文摘

背景。锌在mitophagy过程中发挥作用,保护心肌细胞缺血/再灌注损伤。本研究的目的是调查是否SUMOylation Drp1参与保护锌离子对心脏I / R损伤。方法。老鼠心脏受到区域缺血30分钟之后,2个小时再灌注(缺血/复氧(I / R))。梗塞大小和细胞凋亡进行了评估。HL-1细胞受到缺氧的24小时和6小时的复氧(缺氧/复氧(H / R))。锌是再灌注前5分钟30分钟。SENP2超表达质粒(Flag-SENP2) Drp1突变质粒(Myc-Drp1 4 kr),和小干扰rna转染到HL-1 SUMO1细胞缺氧前48 h。锌对相扑的影响家庭成员被免疫印迹分析。SUMOylation Drp1、细胞凋亡和线粒体膜电位的崩溃( ),和mitophagy评估。结果。与对照组相比,SUMO1修改H / R的蛋白质水平降低,而这种效应被锌逆转。设置的H / R、锌减少心肌细胞凋亡,由SUMO1 siRNA逆转。类似的效果观察SUMO1 KO小鼠暴露于H / R。此外,dynamin-related蛋白1 (Drp1)是SUMO1的靶蛋白。Drp1诱导的SUMOylation锌mitophagy监管,导致锌在H / R损伤的保护作用。结论。的SUMOylation Drp1 zinc-induced有氧运动中扮演了一个至关重要的角色,保护I / R损伤。我们的发现提供了一种有前途的治疗方法对急性心肌I / R损伤。

1。介绍

心肌缺血再灌注(I / R)损伤会导致各种各样的严重的后果,包括心室纤维性颤动、心脏破裂,突然死亡。目前,很少有有效的干预措施来保护心脏对缺血再灌注损伤(1]。盛等。2)发现在再灌注心肌细胞锌水平的降低和锌离子是人体必不可少的微量元素之一。锌参与超过100蛋白酶的规定,细胞膜和细胞器结构稳定性,调节信号通路在各种病理生理过程3]。此外,各种锌转运蛋白的水平维持在复氧锌体内平衡。蛋白质水平的ZnT1, ZnT2 ZnT5, ZnT9减少,和蛋白质水平的Zip2, Zip7 Zip13, Zip14增加(4]。这些表明,内生锌离子在心肌缺血再灌注损伤中扮演了一个重要的角色。同样的,孤立的老鼠心脏再灌注期间接受外源锌离子能降低心脏梗塞大小通过一些激酶通路,和大鼠心肌细胞H9c2处理锌离子在复氧还减少心肌细胞损伤(5]。它也表明,外源性锌离子保护心肌I / R或H / R损伤。然而,锌离子的确切保护机制需要进一步探讨。

在过去的十年里,许多研究表明,SUMOylation参与决定的命运灌注心脏(6,7]。目前,哺乳动物有五个相扑paralogues (SUMO1, SUMO2, SUMO3、SUMO4 SUMO5)。SUMO2 SUMO1的主要结构同源性,和SUMO3蛋白质几乎是50%,SUMO2和SUMO3蛋白质的同源性是97%左右。SUMO4和SUMO5的结构不同于其他三个相扑蛋白质,和他们没有被广泛哺乳动物中观察到8,9]。SUMO4, c端处理的缺乏,导致其无法共轭的目标蛋白质中赖氨酸残基(10]。SUMOylation是一个动态的可逆过程,可以由SENP家族。有七个哺乳动物SENPs,包括SENP1 SENP2, SENP3, SENP5, SENP6 SENP7, SENP8。其中SENP8显示了特异性针对ubiquitin-like Nedd8蛋白质和不扭转SUMOylation。其他SENPs相扑有不同的特异性。SENP1 SENP2有广泛的特异性SUMO1和SUMO2/3 SENP3和SENP5支持SUMO2, SENP6和SENP7 SUMO2/3单体的影响小于poly-SUMO SUMO2/3 [11]。相扑结合通路是重要的发展的各种人类疾病如脑缺血和肿瘤发生[12- - - - - -14]。先前的研究还表明,相扑目标蛋白质有助于人类心血管疾病,如瓣膜异常、缺血性心脏病、心脏肥大、特发性心肌病(15]。在动物身上进行心脏I / R, SUMO1结合被证明是灭活16]。然而,目前尚不清楚,在这种情况下,和相扑怎么修改是否参与保护锌离子对心脏I / R损伤。

