文摘
肠道微生物群,宽生态系统形成的共生社区不致病的微生物的存在在人类肠道的远端部分,起着重要的作用在生物体的正常生理机能。肠道微生物群的不平衡,肠胃失调,直接相关的起源不同流程的急性或慢性功能障碍在宿主体内。因此,干预肠道微生物群的能力作为一个可能的策略治疗各种疾病干预。从这个角度来看,越来越多的证据显示与益生菌功能膳食干预,保持或恢复消化道有益的细菌,代表了一种有前途的治疗策略干预心血管疾病,也可以减少他们的风险发生。在目前的工作中,我们审查的重要性,保持肠道菌群的平衡,以防止或战斗等流程动脉高血压内皮功能障碍,这是许多心血管疾病的基础。我们也回顾如何食用益生菌可以改善心血管功能和自主控制在心力衰竭患者提供有益的影响。在已知的益生菌的影响的能力减少活性氧的生成,因此,减少氧化应激。因此,在本文中,我们特别关注这个抗氧化能力及其关系描述的心血管疾病有益的益生菌。
1。介绍
文献搜索“肠道微生物群”由客人编辑通过PubMed平台暴露出大量的出版物,由2018年的约880条评论(~ 2 /天)。约380(~ 1 /天)评论“益生菌”于2018年出版。限制搜索过滤器发表评论使用术语“益生菌和心血管疾病”的组合数量减少到15。有趣的是,当“氧化应激”一词包含在组合“益生菌和心血管疾病(CVD)和氧化应激,“没有确定发表评论。众所周知,心血管疾病仍然是死亡和残疾的主要原因在发达国家。这两个场景与激动人心的原始文章益生菌和CVD在前面的三年让我们促进出版这个特殊的问题。
肠道微生物群是一个宽泛的共生的社区不致病的微生物主要由厌氧细菌组成(尽管一些肠道细菌优先生长微量需氧的条件下)和真菌(1]。它的功能之一是维护一个障碍通过肠上皮细胞刷状缘的粘液覆盖,这是由杯状细胞和nonpenetrable肠上皮细胞之间的紧密连接(2,3],一层腔的粘液和肠上皮细胞之间的粘合连接处并且紧缩的控制,允许吸收和代谢和免疫系统的成熟和刺激,这是基本功能的有效机制防御病原体在宿主(4]。信号生成在肠道微生物群与遥远的器官跨越肠道上皮和触发不同的信号流程位于上皮细胞边界,随后进入全身循环系统。不同的路径负责肠道微生物群之间的双向互动和全身器官健康个体(图1)。
目前,有越来越多的证据表明异常的优势的致病性共生体不致病的微生物,称为肠道失调,可以启动或加剧不同目标系统器官的功能障碍(5- - - - - -7]。肠道失调也证实在体内氧化应激增加的原因。事实上,经常食用西式饮食中脂肪和精制糖生产增加活性氧(ROS)生产和炎症过程(8,9]。此外,肠道微生物群调节线粒体活性氧的生产(10]。近年来,各种研究表明,肠道失调可能导致心血管疾病和其他相关疾病的发展和进展(11,12]。
另一方面,一些研究表明,益生菌可以通过不同的机制是有益的微生物群的重建,如适当的肠内稳态(13]。名称应用益生菌的活的微生物,在足够管理时,授予在主机的健康有益。这个定义,联合建立的联合国粮食及农业组织(粮农组织)和世界卫生组织(世卫组织)工作组,是今天和接受国际科学协会用于益生菌和益生元(ISAPP) [14]。
因此,本文的目的是更新我们的知识贡献的氧化压力的加剧了生产的发展,心血管障碍临床和实验模型的动脉高血压,以及可能的有利影响膳食补充益生菌,以防止或逆转这些心血管紊乱。
2。益生菌作为有前途的协作的动脉高血压的预防/治疗
动脉高血压构成主要风险因素发展的严重的疾病,如急性心肌梗死、心力衰竭、中风和肾功能衰竭(15- - - - - -17),以及过早死亡世界(18]。主(或基本)高血压是一种多因子的过程,涉及遗传、人口、并存病,和环境影响19]。大约8%的病例会出现继发性高血压,一个已知的起源,包括内分泌疾病,药物,癌症,或hyperactivation肾素-血管紧张素系统等(20.]。
抗高血压治疗应用于临床实践已被证明是有效的在维持血压(BP)在安全的水平,从而减少与该病相关的发病率和死亡率。几家国际报告,主要是那些由第八联合全国委员会(JNC 8),建立了高血压患者的治疗指南和不同的引用值超过60岁(21]。
