相互作用。他们有能力刺激适应性免疫反应,导致生产ACA (85年]。心磷脂的影响可以增加与beta-2-glycoprotein 1 (β2 gpi)。β2 gpi是糖蛋白在等离子体中存在高浓度的能力将有效地绑定到阴离子磷脂(包括心磷脂)。APA的过度形成和积累,尤其是ACA,可能条件发展的系统性自身免疫性疾病(86年]。心磷脂复合物与cyt c生产proapoptotic信号的氧化催化不饱和的心磷脂酰基链。无数的心磷脂物种施加传递函数和氧化产品重要的内部——和先天和适应性免疫系统的细胞外信号87年]。线粒体DNA (mDNA)水平之间的相关性供体肝移植受者血浆和同种异体移植物功能障碍早期已经证明,表明循环mtDAMP在同种异体移植物的潜在作用的结果。当前明智的方法来延长同种异体移植物生存除了免疫抑制移植接受者可能攻击炎症因素在捐助者(已故)获得作为一个潜在的战略来提高移植的结果(88年]。几个主要和系统性肾脏疾病相关的激活NLRP3 inflammasome / il - 1β/地震-轴。疾病的范围包括输尿管梗阻、缺血/再灌注损伤,肾小球肾炎,败血症,缺氧,glycerol-induced肾衰竭,水晶肾病。此外,il - 1 /地震-轴可能负责CKD的发展及其相关并发症(83年]。
1.8。Mitophagy和双磷脂酰甘油
不对称的崩溃在线粒体内膜脂类的分布代表了promitophagy机制外部化心磷脂作为信号来启动mitophagy [46]。线粒体自噬机制释放破坏双层膜的囊泡(自噬小体),这与后期核内体或溶酶体融合,溶酶体酶降解,自噬体内容包括内部自噬体膜(89年]。受体或选择性自噬加载适配器(p62和optineurin)统一他们的线粒体负载连接到自噬体膜脂质蛋白相互作用(磷脂酰乙醇胺ATG8, microtubule-1-associated蛋白质(LC3)) /蛋白质与氨基酸受体γ丁(GABARAP)密切相关的自噬体膜电荷受体(90年]。自噬蛋白LC3调节自噬小体的形成和载荷识别,因为它包含重要的线粒体心磷脂结合位点,以促进增厚(91年]。在正常的线粒体心磷脂仅限于内部的线粒体膜(主要是面向附近矩阵的合成)。认识到胞质LC3要求存在线粒体心磷脂的表面,这表明跨膜的重新分配在受损的线粒体心磷脂应该执行,接受mitophagy。在保持电化学膜电位的线粒体,心磷脂结合直接许多膜蛋白和呼吸复合物和supercomplexes。可以忽略不计的心磷脂结合可溶性蛋白(92年]。以前,一般依赖mitophagy和外化的心磷脂总心磷脂含量建立了。在线粒体心磷脂膜的易位机制尚未完全破译。怀疑是分离蛋白质,阴离子转运蛋白的内部线粒体膜磷脂scramblase-3,可能参与这一现象(30.]。协会自噬与各种疾病的发病机制一直报道:神经退化、癌症、感染、和肾脏疾病。近端小管可能需要大量的能量来降低。显然,自噬中扮演一个重要的角色在近端小管的生理。自噬被报道对损伤有保护作用的波状外形的近端小管缺血/再灌注和足以危害肾脏的过程,包括顺铂和环孢霉素(93年]。
1.9。Anticardiolipin抗体
盛行的ACA在CKD患者(19%)报告候选人RT与一般人群相比,由于协会ACA与自身免疫性疾病。CKD患者更有可能遭受并存状况(感染、老化和使用肾毒性药物)(94年]。病人没有凝血障碍的历史没有移植血栓相比那些APA-positive诊断(95年]。留住细菌或病毒感染后也可以检测到。接受透析的病人中,有一个积极的抗体浓度与年龄无关或收到rt, ACA的存在更普遍比那些与其他慢性肾小球肾炎患者诊断(89年]。