Dynamin-related蛋白(Drp) 1是线粒体分裂的关键蛋白。它由四个部分组成:GTP-binding中间,插入B和c端GTPase效应(GED)域。各种转录后的修改导致Drp1活动的规定,如磷酸化、泛素化,SUMOylation, S-nitrosylation, SUMOylation似乎发挥作用在Drp1活动的监管17,18]。研究报道的SUMO2/3从Drp1由SENP3 SENP5和移除SUMO1从Drp1 SENP2 [6,19,20.]。然而,没有证据表明直接参与SUMOylation Drp1的锌对心脏I / R损伤的保护。

我们研究的目的是确定是否(1)SUMOylation Drp1导致心肌I / R损伤的进展以及它如何有助于保护锌预处理和(2)锌预处理可以通过调节诱导mitophagy Drp1 SUMOylation在心脏。

2。方法

这项研究符合国家卫生研究院指导的实验室动物保健和使用(NIH出版85号- 23,1996年修订)。

2.1。化学品和SUMO1 KO小鼠

ZnCl2和N, N, N ,N - - - - - -(tetrakis) - 2-pyridylmethyl乙二胺(TPEN)购买的σ(圣路易斯,密苏里州,美国)。SUMO1 KO动物被杨魏教授慷慨地提供和华新盛(杜克大学、杜伦大学、北卡罗莱纳,美国)(7]。野生型C57Bl / 6 j小鼠从军事医学科学院实验室购买,北京,中国。

2.2。老鼠的心脏灌注的孤立

老鼠( /组)与异氟烷麻醉(300毫克/公斤,腹腔内)。小鼠麻醉后,pe - 90套管与内部和外部核心结构用于气管插管。插入的上部气管分叉,拿出核心,把管子插进通风机,调整鼠标的潮汐卷保持250 - 300毫升/分钟,并调整呼吸速率110 - 130次/分钟。体温维持在36.5 -37°C使用红外线体温加热器。老鼠固定在正确的横向位置,和一个横向由左腋窝切口。打开胸腔,使左心室和左心房附件从第四或第五肋间隙。使用以无损的缝合的下缘左心室心肌表面附属物约2毫米肺动脉圆锥的侧面,缝合的目的是通过一小块软乙烯基管形成一个陷阱。区域缺血诱导修复心脏的网罗了夹紧止血剂。缺血30分钟后,心中被释放止血剂reperfused 120分钟。锌(100μ克/公斤)给出了5分钟再灌注前30分钟。

2.3。测量的是

2 h (I / R)后左前降枝动脉的结扎,1毫升2%伊文思蓝染料(Sigma-Aldrich、圣路易斯、钼)从腹主动脉注射。心变成蓝色的,灌注后停止,心洗用生理盐水彻底区分nonrisk区域和区域风险(AAR)。移除心脏和存储在冰箱里2 h的-20°C。心冻和固定后,切一片从先端约1毫米,共4件。心脏被孵化1%氯化三苯基四氮唑(TTC Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州)在37°C 20分钟来区分梗塞区(白色)从危险区域(红色)。在10%多聚甲醛固定的部分2 h区分染色区域的清白的地区。nonrisk区域的面积,分析了区域风险,和梗塞的地区ImageJ软件(National Institutes of Health),马里兰州贝塞斯达)。梗塞大小的百分比计算 。

2.4。缺氧/复氧心肌细胞

鼠标心房肌细胞细胞系HL-1得到来自美国文化类型集合(写明ATCC马纳萨斯,弗吉尼亚州)和在Claycomb培养基培养(美国旧金山σ)与10%胎牛血清(的边后卫)(表达载体,卡尔斯巴德,CA)和1‰链霉素在37°C的5%股份2-95%的空气氛围。细胞生长密度90%后,与0.25毫米胰蛋白酶消化,稀释到不同的密度,并接种在不同的板块,比如6-well板( 细胞/),96孔板( 细胞/)和共焦板( 细胞/板)。缺氧/复氧(H / R)实验、细胞培养在低糖DMEM(表达载体,卡尔斯巴德,CA)与自由的边后卫和被放置在一个低氧室(Coylab青草湖,MI)和培养有95% N2/ 5%股份有限公司2在37°C 24 h。在6小时的再氧化,HL-1细胞在DMEM培养含有10%的边后卫在37°C公司的5%2-95%的空气氛围。