除了药物治疗外,有必要建立一系列的非药物措施控制疾病。从这个意义上说,一个好的饮食习惯的相关性是最重要的22],益生菌可以根本的贡献。它已经表明,肠道微生物群参与的一个重要方式控制BP的几种机制,如施加控制的中央和自主神经系统或保护内皮功能(见插图图1)。此外,肠道失调动物模型被描述的高血压和高血压患者(23]。
同意上述讨论和基于最先进的肠道微生物群作用及其与不同的器官,一个工作小组在国家心脏、肺、血液研究所最近讨论了当前状态和未来的发展方向的治疗和预防高BP,考虑使用益生菌(24]。因此,功能性食品,有助于维护肠道菌群可以非常有用当避免BP水平过高,正如前面详细介绍了由几个作者(见[11,25- - - - - -28])。
食物中已经被证明能够提供各种心血管益处,酸乳酒已报道有效降低英国石油公司(5,28]。慢性消耗的synbiotic变弱异常增加BP在自发性高血压大鼠(月),一直是最常用的遗传高血压动物更好的理解一些心血管异常。酸乳酒一直在测试保护血管内皮功能障碍(29日)和修正的自主心血管功能受损(30.,31日),包括其对血管紧张素转换酶(ACE)抑制作用(32)(图2)。因此,有越来越多的证据表明,益生菌可能是一个有前途的自然协作的预防/治疗心血管疾病,包括高血压的过程。使用月在另一项研究中,动物喂食了锭Frescal益生菌干酪显示显著降低BP与对照组相比,除了改善心血管健康的其他指标,如血液中甘油三酯和胆固醇水平(33]。
一些人类临床研究也表明益生菌的能力降低异常高BP水平。例如,一个提取的干酪乳杆菌,这已经被证明可以降低BP在月34),能够诱导减少高血压患者的收缩压/舒张压和心率(35]。2002年,一个有趣的研究表明,食物补充乳杆菌产生显著降低收缩压重度吸烟者(36]。挪威的一项研究显示,在2011年,子痫前期的发生,与高血压有关,炎症,减少慢性摄入益生菌(37]。此外,在随机双盲临床试验与II型糖尿病,益生菌豆奶包含乳杆菌显著降低收缩压/舒张压(38],在前驱糖尿病的患者的一项研究中,有一个显著的趋势降低高血压患者接受multispecies益生菌(39]。2014年,一个荟萃分析结果的基础上进行9个临床试验发现,食用益生菌略降低BP和这种影响如果基底BP升高更明显。作者还总结出几个种类的益生菌一起使用,提供增强的效果。最后,干预必须≥8周的持续时间,和日常食用益生菌的剂量应≥1011菌落(40]。
相比之下,几项研究已经质疑一些益生菌生产低英国石油(BP)的作用。治疗4周的膳食补充剂乳杆菌一起发酵蓝莓或有三个合成酚类化合物没有降低BP NG-nitro-L-arginine甲酯- (L-NAME)诱导高血压大鼠(41]。在临床试验中,益生菌菌株嗜酸乳杆菌和双歧杆菌animalis,只要在酸奶或胶囊,没有改善心血管危险因素,因为他们没有修改英国石油公司或总胆固醇低密度脂蛋白浓度高密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯在超重或肥胖者42]。此外,患有代谢综合症的绝经后妇女的一项研究显示,牛奶补充了乳杆菌产生一些有益的作用,但它没有提供明显降低在英国石油公司(43]。此外,长期的治疗乳酸菌helveticus -发酵的牛奶含有生物活性肽降低动脉硬化高血压学科但没有产生显著差异的影响益生菌和安慰剂治疗英国石油公司(44]。
针对这些报告,它仍将需要进行更多的研究来验证益生菌食品的可能角色的协作的动脉高血压的治疗。在任何情况下,不同的研究结果表明,高血压的发展,的复杂机制的选择不同的菌株,不同类型的病人,和前一个状态的微生物可以果断的减少英国石油公司获得满意的结果。
3所示。内皮功能障碍:氧化应激所扮演的角色
血管内皮是一层光滑,薄的细胞构成第一血液和血管肌肉之间的屏障。在它的功能是作为选择性膜通过液体和溶质以及贩卖炎症细胞、血浆和组织之间的交换空间(45,46]。
