文摘

的目标是。氧化应激(OS)中起着重要作用在2型糖尿病及其血管并发症和肝,和新颖的治疗方法包括天然抗氧化剂。我们以前的化学和生物研究表明红球甘蓝的抗氧化活动(RC),这里,我们旨在确定在活的有机体内影响两个月漫长的RC消费使用高脂肪/高果糖的糖尿病大鼠模型。结果。这种蔬菜,与生活方式相关的测量,减少操作系统和增加血管内皮没有合酶表达,保证血管内稳态。在肝脏,RC消费减少操作系统通过抑制p22phox表达和Nrf2退化和过氧化氢酶活性增加。它抑制活化的细胞,如(1 c, 2) ChREBP, NF -κB ERK1/2 PPARγ、GS和SIRT1减少观察糖尿病大鼠。结论/创新。RC消费导致代谢剖面改善和肝脏功能的改进。尽管生活方式的改变并不足以防止糖尿病并发症,浓缩与RC避免肝脏并发症的进展。这种抗氧化剂策略使用RC不仅能够增加抗氧化防御,如经典的抗氧化剂,但也能保证代谢和能量平衡逆转并发症。而传统医学疗法未能扭转纳什在糖尿病患者中,消费的RC应该是一个自然疗法来治疗它。

1。介绍

在过去的世界卫生日由世界卫生组织在2016年,据报道,糖尿病是世界上的一个主要杀手的特点是惊人的爆炸。2015年,据报道全球共有4.15亿人患有糖尿病(1/11),2040年估计为6.42亿(1/10),而1/3将超重和肥胖(1/101]。关键行动建议个人为了避免过多的体重增加,检查血糖,遵循医嘱,体力活动,最重要的是吃健康(1),降低高血糖症的主要目的和避免糖尿病的并发症。

生理病理学的糖尿病包括多种障碍,如高血糖症,血糖波动,高,hyperlipidaemia,和炎症,导致形成的活性氧(ROS)和氧化应激(OS)的恶化。操作系统是由于内源性抗氧化剂之间的不平衡(酶、维生素和蛋白质)和prooxidants(紫外线、酒精、吸烟、和内源性酶)(2]。许多流行病学和临床研究强烈支持ROS参与慢性疾病的起源和演化,包括糖尿病及其并发症(3]。血管并发症是一个重要的病理问题导致一些器官的功能恶化,导致微血管病和macroangiopathy [3]。内皮功能障碍,失去平衡血管舒张药/血管收缩的因素,与2型糖尿病有关(T2D)在几个地区的脉管系统在动物和人类4]。由于一氧化氮的缺陷——(没有)介导的放松4),内皮功能障碍与糖尿病并发症有关,最近与心血管和糖尿病患者全因死亡率5]。机制这些过程很复杂,目前的研究集中在他们的病因学,但是操作系统是很常见的(4,6]。我们最近演示了在一个T2D-model OS与血管功能障碍密切相关,与初始步骤和脂肪变性的进展,特别是在非酒精性脂肪肝炎(纳什)[7]。因此,操作系统在心血管疾病中起着重要的作用[2)和肝脏并发症(8)与糖尿病有关。

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的患病率不断增加;它代表了世界范围内最常见的慢性肝脏疾病影响多达30%的成年人和与肥胖和糖尿病的发展密切相关。据报道,20%的肥胖者现在纳什nonobese而非酒精性脂肪肝的影响70年,这一比例是3% - 80%的肥胖和糖尿病人9]。一些最重要的问题在当前研究纳什发病机理和它的底层机制。越来越多的证据表明,主要异常涉及代谢障碍,但非酒精性脂肪肝的发病机制是多方面的,包括脂质代谢改变、甘油三酯积累,炎症,和操作系统以及多个通路密切相关(8]。一些研究报道非酒精性脂肪肝与心血管疾病相关的并发症(10],我们先前已经表明,操作系统是参与诱导肝和外周血管改变T2D模型(7]。但是,没有批准纳什疗法是目前可用的10),强调迫切需要为这个条件开发有效的治疗策略。

