文摘
广泛的神经退行性疾病(NDs),包括阿尔茨海默病、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症,和朊病毒疾病,有着共同的机制,如神经元丢失、细胞凋亡、线粒体功能异常、氧化应激和炎症。干预策略使用植物的生物活性化合物提供了一种治疗这些会使身体状况日益衰弱的疾病,目前没有补救措施,防止、反向或停止神经元损失的进展。芸香苷的糖苷类黄酮素槲皮素,存在于许多植物和水果,尤其是荞麦、杏、樱桃、葡萄、柚子、李子,和橘子。药理研究报道芦丁在许多疾病的有利影响条件,在几个模型及其治疗潜在的创造了相当的兴奋。在这里,我们总结了当前知识芦丁的神经保护机制在不同的实验模型。行动的机制本文回顾了包括减少促炎细胞因子、提高抗氧化酶活动,激活增殖作用的蛋白激酶级联,downregulation PD-linked和proapoptotic基因的mRNA表达,upregulation离子运输和凋亡的基因,和修复线粒体活动的复杂的酶。总的来说,这些发现表明,芦丁可能是一个有前途的神经保护复合治疗的。
1。介绍
神经退行性疾病(NDs)被认为是一个与年龄有关的慢性和无法治愈的条件构成重大威胁人类健康(1]。他们正变得越来越普遍,由于在全球老年人口的规模显著增加(2]。NDs代表第四最高的疾病负担来源在高收入国家,对社会的经济成本(3]。NDs的特点是渐进和神经元和多样化的临床特征的逐步丧失记忆和认知障碍等影响一个人的能力,说话,呼吸(4- - - - - -6]。一些重叠路径识别的致病性NDs包括自由基的形成和氧化应激,蛋白质错误折叠和聚集,金属dyshomeostasis磷酸化损伤,线粒体功能障碍(7)(图1)。
氧化应激被许多研究已经证明的发展和发展中的关键一员NDs [8]。氧化应激是指prooxidant平衡的干扰和抗氧化水平,结果从一个失衡的生产活性氧(ROS)和生物系统的解毒能力的活性中间体8]。在调节细胞活动(ROS扮演重要角色9,10];然而,由于他们的反应,大量的活性氧会导致细胞死亡或氧化应激11]。虽然目前还不清楚是否ROS是NDs的触发因素,它们可能会加剧疾病进展通过对线粒体氧化损伤和影响。
针对氧化应激的重要角色,ROS水平的操作可能是一个令人鼓舞的治疗选择延迟神经退化和减弱相关症状。,目前没有有效的治疗NDs和可用的药物主要是集中在症状虽然有很多副作用和防止疾病进展的能力有限12]。
因此,药用植物等贯叶连翘具有抗氧化特性的研究为他们可能减弱神经退行性症状(13- - - - - -16]。例如,先前的报道表明,提取的h .叶连翘显著减少氧化应激通过减少脂质过氧化反应(17),减少线粒体的氧化脂质膜(18),保护抗氧化酶的活动(19),因此预防神经毒性NDs的实验模型。由于这些发现,Sanchez-Reus等人提出了标准化提取物h .叶连翘可能成为治疗老年病人的迹象与氧化应激升高(19]。尽管报告显示,治疗涉及h .叶连翘通常是安全的,轻微不良反应报告;它们包括头晕、过敏反应、不安、胃肠道症状、干涩的嘴巴,和昏睡(20.- - - - - -22]。
同样,目前增加的使用天然化合物/产品潜在的神经保护药物。例子包括,姜黄素,bilobalide、壳聚糖和芹黄素,所有已知的对神经元有强有力的保护作用[23- - - - - -28]。最近,生物黄酮素发现使用在医疗保健系统由于其广泛的生物活性,低成本,利润率相当高的安全29日]。芦丁(3 3 ,4 ,5、7-pentahydroxyflavone-3-rhamnoglucoside图2)也称为sophorin、芦丁和quercetin-3-rutinoside是一种多酚生物类黄酮,主要从天然来源中提取,如桔子、柠檬、葡萄、酸橙,草莓,桃子30.,31日]。芦丁是植物的重要营养成分32),它的名字来源于植物太阳之graveolens,它还含有芦丁(33]。化学,这是配糖体组成的黄酮醇糖苷配基槲皮素和二糖芸香糖(33]。一些研究表明,芦丁有潜在的保护作用是因为由于其有利影响作为一种强有力的抗氧化剂(34,35]。因此,本文概述了科学文献关于NDs芦丁的潜在的神经保护作用。