内皮也有助于调节血管张力的合成和释放大量的血管舒张物质,两种血管舒张药如一氧化氮(NO)、内皮,endothelium-derived超极化因子(EDHF)和血管收缩剂,如内皮素(通过等一个),血管紧张素ⅱ(通过1受体)和活性氧。此外,它的行动是关键的控制血小板聚集和血止血,调节抗血栓形成的/凝血平衡,它还参与炎症和免疫反应(详细审查,请参阅[47- - - - - -49])。
由于内皮的多功能作用,很容易理解,它的改变可能躺在原点和/或在各种疾病的发展。因此,内皮功能障碍被认为是心血管疾病发病的危险因素,出现在发展的早期阶段,在高血压、心肌缺血、动脉粥样硬化、中风,或周围性血管疾病48,50,51]。其他疾病如糖尿病,肾衰竭,传染病和肿瘤进展也有一个组件的内皮功能障碍(49,51,52]。
内皮功能障碍可能是由于炎症过程,导致减少内皮没有合酶(以挪士)酶活性,从而减少了生物利用度,并在高血压(53]。此外,氧化应激也会导致内皮功能障碍的发展,减少了可用性的(54,55]。事实上,ROS的产生引起的高血压、高胆固醇血症、糖尿病或其他心血管危险因素导致释放内皮不减少(56]。
正如上面提到的,有一个重要的生态失调和高血压的发展之间的关系(参见[57]),这可能包括内皮功能受损由于改变肠道微生物群在英国石油公司的长期增长。事实上,粪便微生物群移植从月血压正常的WKY大鼠引起的一种慢性损伤的内皮功能,伴随着更大的血管氧化应激和增加收缩压。相比之下,移植的粪便微生物群WKY萎缩引起相反的影响与内皮功能障碍的改善高血压动物(27]。
因此,一些研究表明,益生菌可能会导致内皮功能的改善。拉希德et al。58)报道,内皮功能障碍大鼠肠系膜动脉环的胆总管结扎是介导的氧化应激,可能由于细菌易位诱导促炎反应,这种效应是由摄入益生菌配方的改进。
内皮功能障碍可以确定通过一氧化氮的生理机制(图3)。在这种情况下,血管显示减少血管舒张反应代理导致的释放不,如乙酰胆碱,相反,加剧了对血管收缩剂代理,等α1肾上腺素能受体激动剂或血栓素A2类似物。使用这种方法,慢性益生菌治疗乳酸菌coryniformis逆转内皮功能障碍在肥胖小鼠和改善内皮功能障碍和血管脂多糖(LPS)引起的氧化应激控制老鼠(59]。
以类似的方式,我们的团队评估的影响益生菌发酵乳在月的内皮功能障碍。我们的研究结果表明,酸乳酒治疗8周(即使在低剂量)可以减弱内皮功能障碍在高血压大鼠的大型船只,和有益作用的主要机制是通过血管内皮的修复对架构(图2)和氧化应激的减少,加上没有增加生物利用度以及内皮祖细胞招聘(29日]。这些有益的酸乳酒对血管内皮功能的影响最近审查(5]。
这种效应的益生菌研究也证实了乳酸菌部分逆转放松赤字主动脉的萎缩。此外,它还增加了没有水平,这是异常减少月血清。影响都表明probiotic-induced改善内皮功能由于减少血管氧化和炎症状态(60]。
此外,使用月和WKY大鼠相比较而言,一项由Gomez-Guzman et al。61年证明了长期口服益生菌乳酸菌酵母或乳酸菌coryniformis+加氏乳杆菌恢复肠道生态平衡和改善内皮功能障碍的结果减少血管炎性和prooxidative状态。
一些研究在人类或人类细胞也表明由于益生菌治疗内皮功能的改善。在内皮细胞,豆奶发酵乳杆菌或乳酸链球菌刺激生产活动以挪士,表明他们对改善内皮功能的有效性(62年]。六周的补充和乳杆菌男性稳定冠状动脉疾病改善内皮功能管道和阻力血管不通过增加生物利用度,而与此同时减少系统性炎症,以肱动脉血流介导的扩张。这些结果表明,肠道微生物群的机械化与系统性炎症和血管内皮功能45]。另一个临床试验表明,multispecies益生菌补充改善内皮功能障碍的功能和生化参数,包括血压、血管内皮生长因子,脉搏波速度(采集)和增强指数,白细胞介素- 6、肿瘤坏死因子-α(TNFα),thrombomodulin在肥胖的绝经后妇女63年]。相比之下,与代谢综合征研究对象接受补充益生菌菌株干酪乳杆菌冻干没有显著变化参数用于评估慢性炎症或观察内皮功能障碍(64年]。
