文摘
硫化氢(H2年代)gasotransmitter家族的最新成员,发挥重要作用在癌症病理生理学。H2年代产生内生,可以管理的体内。最近的研究表明,H2在癌症支持和抗肿瘤的作用。理解组织的差异表达和定位H2S-producing酶在健康和癌症组织允许我们开发工具对癌症诊断和治疗。泌尿恶性肿瘤是最常见的癌症在男性和女性中,和他们的早期检测是至关重要的因为先进的癌症复发,转移,通常耐药治疗。本文总结了H的角色2在癌症和查看当前研究调查H2S H的活动和表达2S-producing酶在泌尿系统癌症。我们特别关注移行细胞癌,肾细胞癌,前列腺癌,它们形成的大多数新诊断泌尿系统癌症。最近的研究表明,除了H的生理活动2年代的癌细胞,之间有模式的发展和预后尿癌症和H的表达2S-producing酶和间接H2年代的水平。尽管有争议和不完全理解,研究H的表达2S-producing酶在癌症组织可能代表一个大道小说解决泌尿恶性肿瘤的诊断和治疗策略。
1。硫化氢
几个世纪以来,硫化氢(H2被称为一个污染物,但现在它的生理和病理生理过程是众所周知的。H2S是公认第三内生gasotransmitter之后一氧化碳(CO)和一氧化氮(NO)在哺乳动物和其他一些物种,与类似的病理生理特征(1,2]。H2年代是由反向合成内生transsulfidation和半胱氨酸氧化3- - - - - -6),由三个组织酶:胱硫醚β合酶(CBS)、胱硫醚γ裂合酶(CSE), 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase (3-MPST) [3,4,7- - - - - -11]。他们都是胞质(12- - - - - -14),但3-MPST也定位在线粒体(3,12,15]。在合成在不同的细胞箱内,如线粒体,自由形式的H2年代可以释放到细胞质或存储细胞内作为后续绑定硫烷硫释放H2年代(图1)[16,17]。
内源性H2年代是一个关键信号分子在人类和其他哺乳动物。它被发现在许多器官,参与各种生理和病理生理过程(12,18- - - - - -20.]。H2S是在氧化还原内稳态中发挥作用和抗氧化反应(21- - - - - -23),血管生成(24- - - - - -30.),血管舒张(31日),调节突触传递(32),炎症反应(33),葡萄糖代谢34,35],ATP生产[36,细胞凋亡和细胞增殖23,31日,37- - - - - -42]。H的角色2年代在这些过程似乎浓度依赖性。免费的H的浓度2在等离子体无法以合适的方式,因为它是受环境因素如pH值(43),但最初的研究利用亚甲蓝法50 and160之间μ米在人类和大鼠血清44]。然而,最近的研究表明,内生H的浓度2年代是少得多,10 nM和3之间μ米(45,46]。当H2年代具有双重效应,在较低的浓度,它有一个生理功能在不同的组织,而在较高的浓度,H2年代产生可逆地阻止其毒性作用的细胞色素C氧化酶和抑制线粒体的电子传递链(47- - - - - -49]。H的分解代谢2主要发生在线粒体氧化还原酶等酶通路和sulfurtransferase分解成硫代硫酸盐和硫酸。此外,氧化H2年代减少时尚辅基,它使用泛醌(Q)作为电子受体,在电子传递链在ATP生产(图1)[15,36,50- - - - - -52]。然而,在缺氧条件下,氧化H2在线粒体减少,使H2年代积累和功能作为一个氧传感器(53,54]。H2年代积累在缺氧有助于维持细胞功能移植厌氧代谢途径像糖酵解55)和其他cytoprotective通路(56]。H2年代也促进恢复组织供氧血管平滑肌的松弛(血管扩张),也刺激内皮细胞增殖和迁移(血管)24,57]。在硫化线粒体氧化(58),H2年代可以被另外两个小氧化和异化途径(9,59]。第一个途径是H的甲基化2年代硫醇S-methyltransferase在胞质60),第二个途径是一个H之间的相互作用2年代和高铁血红蛋白,导致生产sulfhemoglobin和多硫化合物,可作为生物标志物用于等离子体H2年代的水平(61年,62年]。