1.1。氧化应激和活性氧
氧气是至关重要的部分,所有的多细胞生物,但,这是潜在的危险。ROS时形成细胞暴露于氧气不断产生氧自由基。内源性自由基产生炎症、精神压力、免疫细胞的激活,过度锻炼,感染、缺血、癌症、衰老而外源性自由基是由空气和水的污染、辐射、酒精、烹饪(熏肉,用过的油和脂肪),重型或过渡金属,香烟烟雾,和工业溶剂36- - - - - -38]。内源性活性氧产量的主要来源是但它也可以发生在其他细胞器(线粒体39]。活性氧自由基(包括过氧化物,•O−2)、氢氧自由基(•哦),或者nonradicals(过氧化氢,H2O2)。•O−2提出了在活性氧的生产和发挥着至关重要的作用•哦,被认为是最被动的ROS,主要是负责ROS的毒性作用40]。
细胞ROS水平可能降低通过小分子抗氧化剂和抗氧化酶的防御机制(41]。•O−2是减少了超氧化物歧化酶(SOD) H的更稳定的形式2O2。H2O2可能产生高活性羟基自由基吗•哦,可以减少H2O, O2过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),和其他氧化物酶(42,43]。细胞抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)参与两种类型的反应。首先,在其形式,减少谷胱甘肽nonenzymatically反应•O−2和•为消除活性氧的哦41,44]。接下来,谷胱甘肽作为电子贡献者GPx减少过氧化物的反应(45]。谷胱甘肽与活性氧反应时,它被氧化(GSSG)和生产二硫化谷胱甘肽(最后GPx反应)的产物。谷胱甘肽可以进一步恢复从二硫化谷胱甘肽,谷胱甘肽还原酶的反应通过电子转移NADPH二硫化谷胱甘肽(46]。大量研究表明谷胱甘肽参与阻碍凋亡细胞死亡和细胞中DNA损伤后氧化应激(47,48]。因此,细胞抗氧化剂和抗氧化剂酶共同努力,防止破坏细胞中活性氧的积累。失调的功能是改变氧化的迹象,这可能会导致细胞死亡。
ROS的有害影响包括DNA或RNA的损伤,氧化蛋白质的氨基酸氧化失活的特定的酶氧化的代数余子式和多不饱和脂肪酸的氧化脂质(脂质过氧化作用)。蛋白质由活性氧形成蛋白质羰基的不间断攻击和亚硝酸盐,这样监测水平提供了一个额外的氧化应激的影响(49]。脂质过氧化导致脂质过氧化反应的生成产品,如丙二醛(MDA)和硫代巴比土酸活性物质(TBARS) [50]。MDA测定TBARS措施出现在样品和MDA生成脂氢过氧化物。生产过剩自由基的增加成正比的MDA,因此常用的氧化应激和抗氧化状态的标志(50]。
2。氧化应激和神经退行性疾病之间的联系
NDs的发病机制是一个复杂的相互作用的遗传和nongenetic因素(51]。一般来说,nongenetic /零星的形式代表大多数的这些情况。有很多,但对于本文的目的,我们将专注于阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD),亨廷顿氏病(HD),和人类朊病毒疾病(prd) [1,12]。
广告是最常见的ND和老有所乐个人主要影响中,近四分之一的人年龄在85岁以上(52]。广告有各种病因因素包括遗传和环境因素(52,53]。它的特点是在大脑皮层神经元损失和萎缩,海马,杏仁核和基底前脑(54,55]。其病理生理特征包括口供在形式的老年斑,细胞外β淀粉样蛋白(β)蛋白和细胞内的存款microtubule-linked tau蛋白神经原纤维缠结的广告导致大脑痴呆(56]。