天然生物活性化合物的使用可能会提出一个新颖的有前途的方法。生物活性和有益的属性已报告的膳食多酚等抗氧化剂,抗炎,抗菌和免疫调节特性,除了保护β肽从OS-induced失去生存能力在体外(11),在活的有机体内(12从OS-associated老化)和内皮细胞13]。此外,临床前和二期临床试验最近调查自然疗法疗效在肝脏的信号通路14),和几个报告强调逆代谢疾病死亡率和发病率的风险之间的相关性和polyphenol-rich消费的产品在糖尿病模型动物和人类6),特别是水果和蔬菜消费和减少糖尿病(15,16]。然而,尽管世界卫生组织估计,充足的水果和蔬菜的消费每年可以挽救170万人的生命,胃肠道癌症的食品消费不足导致近19%,缺血性心脏病病例的31%,11%的中风病例(17]。

我们最近的生物和化学的研究,旨在研究多酚成分的水果和蔬菜中提取和比较它们的抗氧化特性。使用高效液相色谱法(HPLC)检测自由基清除耦合,我们确定了多酚的红球甘蓝(RC) (芸苔属植物oleracea)[18),展示了其抗氧化活性。RC富含花青素(19),一个子类的酚类植物化学物质,以糖苷的形式而花青素被称为糖苷配基。许多研究研究了抗氧化剂对糖尿病的不同方面的影响,如葡萄糖代谢、脂质,或操作系统标记。但是,没有先前的研究同时检测多个参数在糖尿病模型建立与高脂肪喂养健康的年轻老鼠/高果糖饮食(HFHF) [7]。我们旨在评估慢性T2D的RC消费的影响模型和非酒精性脂肪肝的并发症。这里的老鼠管理HFHF诱发糖尿病的2个月,然后,一组是美联储RC除了HFHF额外的2个月,在第二组,HFHF取代正常的饮食(ND)富含RC。这些疗法对代谢的影响,氧化和炎症参数和血管和肝脏功能评估和比较与喂养的老鼠和4个月。

2。材料和方法

研究了按照“指导实验室动物保健和使用”发表的美国国立卫生研究院(NIH没有出版。85 - 23,1996年修订)和批准的区域委员会(CREMEAS;AL / 65/72/02/13)批准。

2.1。试验协议

经过2个月的西方RD饮食(特殊饮食服务、圣Gratien法国)+ 25%的果糖水(HFHF)诱导T2D [7在8周雄性Wistar鼠(萧条、圣Doulchard、法国),HFHF老鼠(528±7.2克;1.31±0.05 g / L禁食glycaemia)为两个月被随机分为四组:HFHF或者HFHF +红球甘蓝(RC) (HFHF / HFHFRC)代表“营养食品”;改为正常饮食(安全、Augy、法国)+水(HFHF / ND),或者ND + RC (HFHF /发改委)代表“生活方式的措施,”老鼠相比,ND(494±9.9克;0.97±0.03 g / L)。RC (var。Lectro)是由Interprofession des想水果和豆类(IFLA、Ste-Croix-en-Plaine、法国),冷冻后和lyophilised et de维持价格des Algues辐射的中心(精益、Pleubian、法国),被Technopoudre (Ancenis、法国),和融入饮食在10% SDS(十二烷基硫酸钠)口服摄入(补充表S1)。六个老鼠牺牲在每次如前所述7]。

2.2。血浆的代谢和氧化参数

所有的程序来确定空腹血糖、c -肽胰岛素抵抗,瘦素,甘油三酯,远期运费协议,脂联素,γgt,总抗氧化能力(TAOC) TBARS,过氧化氢酶和SOD活动描述的补充材料(7]。

2.3。血管分析

放松的NO-mediated分量确定主肠系膜上动脉环悬浮在器官浴来确定等长张力的变化(20.和描述的补充材料。血管氧化荧光染料dihydroethidine(她)是用来评估原位形成的活性氧(20.]。以挪士和硝基酪氨酸表情运用免疫组织化学染色法确定,描述的补充材料。