2。H2在癌症
多项研究表明,H2年代及其合成酶与肿瘤的病理生理学20.,49,63年- - - - - -66年]。它已经表明,H2可以调节氧化应激,与自由基,并激活肿瘤发生的途径(39,61年]。一些研究调查了角色和H的存在2年代的肿瘤。H的表达2S-producing酶(CBS, CSE 3-MPST)一直在研究各种癌症,包括肝脏、结肠、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、口腔鳞状细胞癌、黑色素瘤(42,49,67年- - - - - -74年]。然而,H的作用和效果2在肿瘤生物学、开发和发展是有争议的75年- - - - - -78年]。先前的评论已经充分总结,H2年代可以有赞成或anticancerous影响基于肿瘤的类型和涉及的器官23,67年]。据报道,内生H2年代procancerous效应,可以帮助肿瘤的生存通过刺激血管生成和促进细胞增殖、转移、耐药(32,49,67年,79年- - - - - -81年]。外生的anticancerous影响H2政府已经公布了几位人类癌症82年,83年]。内源性H2可以使用S作为癌症标记物成像在老鼠和区分癌细胞(84年,85年]。等途径,抑制增殖,诱导细胞凋亡,减少NF -κB水平、DNA损伤和细胞周期的修改,参与H的抗癌活性2年代(27,29日,82年,86年]。
类似于内生H2年代,外生H的效果2年代治疗还显示了一个两相的反应存在剂量依赖的相关性在癌细胞与健康组织,低浓度的H2年代展览procancerous效应和高浓度产生anticancerous效应(65年,67年,82年,83年,87年]。实体肿瘤的低氧环境(88年)导致更高层次的内生H2年代合成(89年,90年硫化),减少了线粒体的解毒能力(54,91年),这使得肿瘤更容易H2年代的毒性。然而,Malagrino等人表明,在缺氧条件下,下部由线粒体的活性硫化通路构成的醌氧化还原酶(SQR)自适应增加和改进的H2年代解毒的线粒体92年]。
的直接量化H2在组织样本是一个挑战,因为它有一个非常短的半衰期(93年];一项研究实时荧光成像技术用于可视化H2年代直接在活细胞(90年]。然而,一般来说,H的表达水平2S-producing酶可以用来间接显示H之间的相关性2年代及其对健康的影响组织和肿瘤(49,80年]。水平的提高H2和一个或多个upregulation H2S-synthesizing酶相比,健康组织已报告在一些肿瘤(49,71年,72年,80年,94年,95年]。也很有趣这三个酶表达不同根据癌症的类型(67年),因此借给自己潜在的新疗法的目标。
3所示。H2在泌尿系统癌症
泌尿系肿瘤特别是肾、移行细胞和前列腺癌在发达国家比较普遍。前列腺癌(96年)是第二个最常见的诊断癌症的男性,和移行细胞癌(UCs) [97年)是第四最常见的肿瘤在男性和女性。肾癌是非常致命的,他们的发病率正在增加常用的诊断工具。据估计,超过300000泌尿系统癌症新发病例和33429例死亡(不包括前列腺癌)将在2019年发生在美国(97年]。因此,H的角色2S和H的微分表达式2S-producing酶尿癌症是感兴趣的,本文旨在总结最近的证据在这个问题上的上下文中三个常见的泌尿系统肿瘤:移行细胞癌,肾细胞癌和前列腺癌。
3.1。移行细胞癌
移行细胞癌可以位于较低(膀胱和尿道)或上层(pyelocaliceal蛀牙和输尿管)尿路。膀胱肿瘤占90 - 95%的UCs和是最常见的泌尿道恶性肿瘤。百分之六十的上尿路移行细胞癌侵袭性膀胱肿瘤的诊断与15 - 25% (98年]。高复发率和转移的潜力是两个膀胱癌的关键特征(99年,One hundred.]。环境(吸烟和接触chemical-occupational毒素)和遗传因素都扮演一个角色在膀胱癌的病因,性别一样,因为它是更频繁的男性年龄超过65岁101年]。