广告中的一个常见的病理特性的氧化核酸,蛋白质,脂类在神经元57]。ROS在神经元与多不饱和脂肪酸,导致高水平的脂质过氧化作用[58]。增加水平的氧化应激生物标志物(羰基,MDA和3-nitrotyrosine)血液中(59,60)和抗氧化酶的活动变化(SOD和CAT)反映大脑氧化应激(61年,62年]。
(图的潜在机制3)提出了包括氧化应激引发的广告β积累(63年,64年),过度磷酸化τ(65年,66年),炎症(67年,68年),线粒体功能障碍(64年,69年),和金属积累(70年,71年]。
到目前为止,没有治疗可以治愈广告,但有可用的有症状的药物治疗主要是胆碱酯酶抑制剂,如多奈哌齐,卡巴拉汀,加兰他敏72年]。其他包括美金刚胺(73年,74年)、n -甲基- d受体拮抗剂通过美国食品和药物管理局(FDA)和多奈哌齐(美金刚胺的结合75年]。
帕金森病的特点是慢性的多巴胺能神经元变性中脑黑质致密部(76年]。这反过来导致多巴胺神经递质生产的损耗,导致电动机赤字等症状刚性,动作迟缓,姿势不稳定,休息的颤动77年]。在帕金森病多巴胺能神经细胞死亡的原因仍然不明,但氧化应激等几个因素可能导致这种变性和其他部分密切相关的神经退行性过程,如α-核蛋白、炎症和细胞死亡(78年- - - - - -81年]。
氧化应激被认为是一个基本机制导致细胞功能障碍在特发性和PD的家庭形式。蛋白质氧化的增加已经检测到的黑质PD患者比健康的人(82年]。因此,PD患者的黑质揭示了谷胱甘肽水平降低和更高水平的氧化蛋白质、DNA和脂质83年,84年]。脂质过氧化反应副产物的积累已经发表在PD患者的血清和脑脊髓液而更高水平的MDA和TBARS已报告在黑质和PD的大脑层(85年- - - - - -87年]。
各种在PD ROS的生成机制包括线粒体功能障碍,代谢的多巴胺,(铁、老化、钙、和神经炎症88年]。PD导致基因等SNCA,DJ-1,LRRK2,PINK1,PARK2也会影响以复杂的方式导致加重ROS生产、易受氧化应激(88年]。此外,自我平衡的过程,如mitophagy和ubiquitin-proteasome系统受到氧化应激的影响88年]。在这些众多的交互机制被认为有助于PD(图中神经退化4)。
主要治疗有症状的患者和最有效的药物剂PD是左旋多巴89年,90年]。据报道,左旋多巴是有效地控制刚度和运动徐缓(89年];然而,姿势反射、步态障碍和演讲比较不容易产生反应。左旋多巴和卡比多巴结合,因为卡比多巴块多巴脱羧酶从而防止外围左旋多巴转换成多巴胺。此外,与左旋多巴的结合减少了外围多巴胺的副作用(如恶心和低血压)和增加大脑左旋多巴的生物利用度。单胺治疗oxidase-B(缺氧)抑制剂,金刚烷胺(三环癸胺),或抗胆碱能类可能小幅改善轻微的症状;然而,大多数患者需要多巴胺受体激动剂或左旋多巴(91年]。此外,脑成像和神经外科技术的进步凸显了外科治疗这种疾病。在一个基于证据的审查,据报道,脑深部电刺激丘脑核的有效改善运动功能,减少运动障碍和运动波动(90年,92年]。
高清的特征是电动机、认知和行为障碍(93年和演示了一个常染色体显性遗传模式的继承94年]。它的特征是显著的特异性神经元损失和影响最大的地区是纹状体,那里通常是50 - 60%损失的横截面积从尾状核和壳核在晚期的疾病95年]。高清与三合会的症状包括认知恶化、运动障碍、精神障碍(95年]。这些迹象开始微妙,最常在35至50岁之间,但发病的年龄可以不同于早期的童年到老年。这种疾病是不断进步的,被认为是致命的15 - 20年之后出现症状(95年]。高清的经典特征的运动功能障碍包括舞蹈病(无意短暂的运动往往身体区域)之间流动和进步缺乏协调自愿的运动(95年- - - - - -98年]。