2.4。肝脏分析

所有程序,以确定上述肝组织学变化程度(7,20.]。简而言之,肝组织学改变的程度是评估在10μm cryosections与4%多聚甲醛固定/苏木精伊红染色,油红O染色(脂肪变性)。脂肪变性是根据评估标准Kleiner分类。原位肝脏炎症是10μ与兔anti-Iba-1 m cryosections固定和孵化(和光化学鼠1:1000年,kouichi GmbH,德国)。肝脏氧化应激与执行dihydroethidine(她)解脱的10μ米厚的对待她(2.5章节μ米)和孵化轻防护湿润室在37°C为30分钟。甘油三酸酯的提取和量化(Abcam)和胆固醇(胆固醇RTU™, Biomerieux)进行一块新鲜肝脏(100毫克)根据制造商的指示。糖原含量的提取和量化也表现在一张新鲜肝脏(100毫克)根据制造商的说明和表示为糖原/毫克的肝脏。

蛋白质免疫印迹的目标是通过传统的免疫印迹技术(21),在总蛋白提取肝脏(80μg), SOD、过氧化氢酶活动测定肝组织上层清液(21]。都提出了补充材料。

2.5。统计分析

值表示为意味着±均值的标准误差(SEM)表明大鼠每组的数量。统计分析与学生的表现以及对未配对数据或方差分析(方差分析)其次是图基最显著差异(LSD)测试后正常测试验证,在适当的地方(Statistica®版本12日StatSoft,法国)。值< 0.05被认为是统计学意义(对ND;^美元与HFHF;和^#与HFHF / ND)。

3所示。结果

3.1。RC改善血浆的代谢紊乱与HFHF-Induced糖尿病有关

如前所述(7],HFHF诱导肥胖的特点是高体重、BMI,增加腹部周长,和腹部脂肪,而ND。HFHF /发改委和HFHF / HFHFRC明显有限这个身体体重增加( BMI和腹部脂肪含量HFHF /发改委ND老鼠老鼠相似(表1,图1(一))。

此外,HFHF诱导代谢控制和糖尿病发展的变化。HFHF老鼠了禁食glycaemia高于1.26 g / L从治疗后1个月开始(1.31±0.04 g / L和0.93±0.05 g / L,数据未显示),葡萄糖耐受不良高曲线下的面积(AUC)后腹腔内葡萄糖耐量试验(ipGTT),高和胰岛素抵抗增加了c -肽水平,和HOMA-IR高于观察ND组。HFHF诱导dyslipidaemia,特点是增加甘油三酯,总胆固醇和游离脂肪酸(FFA)的水平,与hyperleptinaemia有关,脂联素分泌增加(表1,图1 (b))。

HFHF / HFHFRC被证明没有对高血糖症的影响,稍微降低HOMA-IR,尽管c -肽降低,改善dyslipidaemia(正常化FFA和降低甘油三酯,在不影响胆固醇)、瘦素和脂联素水平下降,葡萄糖耐量恢复正常。HFHF /发改委稳定禁食glycaemia水平在1.26 g / L,正常化dyslipidaemia和葡萄糖耐量,AUC ipGTT后和c -肽与ND老鼠,和减少瘦素和脂联素(表1,图1 (b))。

3.2。RC降低等离子体系统参数通过增加总抗氧化能力

HFHF导致增加等离子体系统水平,它的特点是增加TBARS SOD活性和过氧化氢酶活性减少与增加血管氧化应激(表2)。

介绍生活方式测量HFHF / ND显著降低氧化应激(TBARS, )。添加CR没有改善减少但诱导略有增加血浆总抗氧化能力( )与过氧化氢酶活动的增加( )。最后,营养方法单独(HFHF / HFHFRC)导致只有减少TBARS ( )(表2)。