一般来说,研究两种在活的有机体内和在体外,以及在人类临床研究,表明与几种类型的补充益生菌有助于改善内皮功能通过各种机制。尽管还需要进一步研究,补充益生菌预防心血管疾病的作用,纠正内皮功能障碍是光明的。此外,的多功能作用内皮这种潜在的益生菌的使用扩展到所有的疾病,不仅心血管疾病,其病理生理学可能与内皮功能障碍有关。
4所示。的证据的有利影响益生菌对心血管功能的自主控制
益生元、益生菌和synbiotics是一些最好的证明的方式操纵微生物群,和他们的潜在作用的预防和治疗多种疾病最近获得了巨大的利益。最近实验时间进程的数据研究表明,长期的治疗酸乳酒(至少30至60天),除了抗高血压效应,减弱心脏肥大在月29日,30.,32]。考虑肠道微生物群之间的关系和目标系统器官,重要的是要突出研究相关的微生物对心血管功能的影响。
这些发现让作者补充调查克非尔所带来的好处是否也包括自主神经控制的BP(压力反射功能)和心脏起搏器控制变时性的节奏下脑干的神经传出通路综合领域。他们观察到的酸乳酒(至少60天)减毒和部分逆转异常心脏交感优势在副交感萎缩,提高以下问题:“机制的益生菌和synbiotics会影响大脑区域吗?”如图1和4,都有一个一致的和公认神经内分泌肠脑轴连接,其中包括hypothalamus-pituitary-suprarenal腺轴和自主交感/副交感神经传入/传出通路。其他人试图解决的问题提出了相关的肠道内分泌细胞之间的相互作用和迷走神经传入纤维通过肠道化学感受机制(65年,66年]。
其他令人兴奋的发现近年来明显的示范益生菌的影响之间的联系和血管内ROS生成减少,增强生物利用度。有益的行动的机制似乎益生菌可能会发生心脏自主控制通过减少细胞因子的生产能力和ROS在下丘脑室旁核。反过来,它可以减弱高血压和终末器官移植抗炎和抗氧化的影响分子,因此恢复正常以及交感神经和副交感神经之间的平衡活动到心脏,最近观察到我们组(30.]。以类似的方式,正如所料,研究人员观察到月用益生菌治疗提出了部分复苏压力感受器的敏感性,在这个实验模型的特点是高可变性的英国石油公司。月表现出减少反射心动过速或心动过缓诱发低血压患者或高血压休息英国石油(BP)的变化。补充益生菌能够部分修复这BP可变性和压力反射敏感性,这可能发生,因为克非尔维修正常肠道微生物群,因此,恢复生产的刺激神经组织的化合物在肠道内腔。因此,上述研究结果证实益生菌有调节作用的知识整合的核心或外围组件肠脑轴(65年,67年]。
最近,巴西等。32)评估是否可溶无菌的酸乳酒(生物活性化合物)而不是益生菌效果会提高心血管血流动力学,提高压力反射敏感性,其中可能包括ACE抑制特性。因此,一个重要的机制,益生菌减少高BP和修复内皮功能障碍和心脏自主音调可以通过益生菌生物活性化合物。此外,它已被观察到,补充益生菌引起的降低血清ACE活性测定的萎缩治疗的可溶性无菌分数酸乳酒,支持ACE抑制作为酸乳酒的可能机制是在高血压心血管疾病有益。这些效应表明,改善压力增益不能归咎于酸乳酒的益生菌效果,而是其他微生物产生的生物活性化合物的行动。显然,这些不同的分数(例如,益生菌或生物活性化合物)影响压力和其他心血管疾病的风险因素仍然知之甚少。据我们所知,很少有出版物益生菌的影响评估的压力反射功能和自主控制心率。这些以前的研究使用发酵食品酸乳酒(30.)及其生物活性化合物(32]。
总之,益生菌在心血管系统的好处的高血压模型包括心脏神经异常的降级,特点是在高血压倒置的优势科目的交感迷走神经的语气,包括大幅衰减的高可变性的英国石油(BP)和心率和它们的有效性部分恢复下降(68年压力反射敏感性。尽管如此,益生菌减弱干扰的神经控制心血管功能以类似的方式,通过体育锻炼(68年),治疗类黄酮(69年),和药物治疗30.]。因此,显然是一个需要更多的机械的研究,将有助于识别丢失的链接解释发酵食品的保护作用,如前,职业,和synbiotics,以及它们的生物活性化合物的神经控制基点。图5总结了益生菌的作用可能的网站。
5。心力衰竭:目标功能的饮食的好处