2.5。质粒构建、核合成和瞬时转染成HL-1细胞

鼠标SUMO1全长cdna, UBC9、SENP2和Drp1通过rt - pcr使用从HL-1细胞总RNA提取,经BigDye及其序列测序(应用生物系统公司)。SUMO1、UBC9 SENP2, Drp1全长cdna subcloned到哺乳动物表达质粒pcDNA3.1(生命技术)窝藏哈,国旗,Myc标记在糖基,分别。赖氨酸532、535、558和568的Drp1取而代之的是亮氨酸(Myc-Drp1 4 kr)利用基因定点诱变工具包(Beyotime)。siRNA寡核苷酸合成了σ。序列如下:-控制核:5 - - - - - -都在20 AAT TGC CAC AAC gg GTC GTG TTC亚美大陆煤层气有限公司AGA ATCA猫有条件现金援助CCA TTC TTT TTTG-3总部总部 ;SUMO1 siRNA: 5 - - - - - -得到20有条件现金援助柠檬酸答TAC有条件现金援助CTC CTT柠檬酸AGA棉酚GGA GAG GGT AAT ATG GCT TTT TTG-3亚美大陆煤层气有限公司 。空向量、目标质粒-控制核,SUMO1 siRNA是暂时性的转染到HL-1细胞使用lipofectamine 2000试剂(表达载体,卡尔斯巴德,CA)根据制造商的指示。所有实验转染后48 h。

2.6。共焦成像的线粒体膜电位

线粒体膜电位( )是衡量JC-10 (Solarbio,北京),线粒体膜的荧光染料。HL-1细胞孵化与JC-10根据制造商的指示。荧光的变化与激光扫描共焦显微镜检测。JC-10单体的最大激发波长为515 nm和最大发射波长为529 nm(绿色);JC-10聚合物的最大激发波长为585 nm,和最大发射波长为590 nm(红色)。

2.7。活性氧的测定

HL-1细胞沾2,7-dichlorodihydrofluorescein二乙酸(DCFH-DA 10μM / l) (Solarbio,北京)20分钟Claycomb中免费的边后卫。无血清培养基的细胞被洗了三次,被共焦显微镜直接观察血清文化,使用488激发光和525年发射光捕获绿色荧光。

2.8。西方墨点法

蛋白质样品萃取后,浓度一直应用于同等体积的30μg和10 - 12%聚丙烯酰胺凝胶电泳。蛋白质被转移到聚偏二氟乙烯膜,阻止了5%的脱脂牛奶90分钟,主要抗体孵育一夜之间在4°C。主要包括抗体anti-SUMO1 (ab11672;Abcam、剑桥、马),anti-UBC9 (ab75854;Abcam、剑桥、马),anti-Bcl2 (ab692;Abcam、剑桥、马),anti-Bax (ab32503;Abcam、剑桥、马),anti-caspase3 (ab13847;Abcam、剑桥、马),anti-active caspase-3抗体(ab2302;Abcam、剑桥、马),anti-Tom20抗体(ab56783;Abcam、剑桥、马),anti-Tim23抗体(ab116329; Abcam, Cambridge, MA), anti-Drp1 antibody (ab184247; Abcam, Cambridge, MA), anti-LC3B antibody (ab51520; Abcam, Cambridge, MA), anti-p62 antibody (ab56416; Abcam, Cambridge, MA), and anti-GAPDH antibody (ab128915; Abcam, Cambridge, MA). Primary antibodies were recovered and incubated with the secondary antibody for 1 h at room temperature. The membranes were visualized with the enhanced chemiluminescence reagents (Millipore, Boston, MA).