令人信服的数据支持关键作用氧化应激在高清的发病机制99年- - - - - -101年)(图5)。突变杭丁顿蛋白蛋白(MTP)作为活性氧的来源,由于大量的氧化蛋白质部分纯化MTP总量(99年]。提出了高氧化应激是HD发病机理的后期阶段的主要机制。(One hundred.]。另一种机制参与ROS-mediated HD发病机制的障碍是电子传递链和线粒体功能障碍(102年,103年]。氧化磷酸化的缺陷被发现在HD患者的脑组织104年),和增强的脂质过氧化反应伴随着减少谷胱甘肽含量一直有严重症状的患者报告的高清(101年,105年,106年]。大量的氧化DNA损伤也报告了高清小鼠模型(107年,108年]。
没有现有的治疗方法改变高清,但是有症状的治疗和教育是有效的工具使用的临床医师在处理病人和家庭影响高清。一些药物和外科手术在高清的有效性评估镇压舞蹈病。这些包括dopamine-depleting代理、受体激动剂和拮抗剂,脑深部电刺激,苯二氮卓类,胎儿细胞移植,乙酰胆碱酯酶抑制剂,谷氨酸拮抗剂、抗癫痫处方,锂,大麻类[94年,109年,110年]。四苯喹嗪是fda唯一批准的药物高清指定治疗舞蹈病与HD (111年,112年]。其他的有前景的药物对照试验所示大大减轻舞蹈病HD患者包括金刚烷胺(113年),奥氮平(114年,115年),喹硫平(116年,117年),和阿立哌唑118年,119年]。
珠三角各种临床表现和相关吸引了大量研究意识不仅多年来由于其独特的成分和性质,还因为它们对公共卫生的影响(120年- - - - - -122年]。珠江三角洲的例子包括乔Straussler-Scheinker综合症,克雅氏病(CJD),库鲁病,致命的家族性失眠而动物prd包括痒病和牛海绵状脑病(123年]。
根据“protein-only”假说(124年,125年),host-encoded细胞的朊蛋白(PrP)C)转换为不同的结构称为PrP同种型Sc(120年- - - - - -122年,126年]。它被广泛认为是可以复制的传染病与高整合源于内生PrP本身C并且修改这些亚型之间严格在于其聚集态和单体构象(120年,127年]。显微镜检查患者大脑的珠江三角洲通常显示了特有的病理改变,包括神经元变性,空泡形成,使大脑灰质海绵状外观,和astroglial细胞活性增加125年,128年]。
各种证据已经认识到啮齿动物的大脑氧化应激的标记与朊病毒疾病(129年,130年)(图6)。免疫组织化学研究scrapie-infected老鼠的大脑中揭示了存在的脂质氧化标记,硝基酪氨酸(过氧亚硝基生产)的一个标志,和heme-oxygenase-1(酶导致抗氧化分子)的发展,表明氧化应激可能是神经损失的一种机制131年,132年]。也有迹象表明在细胞线粒体氧化应激诱导的损害大脑scrapie-infected小鼠和仓鼠133年,134年]。此外,金等人的研究表明,铁诱导的氧化应激可能是一个关键机制神经损失痒病(135年]。
不幸的是,目前没有有效的治疗或疾病修饰治疗珠三角。寻找治疗主要是阻碍不足对朊病毒疾病发病机制的理解。然而,确定药物表现出一些治疗朊病毒疾病的有效性在体外和在活的有机体内系统包括奎纳克林和戊聚糖polysulfate [136年]。这些化合物被用作富有同情心的库贾氏症患者的治疗;然而,没有观察到的治疗价值137年,138年]。为珠三角其他治疗方案尝试,取得了有限的成功包括免疫疗法和疫苗接种(139年]。
3所示。芦丁的一般使用
芦丁已被证明有一个广泛的一系列药理应用由于其众多的属性包括抗氧化、抗炎、心血管、神经保护、抗糖尿病的,和抗癌活性140年,141年]。