的急性排斥反应发生率导致移植失败患者ACA但不是APA相当高(27%)与组患者没有ACA和APA (14%) ( )与健康对照组(96年]。ACA-positive患者可能有更好的免疫反应。APA综合症患者之前不接受抗凝RT与移植移植物血栓的发生率100%不足(97年]。抗凝治疗之前或当时RT APA显著减少患者的血栓形成具有重要的意义和移植失败的发生率70年]。没有ACA同形像特定发展APA综合症和ESRD患者的血栓形成。一些作者指出,APA血栓形成与免疫球蛋白的ACA, IgM, IgA同形像(98年]。ACA的目标分子的性质还不清楚。据报道,可能有多个候选分子(β2糖蛋白和/或磷脂酰丝氨酸)[73年]。血管血栓形成的机制仍然是不确定的;然而,它假定了外科手术患者和内皮细胞损伤可以协同作用在同种异体(APA诱发血栓形成的过程99年]。几个作者表明,同种抗体对内皮和/或表皮抗原可引起急性加速损失的贪污One hundred.)(表1)。
1.10。Antiphospholipid抗体
APAs异质群体的自身抗体存在于各种各样的疾病。在APAs那些针对心磷脂及其代数余子式(β2-GP1)是最好的特点和用于临床实践。APA生产antiphospholipid综合症(101年]。APAs是自身抗体与静脉和动脉血栓形成102年]。antithrombus和/或anticardiolipin抗体的存在表明长期肾脏预后差。ACA积极性是一个强有力的预测静脉和动脉系统血管血栓性并发症(103年]。APAs是免疫球蛋白的异质群体针对带负电荷磷脂,protein-phospholipid复合物或等离子体β2-GPI [104年]。APAs包括留住和狼疮抗凝(LAC)。留住公认的高能力与阴离子结合磷脂与固相免疫测定延长phospholipid-dependent凝固测试(19]。APAs可以干扰粥样硬化过程和crossreact与低密度脂蛋白(LDL)抗氧化剂抗体(表1)。
1.11。心磷脂抑制Platelet-Activating因素可能导致血栓形成
Platelet-activating因子(PAF)参谋长(1-0-alkyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine)是一种天然的脂质与广泛的中介在活的有机体内和在体外影响包括病理炎症和过敏反应。空军却能刺激血小板,中性粒细胞,巨噬细胞和内皮细胞,诱发血小板聚集和激活的凝血系统[105年]。心磷脂是一种特定抑制剂的拥堵106年]。可能观察到的血管血栓形成在HD患者中,以及在ACA或APA综合症,是由于循环ACA的失活导致拥堵的活动增加。血栓形成的患者进行高清拥堵的可能行动的结果在血小板的激活凝血级联107年]。这个话题很有趣,作为诊断目标。
1.12。心磷脂和肾病
心磷脂对结晶膜的形成至关重要的组件和组织电子传递链,保存完整,线粒体结构。代谢综合征增加更饱和的物种,如C18:1 C18:0,和肾心磷脂水解产品(lysocardiolipin),这意味着心磷脂的氧化108年]。肾肥胖、脂质过氧化和高浓度的isoprostanes线粒体出现综合症可能导致肾脏线粒体损伤线粒体心磷脂过氧化反应(109年]。尿毒症患者感染的发生率高,心血管,ACA引起的血栓事件。在透析患者中,ACA水平高于那些在健康受试者协会收到前一个RT,更常见的是找到ACA在肾小球肾炎患者患者RT (110年]。留住是临床与血凝过快有关。血管通路血栓形成和系统性血栓形成在HD与免疫调节异常在ESRD共存86年]。IgG-ACA强烈相关的静脉和动脉血栓形成患者的肾功能正常。高滴度的IgG-ACA也被报道在HD患者(111年]。
1.13。心磷脂和肾移植