2.9。免疫沉淀反应

HL-1细胞免疫沉淀反应和抗体SUMO1或使用皮尔斯Drp1™交联磁性IP / Co-IP工具包(88805年,热费希尔,沃尔瑟姆,马萨诸塞州,美国)根据制造商的指示。样品接受了标准的免疫印迹技术和膜探测,分别Drp1抗体和SUMO1。

2.10。试验协议

老鼠心脏受到区域缺血30分钟,随后再灌注2 h。小鼠服用锌(100μ克/公斤;σ,圣路易斯,密苏里州,美国)通过尾静脉再灌注前5分钟30分钟。O HL-1细胞暴露于1%2与Claycomb媒介24 h后6 h再氧化。锌2 +螯合剂N, N, N ,N - - - - - -(tetrakis) - 2-pyridylmethyl乙二胺(TPEN 20μ米)(Sigma-Aldrich、圣路易斯、钼)给出了2 h与向量或质粒转染后48 h。

2.11。统计分析

数据表示为 从5到10获得独立的实验。统计学意义是决定使用学生 - - - - - -测试或单向方差分析之后,图基的测试。的值 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。锌对相扑家庭的影响在常氧和H / R条件下蛋白质

研究报道,相扑发挥重要作用在脑缺血和心肌缺血。我们曾表明,锌保护心脏免受缺血再灌注损伤在孤立的老鼠心脏和H9c2,所以我们调查相扑家族蛋白是否参与锌对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。如数据所示1(一)- - - - - -1 (e)( ),与对照组相比,H / R损伤显著减少蛋白质的SUMO1接合。然而,H / R损伤不影响SUMO2/3接合。此外,SENP2的水平,SENP5 SENP7减少,而锌逆转的影响H / R SUMO1, SENP2, SENP5, SENP7。在常氧条件下,锌也下调SENP5和SENP7水平但不影响SUMO1接合和SENP2蛋白质。有趣的是,唯一相扑连接酶UBC9下级也表示在缺血/再灌注的设置,逆转的锌。在一起,这些数据表明SUMO1接合和SENP2锌水平高度管制的H / R损伤的设置而不是在常氧条件下。同时,H / R的损失造成的 表示的减少红色(总)/绿色(单体)比和增加细胞ROS被DCF荧光强度,扭转的锌(数字1 (f)- - - - - -1(我), )。

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图1
锌对相扑的影响生理和H / R条件下家庭成员。与对照组相比,SUMO1修改水平的蛋白质和UBC9 H / R组降低。的水平SENP2、SENP5 SENP7减少,而锌(5μ米)逆转的变化SUMO1 SENP2, SENP5和SENP7 (a e, )。与H / R组相比,聚合单体比沾JC-1被锌逆转。比例尺:10μ米(f、h; )。锌抑制H / R-induced增加ROS DCFH-DA探测到。酒吧规模:20μm (g,我; )。 与控制; 与H / R。H / R:缺氧/复氧。
3.2。SUMO1造成锌在H / R损伤的保护作用

检查如果锌保护心肌细胞H / R损伤通过SUMO1,我们确定了影响裂解caspase3 / caspase3比率、Bcl2 /伯灵顿比率,JC-1聚合/单体的比率。如数据所示2(一个)- - - - - -2 (d)( ),与H / R组相比,锌的心肌细胞凋亡减少裂解caspase3 / caspase3比但增加Bcl2 /伯灵顿比率,由SUMO1 siRNA逆转和overexpressing SENP2。同样,与H / R组相比,锌增加JC-1比率再氧化,由SUMO1再次废除核和overexpressing SENP2(数字2 (e)和2 (f), )。这些数据表明,SUMO1造成锌在H / R损伤的保护作用。

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图2
SUMO1和SENP2发挥重要作用在锌在H / R损伤的保护作用。与H / R组相比,锌减毒细胞凋亡增加,Bcl2 /伯灵顿比和降低裂解caspase3 / caspase3比率,由SUMO1废除核(a、b; )和过表达与SENP2 (c, d; )。与H / R组相比,锌抑制线粒体膜电位的降低被JC-1,由SUMO1废除核(a、b; )和过表达与SENP2 (e, f; )。比例尺:10μm。 与控制; 与H / R。 与H / R +锌。H / R:缺氧/复氧;NC:消极的控制。
3.3。锌保护心脏免受I / R损伤通过SUMO1孤立的老鼠

调查如果SUMO1接合升高影响锌的保护作用,SUMO1基因敲除小鼠受到30分钟区域缺血再灌注2小时时紧随其后。如图3(一个)( ),我们观察到的变量减少SUMO1结合SUMO1 KO小鼠。锌是和细胞凋亡的影响评估在WT SUMO1 KO小鼠的心。相比I / R,减少锌,这种效应的锌被废除SUMO1淘汰赛(数字3 (b)和3 (c), )。此外,锌减弱心肌细胞凋亡减少裂解caspase3比例但增加Bcl2 /伯灵顿比率,由SUMO1逆转淘汰(数字3 (d)- - - - - -3 (f), )。