多年来,已发现各种机制负责其在抗氧化活动在体外和在活的有机体内模型。首先,据报道,其化学结构可以直接清除活性氧(142年]。其次,它增加了生产谷胱甘肽和细胞氧化防御系统被认为是调节等多种抗氧化酶的表达增加猫和SOD (143年- - - - - -145年]。第三,芸香苷抑制黄嘌呤氧化酶的参与产生活性氧(146年]。从上述产生的乐观芦丁在许多疾病的治疗潜力,氧化应激是一个根本原因是可以理解的(34,143年,147年,148年]。本文的其余部分将总结芦丁的神经保护效应的主要发现在不同的实验模型。各种各样的在体外和在活的有机体内研究中总结表1和2,分别。
3.1。研究芦丁的广告
3.1.1。广告的毒素用于生成模型
证据表明,几行β肽在AD发病机制的关键因素(149年- - - - - -151年]。一个β肽,由淀粉样前体蛋白(APP),是一个非常重要的淀粉样斑块的一部分,被认为是神经毒性(152年]。假设一个异常的蛋白水解处理应用程序导致的增加的一代β肽(如β40-42和一个β25 - 35),这反过来导致的累积β一个关键事件在AD的发病机制153年,154年]。一个β也可能诱发氧化应激导致线粒体功能障碍导致增加活性氧和减少水平的抗氧化剂谷胱甘肽和抗氧化酶的活性等如SOD、GPx,猫(155年]。一个β全身的ROS生产被认为援助β生产和积累,从而加快的发展广告(68年,156年]。此外,一个β诱导一氧化氮(NO)一代上调一氧化氮合酶的表达(间接宾语)157年,158年),在这一系列事件中起着基础性作用导致细胞死亡(159年]。
3.1.2。在体外研究
一个β积累是广告的一个关键特性,芦丁可以减少和扭转β25 - 35原纤维的形成在体外表明其行动可能会连接到他们的自由基清除活性和抑制神经毒性153年]。此外,在不同的研究(155年),芦丁作为多功能代理通过抑制β聚合和细胞毒性,防止线粒体损伤,减少MDA的生产,ROS,不,GSSG,进气阀打开,促炎细胞因子,并增加猫,SOD,谷胱甘肽,GPx水平。玉等人证明了芦丁的抑制能力amylin-induced neurocytotoxicity SH-SY5Y细胞,增强抗氧化酶活动(35]。人类神经母细胞瘤治疗SH-SY5Y细胞与rutin-loaded纳米颗粒授予保护作用β没有全身的细胞毒性,降低水平,ROS (160年]。在一个相关的活动中,芦丁调制通过减少TNF -促炎细胞因子的产生α和白介素- 1 (IL)β一代中β40-42对待BV-2细胞(155年]。Bispo da Silva等人建立了芦丁的治疗不是有毒的小胶质细胞和小胶质细胞增殖诱导剂量依赖性增加,减少的mRNA水平肿瘤坏死因子,IL-1b,il - 6,伊诺;减少生产的il - 6、TNF,没有;增加产量的M2监管细胞因子il - 10和精氨酸酶;并显著抑制LPS-induced表达式PTGS2,地震-,TGFβ(161年]。
3.1.3。在活的有机体内研究
一些研究利用动物模型作为基础工具来评估神经保护等潜在生物活性化合物的药物不良反应和维生素D3在广告162年,163年]。在一项研究中,徐et al。164年]表明,口服后芦丁的每日剂量100毫克/公斤六个星期,芦丁减毒APPswe / PS1dE9转基因小鼠记忆缺陷,减少低聚物的β水平以及表达下调microgliosis astrocytosis,减少大脑中il - 1和il - 6水平。在一个有趣的和类似的研究胡锦涛et al .,静脉刚果政府的红/芦丁磁性纳米颗粒(基于)导致救援内存赤字和改善神经功能变化APPswe / PS1dE9转基因小鼠的大脑中(160年]。程等人表明,芦丁和锻炼增强脂肪食源性认知缺陷小鼠(165年]。芦丁减轻认知障碍和记忆的能力β25 - 35全身的小鼠模型的广告展示了蔡等人(2015年166年]。