众所周知,CVD在RT接受者更普遍比一般人群和死亡的主要原因是112年,113年]。APA综合症的特点之一是ACA与血栓性疾病的存在或血小板减少症的动脉和/或静脉系统(114年]。自1990年代以来,增加血清ACA在HD患者和已报告的RT接受者,患病率为4.8到46.4%。ACA阳性的临床重要性在这些患者是不确定的。血清免疫球蛋白和IgM-ACA 61患者以高清的水平。14是RT接受者和38健康对照组。作者报道水平的提高ACA-IgG四HD患者,在两个RT(14%)和两个健康对照。一年的随访后,血清ACA-IgM水平是正常的在所有患者观察事件(115年]。获得性血栓形成倾向是专门考虑APA的存在能够使移植后不良结果,尽管这种联系还不清楚(96年]。ESRD留住是目前最常见的患病率明显高于健康对照组。中小学APA积极性与特定intrarenal变化特点是纤维内膜的增生,局灶性皮质萎缩,和血栓性微血管病116年]。几个系列报道ACA发表在10 - 30%的透析病人相比一般人口的1 - 8% (117年]。类似的结果也出现患者存在APA的RT (118年]。
次要发作的急性炎症现象RT拒绝可能会负责新创APA的生产导致心血管疾病的发展和发展119年]。在这种情况下,由于坏死或凋亡细胞死亡发生接触的免疫系统对自身抗原对没有公差(119年]。ESRD患者与APA发展肾血栓形成高危后一段时间尽可能短的1周内移植。血栓形成过程开始时,没有治疗协议,破坏凝块保存RT是可用的(120年]。因此,预防血栓形成至关重要;要求潜在的移植受者移植前被诊断为APA或ACA所以移植前抗凝治疗可引发感染。血栓形成发生在肾移植肾移植后不久之前在缺乏系统性的凝血障碍被认为是由于急性排斥反应或免疫诱导凝血病(121年]。前纤维蛋白沉积据报道在移植失败,没有系统性的凝血病的证据,表明血栓仅限于贪污(122年]。血栓可能发生移植后第二周,代表12.2%的原发性移植失败和19.2%的移植失败的重复(123年]。APA的影响包括干扰粥样硬化过程crossreacting氧化低密度脂蛋白抗体,提高吸收氧化低密度脂蛋白巨噬细胞,促进血栓形成(124年]。众所周知,RT接受者有不成比例的高稳定动脉粥样硬化,在APA显然可能涉及(125年]。此外,APA的存在被认为是一个独立的心血管风险因素RT接受者(113年]。APA的评价时病人表现为候选人RT有助于识别早期移植物功能障碍的高危患者。此外,对血栓性并发症RT已被确认后,移植前患者深静脉血栓形成的历史。RT候选人历史的一个或多个血栓事件的风险可能增加APA系统性血管血栓形成(126年]。每个病人的APA的移植前的决心状态可以预测哪些病人可能受益于预防性抗凝治疗预防移植物血栓形成(127年]。之前的报告显示,大多数APA可能获得移植前时期(128年]。超过一半的患者APA移植后移植前失去了这些抗体(129年]。然而,持久性的APA标识移植前的时期与动脉粥样硬化事件的过度风险具有重要的意义[113年]。事实上,从未APA的患者和那些失去APA移植前具有重要时期似乎已经降低动脉粥样硬化的风险事件。这个结果是很重要的APA的搜索和管理病人移植时期(116年]。预防措施不可能显示在所有APA-positive患者初期rt,这些措施应该分析后如果APA积极性持续在移植后的几个月(130年]。APA综合症是一种血栓性微血管病的鉴别诊断,可以引起急性移植物功能丧失或致命血栓性并发症。红血球增多症患者此前曾报导过RT不兼容的ABO血型和消极APA筛查后移植。该患者使用脱敏疗法(血浆置换和利妥昔单抗);然而,他发达急性移植术后功能障碍在112天。贪污活检显示微血管炎症没有免疫球蛋白沉积肾小球毛细血管。ACA是积极多次没有以前的血栓性发作。治疗是基于密集类固醇脉搏,血浆置换法和感应与利妥昔单抗。ACA消失,移植肾功能恢复和稳定了52个月。作者认为无症状ACA可能与急性移植物功能障碍(9]。
1.14。心磷脂RT-Related疾病
骨矿物质疾病经常发生在RT接受者和骨折的风险高,发病率和死亡率。RT后的病理生理学基础骨骼疾病的结果从一个复杂的相互作用的因素,包括先前存在肾骨营养不良和骨质疏松与免疫抑制和改变成纤维细胞生长因子的23-parathyroid hormone-vitamin D [131年]。实体器官移植的神经系统并发症观察报道近9 10人。强度、严重程度和类型的异常可能会有所不同。并发症更常见的是,似乎与免疫抑制剂的直接或间接的影响,因为它们直接影响细胞和血管,对感染的易感性132年]。然而,我们没有发现信息可用的文学RT心磷脂及其相关并发症的抗体。我们认为,这可能是一个有趣的话题来调查在RT接受者。