几项研究已经强调了不正常的氧化还原和细胞信号的重要性在膀胱癌的发病率102年]。各种报告表明,改变H2年代合成通路可能增加患膀胱癌的风险(103年,104年),这表明这些路径的修改可能会导致小说的发展泌尿癌症的诊断和治疗方法(4]。
H2年代已经检测到膀胱匀浆的鳟鱼、老鼠、猪、老鼠和人类(105年- - - - - -109年]。在人类中,H2年代参与膀胱语气体内平衡的控制(110年),因为它先前已经表明,外生H2或其底物,半胱氨酸,可以减少人类和大鼠膀胱的语气带剂量依赖性的方式(107年,108年]。所有的H2S-producing酶也发现在老鼠和人类膀胱,而在鼠标,只能检测到CSE (107年- - - - - -109年]。这些酶的表达在人类膀胱癌组织和细胞系已被调查。最近的一项研究调查了H的表达2S-producing酶在人类膀胱癌组织和比较健康的。他们比较94个人类膀胱癌在不同阶段/成绩和人类健康的膀胱组织的20 H2年代的内容以及H2年代合成酶在试图找到一个H的表达之间的相关性2S-producing酶和膀胱癌的恶性发展。他们表明,H2内容,以及哥伦比亚广播公司(CBS)的表达,CSE,在膀胱癌和3-MPST高于健康样本。更有趣的是,这三种酶的酶的表达与膀胱癌的不同阶段。他们建议这个相关性恶性肿瘤和H的表达2年代酶可能导致新的诊断和治疗应用程序(111年]。另一个最近的研究也显示,这两个在体外和在活的有机体内模型,膀胱癌细胞株的凋亡或组织后增强顺铂抑制H2年代生产propargylglycine (PAG) (23)和抑制在添加外源性H2美国这些作者建议Erk1/2信号通路的激活和堵塞的结果[背后线粒体凋亡的可能机制112年]。
外生H2政府也已被证明能够影响膀胱癌细胞系。的在体外治疗膀胱癌细胞株EJ的硫氢化钠增强细胞增殖和细胞的入侵能力113年]。有趣的是,这些作者也发现的表达基质金属蛋白酶(MMP) 2和9,这是必不可少的胶原IV的消化,增加剂量依赖性的方式在与硫氢化钠治疗膀胱癌细胞。这两个酶水解细胞外基质在入侵至关重要;因此,H2年代可能是膀胱癌的入侵所必需的113年]。此外,烟酰胺phosphoribosyltransferase (Nampt)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的病原反应一步合成也增加了在一些癌症114年]。传感器的信号和转录激活3 (Stat3)的细胞信号分子的H2年代,其活化诱发Nampt蛋白表达通过积极的反馈回路。最近的一项研究表明,加州大学是具有活性的免疫反应性的phosphor-Stat3信号转导通路和增加了Nampt和哥伦比亚广播公司(CBS)蛋白表达115年]。总的来说,膀胱癌似乎存在较高的H2年代的水平在癌症组织匀浆和H的表达增加2S-producing酶,这表明H2年代可能是必不可少的膀胱癌症发展和增长,尤其是在上下文的诱导细胞增殖,抑制细胞凋亡,促进组织的入侵。这还需要进一步的研究来建立一致的表达模式和其他细胞机制潜在的诊断和治疗方法。
3.2。肾细胞癌
肾细胞癌(RCC)代表最高的2 - 3%的癌症发病率在西方国家。最高的发病率在全球范围内,不同利率在北美和欧洲等发达国家和最低的利率在亚洲和非洲116年]。超过300000名男性和女性被诊断为肾癌每年在世界各地,和大约150000名患者将死于该病96年]。
透明细胞肾细胞癌(ccRCC),乳头状癌,chromophobe碾压混凝土的共同亚型(117年),尽管ccRCC信用社占所有的80% (118年]。由于缺乏早期征兆和缺乏筛查对肾癌的风险更高,超过30%的病人在转移阶段在诊断时(119年]。转移性RCC是高度耐全身化疗和放射治疗120年,121年]。