最近,Ramalingayya et al。167年]表明,与芦丁抑制阿霉素预处理——(阿霉素)诱导活性氧生成和增加DOX-induced减少猫,谷胱甘肽,SOD水平Wistar鼠。其它发现包括预防DOX-induced细胞周期和形态变化,减少DOX-induced凋亡,预防DOX-induced episodic-like内存赤字,预防肿瘤坏死因子-上升α水平,逆转myelosuppressive阿霉素的影响(167年]。类似的广告研究Ramalingayya et al。168年),芸香苷剂量依赖性改进识别和区别的指数time-induced长期以及短期情景记忆scopolamine-induced赤字广告模型没有令人不安的运动活动。Moghbelinejad等人证明了芦丁显著增加细胞外signal-regulated蛋白激酶1 (ERK1),营反应元件结合蛋白(分子)和脑源性神经营养因子(BDNF)基因表达在大鼠的海马。研究表明,增殖作用的蛋白激酶(MAPK)级联,包括ERK1/2和分子参与了神经可塑性和生存169年]。长期记忆和突触可塑性的改变是合成效应引起的激活MAPK级联(169年]。脑源性神经营养因子影响中枢神经系统神经元的生存和功能和突触连接的形成是至关重要的正常增长和成人的学习和记忆170年]。他们还发现芦丁大幅增加海马记忆提取的同时大幅度地降低MDA含量(171年]。
在不同类型的广告模式,Javed等人表明,芦丁显著降低intracerebroventricular链脲霉素- (ICV-STZ)诱导增加TBARS,保利ADP-ribosyl聚合酶,亚硝酸盐在老鼠的海马。GPx芦丁水平也显著提高谷胱甘肽,谷胱甘肽还原酶(GR),和猫172年]。此外,芦丁也显著改善认知障碍,衰减STZ-induced炎症减少的表达interleukin-8(引发)、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、cyclooxygenase-2 (cox - 2)、核因子-κB、诱导伊诺和减少海马组织学异常(172年]。在不同使用斑马鱼模型的广告,Richetti等人能够表明,芦丁并不影响斑马鱼一般运动活动和预防scopolamine-induced失忆173年]。
本节中强调的各种研究演示了芦丁的神经功能改善神经退化的副作用以及认知障碍与广告在各种动物模型。
3.2。芦丁在PD的研究
3.2.1之上。PD的毒素用于生成模型
多年来,神经毒素用于诱导多巴胺能神经退化包括6-hydroxydopamine (6-OHDA) 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物),1,1-dimethyl-4, 4-bipyridinium百草枯和鱼藤酮(174年,175年]。似乎,所有这些毒素引起活性氧的形成。6-OHDA是由多巴胺神经元通过多巴胺转运体(174年,176年]。在神经元氧化分子6-OHDA产生自由基,阻碍了线粒体复杂的我和生产•O−2和•哦,变成有毒的多巴胺能神经元和诱导小胶质激活。注射鱼藤酮和MPTP药物著称的易用性动物及其类似能够强有力地抑制复杂的系统性管理后,MPTP迅速穿过血脑屏障(175年]。
注射一旦在大脑中,MPTP药物转化星形胶质细胞的单胺氧化酶B(缺氧)1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP +)和之后释放到细胞外空间175年,177年,178年]。一旦进入多巴胺能神经元,MPP +积累在线粒体和损害线粒体呼吸阻碍复杂我在电子传递链,导致活性氧的生产(177年,179年]。鱼藤酮也非常亲脂性的大脑和流通均匀后穿越BBB [174年,180年]。除草剂百草枯,有一个非常密切的结构相似性MPP +和提出了帕金森病的一个危险因素(181年]。神经行为综合症表现为动态活动下降,纹状体多巴胺神经终端密度下降,显著降低黑质多巴胺能神经元都相关,与影响系统性管理百草枯(182年]。实验证据表明,百草枯穿过BBB导致黑质多巴胺神经元的损伤,如MPP + (182年]。此外,持续暴露在百草枯导致显著的权责发生制α-synuclein-like聚集在神经元的小鼠黑质致密部183年]。