3.3。RC减少HFHF-Induced内皮功能障碍通过减少血管系统水平和促进通过增加以挪士没有生物利用度表达式

内皮细胞在血管内稳态中发挥着关键作用,调节放松和收缩的因素之间的平衡。乙酰胆碱的加入导致NO-mediated浓度放松与内皮肠系膜动脉环的ND组(10⁻⁵米、67±7%)。然而,这种放松减少双重HFHF组(40±11%)(图1 (c))。此外,HFHF诱导一个双重的ROS水平的增加和减少以挪士表达ND组相比,没有过氧硝酸盐的形成,所评估的硝基酪氨酸免疫荧光(血管氧化应激的量化表2,图1 (d))。

HFHF / HFHFRC也使不放松(10⁻⁵50 M±16%)相关的增加活性氧和硝基酪氨酸染色的动脉。但是,以挪士表达式等于ND组。HFHF /发改委显示更明显的效果,恢复放松超过管理ND(78±8%),以挪士表达式没有过氧硝酸盐的形成,增加和减少ROS在整个脉管系统(表2,数据1 (c)和1 (d))。

3.4。RC改善HFHF-Induced纳什

ND老鼠的肝组织的组织学分析显示,肝细胞的细胞质是均匀的粉色,细胞核被紫染色,定义良好的组织和细胞径向centro-lobular静脉周围纤维化,导致脂肪变性得分为0,据Kleiner et al。22]。然而,HFHF肝脏显示空泡变性与膨胀液泡和许多水滴积累核不太明显,细胞质的边缘。这些结果表明肝脏脂肪堆积证实了十一倍的增加肝脏甘油三酯水平,一起在肝脏胆固醇含量(表上增加四倍2)。最大的肝脂肪变性的分数在HFHF老鼠,老鼠和ND(3±0和0.67±0.21)(图2)。后肝糖原含量被证明减少双重管理HFHF(数据未显示),而水平的糖原合成酶(GS)参与葡萄糖转化为其聚合形成糖原和被证明减少超过两个HFHF(表2)。脂肪变性与巨噬细胞浸润,胶原纤维开始从门户系统评估马森的三色的染色(图2)。的关键因素之一参与肝细胞的破坏操作系统(8),类似于我们之前的研究获得的结果(7),HFHF显示诱导肝ROS水平(221.6±31.33%)相比,那些在ND组(100±7.75%)(图2)。这导致肝肿大和肝功能障碍的发展与提高γgt(表2),在不影响丙氨酸转氨酶(数据没有显示)。

HFHF / HFHFRC被证明导致轻微的改善脂肪变性(2.33±0.2),没有有益的影响内容和肝功能障碍(高甘油三酸酯和甘油三酸酯γgt)。此外,巨噬细胞浸润和OS水平并没有改变,因为肝ROS水平显示为176±1.26%。然而,HFHF / HFHFRC维持糖原内容通过维持生理的GS和降低胆固醇水平。没有检测到纤维化,尽管存在肝肿大。HFHF /发改委大鼠肝组织的组织学分析表明,肝细胞胞浆区域均匀染色,细胞核被紫染色,定义良好的组织和细胞径向centro-lobular静脉周围纤维化,甘油三酯积累,或胆固醇,导致脂肪变性的分数为0.5±0.22。糖原存储和GS表达式没有不同于那些ND组中观察到,而操作系统被证明是完全废除后的消费RC(97.07±17.31%),加上巨噬细胞浸润,导致改善肝肿大(表2,数据2和3(一个))。

3.5。RC促进氧化平衡,减轻肝脏炎症

尽管HFHF-induced肝ROS形成、SOD的活性和过氧化氢酶ND组中没有什么区别。Nrf2 polyubiquitinated形式的水平,调节抗氧化和cytoprotective基因的表达的增加水平的亲电试剂和操作系统(23),HFHF管理后增加了1.5倍。此外,p22phox的表达,NADPH氧化酶(Nox)单元和glucose-induced ROS生产在肝脏的主要来源(21增加(表二)2,数据4(一)和4 (b))。Nrf2的退化和p22phox表达抑制只有HFHF /发改委而HFHF HFHFRC倾向于减少( 比HFHF)。此外,HFHF /发改委提高过氧化氢酶活性和HFHF HFHFRC下降,都按照不同的这两种饮食对肝的影响ROS(表形成2,数据2和4 (b))。