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图3
SUMO1对锌preconditioning-mediated心肌损伤的影响减少再灌注末Langendorff当地I / R模型。WT老鼠相比,水平SUMOylation SUMO1 KO小鼠心肌蛋白的下降(, )。SUMO1 KO取消了锌对衰减的影响心肌梗塞大小(b, c; )。与I / R组相比,锌减毒细胞凋亡增加,Bcl2 /伯灵顿比(d, e; )和降低裂解caspase3 / caspase3比值(d, f; ),由SUMO1 KO废除。 与控制; 与I / R。 与I / R +锌。AAR表明区域风险;I / R:缺血/再灌注;SUMO1柯:SUMO1淘汰赛。
3.4。锌调节Drp1 SUMOylation

Drp1是相扑改性的基质,我们测试是否锌对I / R损伤的保护作用取决于Drp1 SUMOylation。与此一致的是,内生Drp1与SUMO1 HL-1细胞和锌治疗增强其与SUMO1互动(数字4(一)和4 (b), )。充分证实锌的关键作用在Dpr1 SUMO1-ylation,我们做了一个non-SUMOylation Drp1通过变异四个接受器赖氨酸精氨酸(Drp1 4 kr)。相比锌组、SUMO1 UBC9,和Drp1 cotransfection增加了Drp1 SUMO1-ylation,由Drp1废除4 kr(数字4 (c)和4 (d), )。这些数据表明,锌调节Drp1 SUMO1-ylation。

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图4
SUMOylation Drp1诱导的锌。Immunoprecipitation-immunoblot分析研究了共轭Drp1和SUMO1之间。与对照组相比,锌增加Drp1 SUMOylation (a、b; )。变异四个接受器赖氨酸精氨酸(Drp1 4 kr)培养心肌细胞减少zinc-induced Drp1 SUMOylation (c, d; )。 与锌; 与锌+ HA-SUMO1。
3.5。锌Drp1 Mitophagy通过SUMOylation的增加

先前的报道表明Drp1 PINK1信号通路的下游。我们曾发现锌通过PINK1诱导自噬通路;因此,我们下一个调查是否SUMOylation Drp1引起锌可以调节mitophagy。如图5(一个)( ),与H / R组相比,提高了锌colocalization GFP-LC3 TOM20,由Drp1 4 kr逆转,表明锌可能诱发mitophagy通过Drp1 SUMOylation。在进一步的研究也获得了类似的结果使用免疫印迹;与H / R组相比,锌显著增加的比率LC3-II /我但水平显著下调p62和线粒体标记蛋白质TOM20和TIM23(数字5 (b)- - - - - -5 (d), ),由Drp1逆转4 kr。进一步的实验表明,选择性锌螯合剂TPEN抑制LC3-II /我的增加和减少TOM20和TIM23 Drp1引起的超表达(图5 (e), )。

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图5
的角色Drp1 SUMO1-ylation在zinc-induced mitophagy。共焦图像GFP-LC3(绿色)和TOM20(红色)。增加与TOM20 LC3是与(, )。ZnCl的影响2TOM20、TIM23 p62, LC3水平被Myc-Drp1 4 kr Myc-Drp1(抵扣; )。 与H / R(向量); 与H / R + ZnCl2(向量)。
3.6。SUMOylation Drp1导致的锌在H / R损伤的保护作用

测试是否阻止锌H / R损伤通过Drp1 SUMOylation,我们确定的变化 通过检测JC-1总/单体的比率。与H / R组相比,锌JC-1比率增加,由Drp1 4 kr(抑制数字6(一)和6 (c), )。贴现分析表明,H / R组相比,锌DCF荧光强度降低,这可能也废除了Drp1 4 kr(数字6 (b)和6 (d), )。

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Myc-Drp1 4 kr zinc-mediated线粒体保护效应在H / R-induced HL-1细胞。与H / R组相比,聚合单体比沾JC-1被锌逆转,由Myc-Drp1废除4 kr (a、c; )。锌抑制ROS的H / R-induced增加,由Myc-Drp1废除4 kr (b, d; )。 与H / R(向量); 与H / R + ZnCl2(向量)。