3.2.2。在体外研究
PD模型在体外通过特定的神经毒性效应的6-OHDA多巴胺能神经元。6-OHDA引发的神经毒性减弱了芦丁在PC12细胞治疗显著cytoprotective活动存在剂量依赖的相关性检测rutin-pretreated细胞(147年]。芦丁激活抗氧化酶SOD、CAT、GPx,谷胱甘肽相比,细胞孵化6-OHDA独自与显著降低脂质过氧化作用的活动(147年,184年]。2015年,Magalingam等人报道,预处理与芦丁在PC12细胞中表达下调PD-linked基因的mRNA表达(PARK2,UCHL1,DJ-1)和proapoptotic (Casp3和Casp7)的基因调节6-OHDA-treated PC12细胞(185年]。研究表明,芦丁调节TH多巴胺生物合成基因是至关重要的,进一步调节离子运输和凋亡基因(NSF和Opa1)[185年]。
PD的不同模型,芸香苷预处理预防rotenone-induced SH-SY5Y细胞,抑制rotenone-induced ROS的形成,抑制高程的钙(34]。芦丁减毒rotenone-induced降低线粒体膜电位和激活物和p38 MAPK通路,bcl - 2逆转的变化和伯灵顿水平,抑制细胞凋亡,caspase-9/3激活(34]。
3.2.3。在活的有机体内研究
在为数不多的和最早研究记录中芦丁的神经保护作用在活的有机体内模型,口服的芦丁显著防止6-OHDA-induced旋转,增加赤字在运动活动和运动协调雄性Wistar鼠(78年]。免疫组织化学和组织病理学结果表明黑质芦丁6-OHDA保护神经元免受毒性作用[78年]。在一个不同的PD模型,Sharma et al。77年]表明,芦丁在衰减行为发挥了重要作用,生化和组织学参数在老鼠和氟哌啶醇政府进一步证实了芦丁的保护作用。
这些在活的有机体内和在体外研究展览neuroprotector芦丁的潜力,表明这种化合物的角色退化性疾病,如帕金森病的预防和逆转。
3.3。研究芦丁的高清
3.3.1。高清的毒素用于生成模型
高清的动物模型提供了了解到疾病的病理,和先前的研究使用的高清toxin-induced模型来研究excitotoxicity-induced细胞线粒体功能损伤和死亡,高清变性的机制。这些模型,基于喹啉酸(QA)和3-nitropropionic酸(3-NP),仍经常使用高清研究[186年]。QA是实验管理直接到纹状体,因为它是无法穿越BBB [187年]。其关键特性包括纹状体神经退化的老鼠(188年,189年],老鼠[190年),和灵长类动物191年,192年)在一个模式中看到人类高清惊人地相似。其优势作为HD模型包括易用性在更复杂的动物,对认知功能的影响,众多高清大脑病理学观察之间的相似之处,及其细胞死亡方式,模拟大脑神经细胞死亡的机制在高清(193年- - - - - -195年]。3-NP已知不可逆地抑制线粒体琥珀酸脱氢酶(酶196年,197年]。它的主要优点是,它模仿大脑细胞死亡的高清通过结合细胞凋亡和坏死186年]。立即3-NP管理后,有大量坏死细胞死亡之后,逐渐凋亡[198年]。3-NP穿过血脑屏障,可以管理系统的老鼠,老鼠,和非人灵长类动物186年]。
3.3.2。在活的有机体内研究
在高清开创性工作与芦丁3-NP-treated老鼠,Suganya和Sumathi报道,口服的芦丁(25毫克/公斤和50毫克/公斤)显著降低蛋白质氧化和改善内源性抗氧化防御系统。此外,芸香苷改善3-NP-induced行为改变和恢复线粒体活动的复杂酶(I, II, IV和V)相比3-NP-induced集团(199年]。