HFHF导致了双重的减少SIRT1的表达,调节葡萄糖/脂质代谢,操作系统,和炎症,部分通过物理交互p65 NF -亚基κB (24),并增加三倍的水平磷酸化导致巨噬细胞浸润(图2)。HFHF导致ERK1/2的磷酸化,增加三倍,在细胞外激酶经常由有丝分裂原激活和生长因子(25)(图4 (c)- - - - - -4 (e))。HFHF / HFHFRC保持SIRT1 ERK1/2表达水平在这些观察到ND组和NF -的磷酸化κB显示下降趋势比较HFHF集团( 比HFHF)。然而,HFHF /发改委导致了稳定的生理水平的NF -κnf - B和(p)κB和ERK1/2(数字4 (c)- - - - - -4 (e))。

3.6。RC促进肝脏代谢通路

HFHF增加SREBP-1c ChREBP,两个主要的转录因子与肝脂肪生成(8],SREBP2,主调节器的细胞内胆固醇体内平衡(14]。RC治疗减少SREBP-1c和ChREBP水平和保证中间SREBP2级别(数字3 (b)- - - - - -3 (d))。

HFHF诱导PPAR的磷酸化γ,发挥作用的过程中脂质存储(14),虽然PPAR下降了三倍α磷酸化,建议参与脂肪分解代谢的过程(14]。HFHF / HFHFRC或HFHF /发改委PPAR下降导致γ水平的水平低于中观察到ND老鼠,同时保持正常的PPARα磷酸化水平(数据3 (e)和3 (f))。

图5提出了信号通路的有益RC对肝葡萄糖和脂质代谢的影响。

4所示。讨论

许多以前的研究报道,抗氧化剂对糖尿病及其并发症有保护效应(6]。ISA-FRUIT项目由欧盟在2008年和EPIC-Norfolk研究已经证明了一个逆相关性的消费“未经加工的”F&V和健康结果,包括肥胖和糖尿病(6]。F&V扮演着一个重要的角色在氧化还原状态维护、调节操作系统级别(6]。RC,特有的地中海地区蔬菜食用凉拌卷心菜,沙拉,或饮料,具有抗氧化作用在体外(19),煮熟或生(补充材料,图S1),在活的有机体内(26]。花青素,天然色素存在于深色F&V如RC、150中最强的抗氧化特性的生化检查类黄酮(27]。因此,我们研究了RC消费的潜在的血管和肝脏并发症预防T2D使用HFHF老鼠。

我们证明了RC连同HFHF或管理ND和HFHF / ND减少体重,体重指数,和腹部周长,这可能表明蔬菜有助于产生脂肪的使用和可能导致脂质贩卖远离腹部减少相关并发症的严重程度,主要非酒精性脂肪肝和心血管重塑。此外,HFHF /发改委被证明是唯一的饮食导致的长期正常化所有代谢参数,如高血糖症,高,hyperleptinaemia, dyslipidaemia,和鸡蛋,降低胰岛素抵抗。

最近的临床干预研究表明,花青素减少他们(15,16,28)导致T2D风险减少15% (15]。尽管HFHF / HFHFRC的有益作用的减少重量,它引起相当大的hyperleptinaemia与减少食物摄入量,最有可能将在饱腹感(瘦素的影响29日]。根据先前的研究,花青素有抑制作用,脂肪细胞肥大的发展和减少高频小鼠高血糖症(30.],花青色素诱导分离脂肪细胞瘦素和脂联素生产(31日]。所有这些限制远期运费协议的积累的过程,观察到HFHFRC老鼠。然而,这引起hyperleptinaemia只有RC消耗的头肥厚的脂肪细胞,因为HFHF / NDCR老鼠有生理的瘦素和脂联素水平。钢筋混凝土是可以减少glycaemia和胆固醇(15,32)导致减少糖尿病和心脏病的风险15]。