心力衰竭(HF)患者经历一些变化在肠道微生物组的疾病。一些报道描述了病原微生物的含量增加,可能会对心脏功能潜在的有害的影响(70年]。这种现象可以解释为所谓的“肠假说”,减少心力衰竭患者心脏泵功能和拥挤中观察到将负责一个肠道缺血71年),有利于细菌易位和增加循环引起内毒素引起炎症72年]。事实上,心力衰竭患者肠血流量减少,导致juxtamucosal细菌生长(73年]。Kummen et al。74年)报道,肠道微生物群与持久的心衰患者t细胞激活。事实上,革兰氏阴性肠道细菌的去除抗生素减少单核细胞CD14表达,以及减少引起内毒素水平和细胞因子,改善血流介导扩张严重心衰患者(75年]。
肠道失调和心血管疾病之间的关系时强调60稳定的心力衰竭患者选择测试肠道微生物群的特点是否与他们的心血管功能状态。作者证明,心力衰竭患者比控制致病菌的殖民地参与者,随着肠道通透性增加,有利于细菌易位。此外,严重的高频与致病类型的细菌比轻度心力衰竭(76年]。肠道微生物群的贡献对心血管疾病的发病机制支持的发现一些饮食产品由肠道微生物代谢产生有毒的代谢产物,可能对心血管系统产生负面影响。肠道微生物群的变化会导致增加的三甲胺N-oxide (TMAO),这是一个主要贡献者心血管和肾脏疾病(77年]。TMAO是内毒素通过新陈代谢产生的三甲胺碱分子,吸收进入血液,在肝脏转化成TMAO flavin-containing单氧酶(78年]。事实上,肠道微生物参与磷脂酰胆碱代谢和增加TMAO水平,这是独立与主要心血管事件(70年和慢性肾脏疾病的发病率79年]。研究结果还表明,TMAO可能导致急性心力衰竭患者死亡的风险预测分数,揭示一个可怜的1年期预后[80年]。
实验研究了潜在的治疗行动高频的益生菌在不同的动物模型。使用一个由永久性心肌梗塞大鼠急性心肌梗死模型,Gan et al。81年]显示改善心室功能和结构与益生菌治疗后乳杆菌。益生菌的可能机制在梗塞的心脏已经被林et al。82年),益生菌乳杆菌瘦素水平下降,从而减少梗塞大小的老鼠。此外,probiotic-fermented紫甘薯酸奶的凋亡效应体现在高血压心力衰竭大鼠模型(83年]。尽管越来越多的实验研究益生菌在高频模型中,只有一项研究益生菌在心力衰竭患者的预后影响。在这个试点试验,高频类II或III和患者LVEF < 50%的随机酿酒boulardii双盲的方式或安慰剂为3个月。益生菌显示显著减少患者左心房直径、尿酸、c反应蛋白、肌酐水平。本研究的一个重要发现是治疗是安全的和耐受性良好,没有副作用或不良事件报告(84年]。
6。结论
在本文,我们提出了在文献证据表明益生菌的习惯性消费,恢复肠道菌群的平衡,可能出现心血管益处,至少在一定程度上,减少氧化应激的能力。尽管许多点仍有待澄清和许多发表的结果是矛盾的,很明显,消费的益生菌构成的有效补充更传统的心血管治疗,以及非药物措施通常用于抵消心血管疾病的发病和进展。还需要进一步的研究来阐明肠道微生物群和神经免疫系统之间的交互,以及内分泌系统,创建nutrigenetic配置文件,可以帮助实现个人体内平衡。它也有必要改善知识有关的不同菌株在益生菌应该消耗以及他们如何充分利用每个具体情况他们潜在的有利影响。最后,研究各种各样的酶,缩氨酸,和生化途径产生的肠道微生物群,不同于主机的资源,可以构成一个创新的策略的设计新药治疗心血管疾病。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
ECV起草部分1构造数据1- - - - - -5和修改后的最终版本。生产TMCP起草部分3和4。VAP起草部分4。产甲烷起草部分5。未经中华人民共和国交通部起草部分1,2,3,6和修改后的最终版本。
确认
作者欣然承认圣埃斯皮里图研究基金会(fap)和国家研究和发展委员会(CNPq)金融支持我们的研究项目(格兰特CNPq / fap 24/2018号;Termo Outorga 569/2018)和CNPq格兰特(Bolsa Produtividade 2015 - 2019)。