2016年,Suganya和Sumathi再次报道,口服的芦丁(25毫克/公斤体重)Wistar鼠增加非酶的抗氧化剂的水平(维生素C和E)相比,减少3-NP-induced组。此外,芦丁防止3-NP-induced汽车活动,减少肌肉的协调,和活动的腺苷三磷酸酶(atp酶)200年]。
最近,Suganya和Sumathi表明芦丁恢复3-NP-induced减少体重,运动活动,记忆,和抗氧化剂的水平。他们进一步指出,芸香苷改善3-NP-induced纹状体损伤,减少脂质过氧化物水平,亚硝酸盐,GFAP和乙酰胆碱酯酶的活性201年]。
虽然这几在活的有机体内研究为芦丁的治疗潜力提供具体的证据,存在一个临界需要进一步阐明,为芦丁的治疗潜力提供更多的证据在体外型号的高清。
3.4。研究芦丁在珠三角
3.4.1。珠江三角洲的毒素用于生成模型
朊病毒蛋白106 - 126肽(PrP(106 - 126)经常被用来作为模型系统研究prion-induced神经退化(202年,203年]。这种肽诱导神经细胞神经毒性由于其amyloidogenic特性在活的有机体内和在体外(204年]。的主要优势之一PrP(106 - 126)是与PrP相提并论Sc在许多方面,同时更多的可溶性和容易部署对细胞培养实验205年]。PrP(106 - 126)是丰富的β表结构,增加神经元和星形胶质细胞的膜微粘度(206年),和形式聚合蛋白酶K-resistant和detergent-insoluble204年,207年,208年]。PrP(106 - 126)削弱了脂质体和诱发脂质体融合(209年]。
3.4.2。在体外研究
开创性的研究(210年],作者研究了PrP(106 - 126)的神经毒性HT22海马细胞系和评估提供的神经保护芦丁对PrP(106 - 126)的毒性作用。芸香苷治疗阻塞PrP(106 - 126)介导的增加活性氧的生产,没有释放和延迟神经营养因子的减少导致PrP积累。此外,芦丁减轻PrP(106 - 126)相关的线粒体凋亡事件阻碍线粒体渗透性转换和caspase-3活动和阻塞的表达凋亡信号(伯灵顿和PARP)结合显著降低Fas表达死亡受体及其配体Fas-L [210年]。
目前没有在活的有机体内研究在PrP模型中芦丁的治疗潜力。因此,迫切需要进一步阐明和提供更多的证据中芦丁的治疗潜力在体外和在活的有机体内珠江三角洲的模型。
4所示。未来的观点和结论
众多在体外(表1),在活的有机体内(表2)的研究已经证明了芦丁的能力改善各种神经退行性过程触发广告,PD,高清,珠江三角洲。芦丁的能力发挥其神经保护效应在不同型号的NDs可以归因于它的抗氧化剂以及凋亡和抗炎活动。此外,芦丁脑源性神经营养因子的激活和MAPK级联(ERK1/2和分子)表示其参与中枢神经系统神经元的可塑性和生存。
验证的基准芦丁的神经保护属性是人类临床试验。几个临床试验进行检查的效果的化合物芦丁的家庭,O - (β羟乙基)-rutosides(小时)静脉疾病糖尿病患者治疗长期的时间211年]。小时通过用芦丁与O -羟基β羟乙基组。人体临床试验与芦丁的形式(小时)表明它是安全的和良好的耐受性211年]。缺乏临床试验探索芦丁的功效NDs的担忧。这可能是由于缺乏足够的数据在各种NDs动物模型。
作为一个黄酮醇在相似的类黄酮,芦丁的低生物利用度(212年)由于高代谢、吸收不良和快速排泄通常会使其潜在作为治疗代理限制。进一步的研究来提高其生物利用度,调查其保护性活动更多模型的(尤其是珠三角和运动神经元病)将提供一个坚实的基础为其在临床试验中使用。芦丁的能力提供神经保护与病理侮辱带来了希望的利用率和开发安全有效的neurotherapeutic代理。
的利益冲突
作者没有利益冲突声明。
确认
作者是南非国家研究基金(批准号106052)和南非医学研究理事会(自创的科研资助)。