我们表明,消费的RC HFHF或ND和HFHF / ND导致减少血浆的OS-related TBARS等并发症,通过增加SOD和正常化过氧化氢酶的活动。然而,只有HFHF / NDCR导致增加TAOC和抑制OS通路激活在血管和肝脏,这表明RC促进氧化体内平衡。肠系膜动脉,HFHF / NDCR HFHF-induced减少操作系统和增加以挪士表达导致生理NO-mediated放松方式。然而,操作系统信号显示持续的血管HFHF / ND或HFHF / HFHFRC老鼠,并没有伴随着改变以挪士表达但过氧硝酸盐含量增加和减少放松方式。RC是促进血管内稳态,证明了改进的生物利用度。钝化没有可用性被认为是主要的缺陷与胰岛素抵抗和内皮功能障碍(4和与操作系统有关7]。内皮功能障碍之间的这种联系,胰岛素抵抗,和操作系统也被确定为引起潜在的心血管和糖尿病患者全因死亡率(5]。然而,最近的一个广泛的荟萃分析包括136846名参与者表明坚持地中海式饮食,富含polyphenol-derived产品,与T2D风险减少23%确认其对内皮功能和炎症的有益影响利率(33]。HFHF / NDCR可能产生的有利影响的长期血糖的下降,血浆FFA和胆固醇水平。高血糖症、OS和糖尿病并发症有关以前,由于内皮细胞被证明是透水葡萄糖,及其代谢导致生成大量过氧化物阴离子(3,6]。此外,肝的感应系统,通过NADPH氧化酶途径的激活,导致减少糖原和GS水平(7,34]。病理变化都证明是提高HFHF / NDCR,在禁食glycaemia诱导部分减少。钢筋混凝土,通过抑制超氧化物积累和/或血糖水平的调节,预防疾病,与花青素(如图所示35]。因此,我们证明了只有glycaemia的同步控制和操作系统可以帮助内皮功能正常化,近年来患者如前所述,而早期的高血糖症或长期血糖控制不好可能会导致长期的内皮功能障碍,由于代谢记忆(36]。代谢记忆是早期血糖环境是记得的靶器官,因此糖尿病血管压力持续完成后血糖正常化。突出显示的主要机制之一是操作系统(37,38)这就是为什么血糖和氧化控制需要确保一个伟大的内皮功能与HFHF /发改委如图所示。

此外,远期运费协议引起的空腹血糖水平,胰岛素抵抗,增加炎症,导致血管功能障碍和操作系统(7,39]。所有这些参数都只正常化后RC和HFHF / ND的管理。

此外,我们表明,HFHF /发改委消费减少体重/肝重量比和抑制肝脂肪变性、纤维化炎症,和操作系统的并发症。我们观察到RC摄入能正常化p22phox等prooxidant酶的表达,抑制Nrf2退化,防止酶促抗氧化的损伤导致增加过氧化氢酶活性和降低ROS。此外,超氧化物和H₂O₂一直在描述家庭激活MAPK级联MEK (MAPK / ERK激酶)和ERK1/2水平(25)确认我们的研究结果强调增加活性氧和ERK1/2,但不是p38激酶活性(数据没有显示)。RC减少ERK1/2激活如图所示在体外与花青色素(40]。尽管所有这些疾病也被报道在非酒精性脂肪肝患者(8和纤维化41),传统治疗方法使用ND没有RC未能减少p22phox表达和纤维化。因此,我们的研究结果表明,钢筋混凝土添加到标准的生活方式措施促进肝内稳态,肝氧化剂通路正常化,改善纳什的症状。