失活的冯Hippel-Lindau (VHL)肿瘤抑制,负责低氧诱导因子α亚基(HIF-1/2的退化α在normoxia),发生在ccRCC病例的90% (122年,123年]。因此,HIF-1/2α子单元不退化在常氧条件下碾压混凝土的细胞,细胞变得pseudohypoxic [118年]。Warburg效应,它是指从线粒体呼吸转向糖酵解和乳酸的生产124年在RCC),提高肿瘤的生长和转移125年]。使用活细胞成像,snoke等人曾表明VHL-deficient ccRCC细胞系(769 - p和786 - o)明显高于H2年代的水平相比,与野生型VHL ccRCC细胞(Caki-1)。他们还表明,抑制H2S-producing由羟胺酶(HA),哥伦比亚广播公司(CBS)的抑制剂,CSE, PAG, CSE的抑制剂,显著降低了H2年代水平VHL-deficient ccRCC细胞系,随后抑制其增殖和代谢活动。此外,这种抑制H2年代合成VHL-deficient ccRCC细胞系结果减少了双重的细胞存活率相比,未经处理的细胞。另一个关键发现从这个工作系统性抑制H2酶公顷政府在异种移植在鸡胚ccRCC抑制异种移植的血管化和随后的增长,支持已知血管生成活性的H2年代(79年]。
最近的两项研究也评估H的表达2年代在ccRCC酶。沙克尔福德等人相比,哥伦比亚广播公司(CBS)的表达在人类之间良性和Fuhrman年级I-IV ccRCC组织通过组织微阵列和免疫组织化学。他们表明,哥伦比亚广播公司表示对良性组织甚至弱弱Fuhrman年级我ccRCC;然而,其表达式Fuhrman等级的增加而增加,CBS表达最高的Fuhrman第四年级ccRCC样本(95年]。此外,Nmpt表达式与哥伦比亚广播公司在增加等级的肿瘤。因此,H2年代可能起到贡献作用在碾压混凝土的发展95年]。Breza等人研究H的表达2S-producing酶相比,21个人类ccRCC组织和它相同的正常/健康部分肾脏示例使用微阵列和免疫组织化学。他们发现66%的ccRCC组织样本表现出稳定的哥伦比亚广播公司(CBS)的表达,和其余样本。差别显示对这些CSE在所有样品除了表达下调三个不变。的表达3-MPST ccRCC样本的下降了70%,保持不变在30%的ccRCC样品(121年]。这些数据表明,H的表达2酶在ccRCC不同类地监管。之间的矛盾结果可能归因于沙克尔福德等人不是比较良性或恶性组织相同的病人。Breza等人也表明,诱导细胞凋亡,这些酶的表达调节在RCC4细胞系(人类RCC细胞株)和沉默的哥伦比亚广播公司和CSE表达细胞也具有抗细胞凋亡(121年]。有可能是内源性H2年代在ccRCC凋亡与外生政府此前曾报导过(126年- - - - - -130年]。碾压混凝土发展背后的机制并不清楚,但建议击倒的热休克蛋白60 (HSP60)增加上皮间充质转变和提高入侵,也扰乱了呼吸道复杂1和触发器活性氧分子,然后进一步肿瘤发生[的DNA甲基化131年- - - - - -133年]。唐家璇等人的结果支持,建议和显示HSP60 ccRCC组织中表达较低相比pericancerous组织(134年]。PI3K / AKT通路在碾压混凝土发展的另一个重要途径,而据报道,外生H2抑制这个途径,因此,外源H2年代可能是小说RCC的靶向治疗135年,136年]。总的来说,H的表达2年代酶有一天成为一个新的工具,建立碾压混凝土患者的预后。然而,进一步的研究需要阐明的确切作用H2在碾压混凝土和解释不同的研究之间的矛盾。
3.3。前列腺癌