1.15。Elamipretide和双磷脂酰甘油
抗氧化剂被认为是保护分子对氧化应激的作用主要是通过消除自由基的机制133年]。替代想法相关酶学调控氧化反应已经提出,包括磷脂过氧化反应氧化信号的主要原因。放松管制的这些反应会导致过量的脂质氧化产品的积累能够加剧氧化损伤在特定分子靶点[56]。显然,磷脂氧化的方式依赖于数量的双键酰基组,而不是他们的极性基团的性质134年]。Elamipretide (SS-31)是一种阳离子合成四肽(D-Arg-26二甲Tyr-Lys-Phe-NH2),特别是与高亲和力结合在内部的线粒体心磷脂膜。SS-31支持电子转移cyt c cyt c氧化酶和最大限度地减少ROS生产。SS-31的另一个拟议的机制是基于高度的保护线粒体脊的弯曲结构促进电子的运输和减少ROS的产生109年]。这四肽具有抗氧化作用,抑制过氧化物酶活动的cyt c-cardiolipin复杂,而注射抑制的mPTP药物(109年]。在最近的一次实验研究,据报道,在猪reno-vascular elamipretide恢复肾功能疾病治疗(135年]。最近的一项研究表明,elamipretide防止glomerulopathy高脂肪饮食和近端肾小管病变引起的小鼠(136年]。2017年,一项研究报告中SS-31在实验动物管理。政府开始产生缺血后1个月,维持6周。作者观察到保护线粒体完整性和肾小球硬化症和小管间质纤维化的进展是可以避免的。保护被SS-31维持治疗结束后6个月(136年]。此外,有积极的il - 1的规定β和地震- 9个月后缺血,这表明SS-31 CKD减少了保护线粒体和防止激活inflammasome [51]。心磷脂促进线粒体脊形成,促进正常的呼吸配合物组装形成supercomplexes,促进有效的电子转移,促进ATP的合成,减少电子泄漏(136年]。线粒体功能失调产生活性氧,心磷脂是特别容易受到脂质过氧化作用。的ROS, cyt c作为过氧化物酶,产生心磷脂过氧化反应,导致线粒体脊(退化43]。此前,据报道在肾和心脏衰竭的实验模型SS-31恢复心磷脂含量和线粒体脊结构,改善线粒体能量(137年]。线粒体DNA的释放,ROS,从受损的线粒体心磷脂可以激活NLRP3 inflammasome。SS-31促进生物能量学管理的复苏和足细胞的结构允许修补的肌动蛋白细胞骨架138年]。此外,SS-31积极阻止il - 1的规定β和急性肾缺血后地震-如前所述139年]。
总之,心磷脂是一种身体组织的总磷脂的基本组成部分。心磷脂与内部的线粒体膜相关的典型,它扮演着一个重要的生物作用有利于ATP合成的高速率。心磷脂的电离状态的影响与其他分子的相互作用的内部线粒体膜。此外,在体外研究表明,心磷脂诱发动态狭窄的管状扩展或凹入的形成类似于线粒体脊能够改变形状取决于介质的pH值。因此,通过保持心磷脂的高度弯曲结构线粒体脊,它调节基本的线粒体酶活动如F0F1ATP合酶、ATP / ADP运输车和分离蛋白质和电子链运输,等等。APA和ACA异构组自身抗体参与各种病态。RT候选人在CKD患者,ACA患病率高的的急性排斥反应发生率(19%)和RT ACA阳性的病人,但不利于APA是27%。以上表明ACA-positive病人有增强免疫反应,这可能条件肾移植的损失。ESRD患者和ACA APA积极性高患肾静脉或动脉血栓形成的风险后不久rt,这些患者的血栓形成过程的管理是非常困难和危害移植的移植的可行性。方便确定ACA的存在或APA RT候选人;在积极的情况下,适当的抗血栓形成的治疗提供了防止贪污损失。心磷脂或其抗体的测定是一个有吸引力的治疗,诊断目标RT和肾脏疾病。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。