增加操作系统级别和MAPK激活期间,或在其他致糖尿病的因素,如远期运费协议和高,几个丝氨酸/苏氨酸激酶可能被激活,IRS1磷酸化,蛋白质降解率增加(42]。钢筋混凝土是防止这些过程的激活,但它无法阻止下游分子的抑制,AMPK HFHF和肥胖引起的(补充材料,表S1)。因此,RC消费似乎优先影响下游通路。然而,某些机械和线粒体氧化磷酸化OS-related缺陷β氧化导致的过度积累肝胰岛素抵抗(甘油三酯和后续发展43),这里的结果表明,钢筋混凝土消费和ND预防胰岛素抵抗的发展。肝脂肪生成的转录因子的异常表达谱和酶诱导HFHF表明高能和高碳水化合物饮食,尤其是糖,增加肝脏中脂肪从头合成,降低胰岛素敏感性,由于果糖在肝脏代谢脂肪生成的潜力44]。此外,adipocytokine变化等脂肪组织分泌瘦素的生产,胆固醇和甘油三酯,在我们的研究中,所导致的发展促炎和profibrotic州(8,45,46]。脂联素通常消极与身体脂肪,空腹胰岛素和口服葡萄糖耐量增加在我们HFHF模型中观察到肥胖患者肝功能异常和胰岛素抵抗47]。RC的消费和ND帮助维持生理水平的瘦素和脂联素与更好的肝环境有关。

在我们的模型中,高血糖症导致ChREBP的激活,这部分控制肝脂肪生成,而高激活SREBP1c管理一组不同的基因在肝脂肪生成。此外,SREBP2水平增加,显示和SREBP2调节细胞内胆固醇体内平衡和最近与纳什14]。大量的在体外和在活的有机体内研究调查多酚如花青素表明SREBP1c的表达和它的主要目标是在脂肪生成表达下调(48]。在我们的研究中,RC消费,连同ND或HFHF摄入量,允许的正常化水平的这些脂肪生成的因素,其次是减少肝甘油三酯和胆固醇含量和脂肪变性。

研究报道,SIRT1是脂肪从头合成的关键调节器,胰岛素敏感性,线粒体脂肪酸氧化和脂解作用[24]。它会影响Nrf2表达和保护肝脏免受伤害,我们表明,RC负责SIRT1的正常化,SREBP1, PPARα水平暗示他们的潜在的重要作用RC-mediated保护纳什的发展。此前,据报道,SIRT1表达抑制SREBP1和减少脂肪生成(49),减少PPARα水平导致减少脂肪作为能源的使用,和诱发脂肪积累和肝脂肪变性14,49]。RC维护组件的生理水平的途径,通过脂肪生成,促进其改善脂肪形成和糖质新生。如高频老鼠所示,anthocyanin-rich果汁补充PPAR刺激αupregulation并行的差别,对这些基因新创肝脏中脂肪生成的基因的表达(50]。同时,PPARγ水平显示在HFHF调节大鼠严重肝脂肪变性。PPARγ脂的过程中扮演着重要的角色存储,并参与SREBP1激活和SIRT1的抑制导致脂肪堆积β脂酸氧化减少。这些结果符合两个小鼠模型获得的肝脏特异性基因的缺失PPARγob / ob和zip / f - 1,肝脂肪变性是显示明显减弱(51]。最后,SIRT1抑制NFκBp65和炎症(24]。然而,SIRT1在HFHF抑制大鼠可能导致增加NF -κB磷酸化和巨噬细胞浸润。RC和ND正常化SIRT1的水平,改善葡萄糖耐量,增强系统性胰岛素敏感性,和正常组织炎症标记物的水平(52]。

如果氧化应激和抗氧化治疗的概念非常有争议的两周前53)与化学和细胞有益的影响没有对动物的影响(54),结果应该刺激,而不是阻碍,重要的在这个领域的研究。Quideau et al。55)和其他多酚化合物的化学的角度来看,总结艺术的状态,并强调最重要的进步。增加内源性抗氧化剂水平可能是一个更好的方法来治疗和预防疾病比食用大剂量的“膳食抗氧化剂”[56与RC]显示。今天,一些研究在动物模型和人类被试表明,酚类生物利用率,发挥保护作用对氧化应激和自由基损伤(6,57]。此外,流行病学研究表明,食用水果,蔬菜,和植物(6)可能与降低糖尿病的风险或保护作用[58]。