4所示。讨论

在这项研究中,我们已经证实SUMOylation Drp1扮演着一个重要的角色在锌在H / R损伤的保护作用。当心脏患有I / R, SUMO1配合灭活,锌诱导mitophagy通过增加Drp1 SUMO1-ylation。Mitophagy引起Drp1 SUMOylation清除受损的线粒体,线粒体质量控制,阻止活性氧生成,改善心肌功能,减少心肌I / R损伤。

锌是发现在几乎所有生物组织的重要微量元素之一人体的生理和催化功能(21]。先前的研究已经报道,锌参与心肌分化和再生,心律失常、心肌缺血和再灌注心脏移植恢复(22]。锌在再灌注可以通过信号的因素,减少梗塞大小间接或直接作为信号分子(23,24]。锌参与心脏保护间接通过改变激酶活性,如PI3K / Akt、ERK,糖原合成酶激酶3β(GSK-3β),或者通过调节第二信使。例如,锌改变细胞内第二信使营地活动通过刺激的活动环核苷酸磷酸二酯酶(pde) [23,25- - - - - -27]。此外,锌是直接保护作用通过紧密相连作为细胞内信号分子(24]。在这种背景下,我们首先报道,锌SUMOylation蛋白质的增加和减少的水平SENP2, SENP5, SENP7。更重要的是,锌在再灌注可以保护线粒体通过增加SUMO1和减少SENP2水平。SUMO1基因敲除小鼠的心脏的保护作用显著逆转锌H / R的设置。

尽管全球SUMO1结合明显减少再灌注,值得注意的是识别的目标蛋白质SUMOylation修改。线粒体超氧化物的主要来源是一代在病理生理状态下心肌细胞和线粒体分裂和融合体内平衡I / R损伤中发挥着重要作用。Drp1是一个关键的蛋白质所必需的线粒体分裂(28]。据报道,Drp1 SUMO2/3-ylation cytoprotective作用在大脑中OGD模型。SENP3专门从Drp1劈开SUMO2/3和减少细胞凋亡(29日]。与凋亡的影响报道SUMO1接合,谨慎的et al。30.)报道,Drp1 SUMO1-ylation诱导线粒体分裂招聘Drp1线粒体,导致细胞凋亡。SENP5超表达介导deSUMOylation Drp1和救助Drp1 SUMO1-ylation-induced线粒体碎片。符合这个模型中,江泽民等人发现,Drp1 SUMO1-ylation增加了线粒体分裂,导致神经退化。在这个模型中,SENP2影响的deSUMOylation Drp1 [20.]。我们的数据表明,锌具有自适应I / R损伤的保护性反应。Drp1及其特定SENP可能扮演不同的角色,这依赖于状态的细胞和动物模型。未来的研究将是解决这些问题的。

Drp1调节线粒体分裂的一个重要因素在心血管疾病(31日]。Joshi et al。31日)表明,内生Drp1可以绑定到Bcl-1 / Bcl-xL生理和I / R压力条件下。Bcl-1 / Bcl-xL Beclin1 autophagy-inducing内源性抑制剂的因素。与此一致的是,Drp1淘汰赛抑制自噬通过增加共轭Beclin1 Bcl-1 / Bcl-xL,导致线粒体功能障碍和心肌细胞凋亡。同样的,我们的发现表明,锌诱导mitophagy通过增加SUMOylation Drp1,导致受损的线粒体ROS生成的间隙和预防心脏I / R的设置。虽然这是第一次报告这种保护机制的锌,质量问题仍有待未来的研究。

总之,这项研究表明,SUMOylation zinc-induced Drp1发挥了重要作用的心脏保护对I / R损伤。SUMOylation锌增加所导致的Drp1 mitophagy在再灌注预防ROS和心肌损伤的结果。SUMO1,转译后的修正因子,介导通过Dpr1锌的作用,它提供了一个新的见解锌的潜在的心脏保护机制。我们相信,我们的研究结果当然在临床中的应用值得进一步调查。

数据可用性

所有的数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Xiyun扁,徐Jingman同样研究方面做出了贡献。

确认

本研究得到了国家自然科学基金(批准号81700324),河北省自然科学基金(批准号H2018209378)和天津市自然科学基金(批准号18 jcqnjc12800)。