前列腺癌(PCa)是第二个最常见的癌症男性,2012年世界范围内大约有110万新发病例,占所有癌症诊断的15%。PCa的发病率不同地理区域之间差别很大,最高的发达国家,主要是由于前列腺特异性抗原(PSA)的使用测试和人口老龄化的96年]。手术、放疗和雄激素剥夺治疗是主要的治疗方法是有效的,特别是在疾病的早期阶段(137年]。虽然检查和血清PSA测试常用的筛选和检测前列腺癌;他们的效用是无效的在诊断前列腺癌的早期阶段。
H之间的关系2活动和前列腺癌已经回顾了之前(138年]。H的表达2S-producing酶前列腺癌细胞和健康组织之间的比较(108年,139年]。内源性H2年代和所有三个酶(CSE, CBS和3-MPST)证实了健康和前列腺癌。CSE已被证明有更高的表达在前列腺癌的平滑肌层样品(94年]。然而,在另一项研究中,他们无法检测3-MPST的表达在正常和癌前列腺组织,但它们表明,CSE在前列腺癌显著下调,而哥伦比亚广播公司在每个样本都没有改变。这项研究还显示,antiandrogen-resistant前列腺癌细胞表达少CSE和H较低2年代的内容相比,父母的细胞系(140年]。
此外,新的证据表明,H2S-releasing分子可以有效治疗chemotherapy-resistant前列腺癌(141年]。的基质部分前列腺组织和基质细胞行显示平均高CSE表达式(139年]。此外,哥伦比亚广播公司(CBS)和CSE都出现在鼠标前列腺癌,与雄激素依赖性无关在体外工作表明,CSE H是主要的贡献者2生产在前列腺癌细胞系(曲泽)。CSE的关键作用是确认后发现年龄CSE基因敲除小鼠有较高的细胞增殖和大大减少H2年代生产的前列腺癌(142年]。有趣的是,androgen-dependent前列腺细胞系显示CBS和CSE的最高表现,和他们的表达下调二氢睾酮治疗(139年]。这些数据表明,CSE可能是一个潜在的治疗目标和前列腺癌的诊断工具。
如前所述,硫代硫酸盐的分解产物稳定H2在尿液中可以追踪的线粒体。因此,硫代硫酸盐在尿液可以暴露在H的一项指标2分解过程中或中断。Chwatko等人研究了尿硫代硫酸盐的水平在恶性与良性前列腺增生(BPH)患者和健康志愿者。他们还发现,硫代硫酸盐的尿液水平在恶性前列腺癌患者50倍高于健康志愿者和良性前列腺增生患者的5倍,而且,有一个积极的相关性前列腺的大小和尿硫代硫酸盐在BPH和对照组之间比较143年]。人类前列腺癌裸鼠模型中,半胱氨酸的血浆浓度明显下降后,先进的肿瘤生长(144年]。前列腺切除术与这些结果相反,五年之后,半胱氨酸、高半胱氨酸,胱硫醚被发现是高复发性前列腺癌患者的尿液recurrence-free患者相比(145年]。最近的研究表明,蛋氨酸分解代谢(146年),并增加水平的胱硫醚(147年)和肌氨酸(N-methylglycine),蛋氨酸分解代谢的副产品(148年尿液中),与前列腺癌相关的阶段。此外,最近的数据表明,neuroendocrine-like分化前列腺癌(LNCaP)细胞有助于androgen-independent生长149年,150年]。CSE的表达和活动和CBS LNCaP细胞,更比健康的前列腺上皮细胞(139年]。H2年代捐助者、硫氢化钠和Na2年代,进一步加强LNCaP细胞的调节钙通道(151年]。总体看来,半胱氨酸、高半胱氨酸胱硫醚,肌氨酸可能都是前列腺癌的生物标志物。
4所示。结论
尽管近年来重大研究成果,H的角色2年代的癌症病理生理学(表还存在争议1)。几项研究已经部分阐明H的至关重要的作用2活动,这在泌尿恶性肿瘤(图中扮演不同的角色1)。有趣的是,H的表达模式2S-producing酶似乎是矛盾的,这取决于癌症的亚型,评估,事实上,可能会组织相关的。正如前面提到的,然而,这些研究为未来的工作奠定了基础,可能会导致开发新的诊断工具检测尿癌症在早期阶段。此外,药理调制的H2年代供体分子的合成途径和外源性政府总有一天会为我们提供额外的治疗泌尿恶性血液病患者的治疗途径。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。