最后,我们的结果是按照最近的一份报告的结果,分析了获得的数据在三个前瞻性群组研究涉及200000名美国男性和女性,报道一个逆关联花青素/ anthocyanin-rich食品的消费和糖尿病,最强大的协会观察花青色素时,六个最常见的一种花青素研究(花青色素、飞燕草色素、二甲花翠素,天竺葵色素,peonidin,和矮牵牛配基)(16在RC。在自然界发现的抗氧化剂可能代表有前途的疗法治疗糖尿病,或改进相关的并发症。此外,最近的两个评论总结当前和新兴的治疗非酒精性脂肪肝的治疗方法(14,59),强调小说的目标的重要性,如PPARs Nrf2, SREBP2, SIRT1,治疗脂肪积累,炎症,和操作系统。改变生活方式当然是糖尿病管理中必不可少的,但是他们似乎是不够的。然而,饮食浓缩生物活性化合物的丰富来源,如钢筋混凝土,将确保最佳效果。我们表明,钢筋混凝土可以正常化水平的许多这些潜在的治疗靶点,支持其消费的重要性作为辅助治疗的患者T2D代谢、血管、肝脏并发症。

缩写

abt:	2、2-Azino-bis——(3) -ethylbenzthioazoline-6-sulfonic酸
AMPK:	活化蛋白激酶
AUC:	曲线下的面积
ChREBP:	Carbohydrate-responsive元件结合蛋白
她:	Dihydroethidine
以挪士:	内皮细胞一氧化氮合酶
兵:	细胞外signal-regulated激酶
FFA:	游离脂肪酸
g:	糖原合酶
F&V:	水果和蔬菜
HFHF:	高脂肪高果糖饮食
HFHF / HFHFRC:	HFHF和转变的老鼠接受2个月到2个月在RC HFHF丰富
HFHF / ND:	老鼠接受2个月HFHF和ND转移到2个月
HFHF /发改委:	HFHF和转变的老鼠接受2个月到2个月的RC ND丰富
HOMA2-IR:	稳态模型评估胰岛素抵抗的索引
高效液相色谱法:	高效液相色谱法
ipGTT:	腹腔内葡萄糖耐量试验
IRS1:	胰岛素受体底物1
MAPK:	增殖蛋白激酶
MEK:	MAPK / ERK激酶
NADPH氧化酶:	烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶
非酒精性脂肪肝:	非酒精性脂肪肝病
纳什:	非酒精性脂肪肝炎
ND:	正常的饮食
NF -κB:	核factor-kappa B
没有:	一氧化氮
Nrf2:	核因子erythroid-2-related因子2
操作系统:	氧化应激
PPAR:	过氧物酶体proliferator-activated受体
RC:	红球甘蓝
ROS:	活性氧
SDS:	十二烷基硫酸钠
SOD:	超氧化物歧化酶
SREBP1和2:	固醇调节元件结合蛋白1和2
SIRT1:	Sirtuin蛋白1
TAOC:	总抗氧化能力
TBARS:	硫代巴比土酸活性物质
TG:	甘油三酸酯
T2D:	2型糖尿病。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

SD构思研究,获得数据,解释结果,并起草了手稿。房车,连续波、ES和CM进行实验。世行与动物祭祀和CP协助技术员。杰和DW食品成分决定的。SE、FD EMP, MP,新泽西,和他们批准了最终版本的手稿。学生设计和修订后的手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

我们感谢CRA想发展区域委员会),基金会“Vaincre le糖尿病”,和ASDIA(援助服务糖尿病)资助这个项目。

补充材料

表S1:食品成分和消费。图S1: HPLC-AOx RC生的无糖的极性提取物(A)和(B)。上色谱:280海里。紫外线吸收;降低色谱:abt的检测⁺激进的阳离子脱色后在412 nm邮报的专栏里的反应。(C)的图形表示加法问题高峰值。(补充材料)