文摘
病毒诱导氧化应激中起着至关重要的作用在病毒生命周期以及病毒性疾病的发病机制。针对活性氧(ROS)生成由病毒宿主细胞激活一个抗氧化防御系统的保护。特别是核因子红细胞2 p45-related因子2 (Nrf2)通路在前线工作cytoprotection和解毒。最近,一系列的研究表明,一组临床相关的病毒有能力的积极的和消极的法规Nrf2途径。这个病毒诱导宿主抗氧化的调制响应是一个至关重要的决定因素几个病毒性疾病的进展。综述,特异性正面和负面的例子Nrf2通路的调节将首先总结。那么许多成功的基因和药理操纵Nrf2通路的抑制病毒复制和pathogenesis-associated氧化损伤将在稍后讨论。了解病毒诱导氧化应激和抗氧化的宿主反应之间的相互作用将有助于发现潜在的抗病毒补充剂病毒性疾病的更好的管理。
1。病毒诱导氧化应激
利用氧作为最终电子受体线粒体能量代谢的细胞会导致不可避免的一代充氧的副产品。由于他们的高反应活性,通常被称为“活性氧”(ROS)。典型的例子包括过氧化物(O2−)、过氧化氢(H2O2)、氢氧自由基(哦−),单线态氧(1]。一般来说,大部分的ROS被认为是有害的因为他们破坏细胞效应。因此,各种各样的细胞防御措施的设计来控制他们。一般来说,氧化应激是指prooxidant与抗氧化系统之间的不平衡。剩余数量的氧化应激导致细胞损伤由于氧化各种重要主机大分子。一系列所谓的“二期cytoprotective和解毒酶”负责一项任务作为细胞的监护人。一种不同的微生物感染也被证明是一个强大的诱导的氧化应激2- - - - - -5]。有趣的是,这infection-initiated氧化应激是证明发挥关键作用的激活先天免疫抵抗致病微生物(6,7]。因此,正确地管理细胞氧化应激不仅是一个重要的细胞任务对蜂窝组件的保护,也对维护宿主细胞的无菌状态。
理解宿主和病毒之间的相互作用是一个先决条件发展一个有效的抗病毒策略来控制病毒感染。由于其基因组大小有限,病毒已经进化出独特的人才,充分利用宿主细胞的环境支持。这意味着所有的需求所必需的成功完成病毒生命周期是完全满意的各种代谢过程。然而,这些变化对宿主细胞的新陈代谢占据必须严格控制,以减少他们的潜在不利影响的整体健康感染宿主细胞。有趣的是,许多病毒被证明故意诱导氧化应激促进他们的细胞内复制8- - - - - -14]。该病毒诱导氧化应激及其适当的管理由宿主细胞可能是一个完美的例子来理解宿主和病毒之间的和谐平衡。正如前面提到的,一些重要的抗病毒信号通路如toll样受体和干扰素(IFN)途径是由侵染诱导氧化应激(15,16]。此外,缺陷维护适当的氧化还原平衡的宿主细胞已被证明有助于病毒的发病机理,导致大量的氧化应激诱导的细胞死亡(17- - - - - -19]。基本上,ROS生产之间的不平衡和抗氧化防御系统的中断正常的细胞生理的直接联系(20.- - - - - -22]。越来越多的论文描述了这个病毒诱导氧化应激的主要致病机制由病毒感染炎症反应和组织损伤(23,24]。因此,更好地了解病毒诱导氧化应激之间的关系和抗病毒宿主细胞的反应将是一个先决条件的发展策略应对各种病毒性疾病的一种行之有效的方法。
2。激活Nrf2通路作为防御机制对抗氧化应激
为了中和有害的氧化应激的影响,哺乳动物细胞建立一个独特的抗氧化防御系统。这个系统的目的是在正常条件下被关闭。然而,在遇到氧化应激,oxidant-sensitive分子被激活和转录刺激一系列的基因负责cytoprotection和解毒。核因子红细胞2 p45-related因子2 (Nrf2)是一个转录因子,它已经演变为这个目的。这是一个最合适的抗氧化的转录因子与氧化剂/ electrophile-sensor函数(25]。这个基本的亮氨酸拉链蛋白质由六个守恒Nrf2-ECH同源性(Neh)域26]。在正常条件下,形成一个复杂Kelch-like ECH-associated蛋白1 (KEAP1),一个著名的消极监管机构Nrf2 [27]。自KEAP1作为适配器cullin-3-based E3泛素连接酶的蛋白质,这二聚的Nrf2 / KEAP1复杂对象Nrf2不断泛素化和蛋白酶体降解[28]。关于他们oxidant-sensing机制,redox-sensitive 25 KEAP1的半胱氨酸残基中发挥关键作用的规定E3泛素连接酶活性(29日]。基本上,这些半胱氨酸残基很容易结合各种ROS-inducing代理。一旦结合,KEAP1-mediated泛素化Nrf2严重减少的30.]。这导致解放的Nrf2 KEAP1-mediated克制。一旦稳定,Nrf2能够进入细胞核,形成一个复杂的小加蛋白质和其他辅活化因子。然后绑定这三聚物的复杂的抗氧化反应元素(战神)启动子区域设施一系列cytoprotective和解毒基因的转录。这些Nrf2-target基因的典型例子包括血红素oxygenase-1 (HO-1), NAD (P) H醌oxidoreductase-1 (NQO-1),谷氨酸半胱氨酸连接酶催化和监管子单元(GCLC和GCLM)、谷胱甘肽S-transferase(销售税),尿苷二磷酸glucuronosyltransferase (UDPGT)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、葡萄糖6磷酸脱氢酶(G6PD),谷胱甘肽peroxidase-1 (GPx)(图1)[31日- - - - - -34]。
3所示。积极的和消极的法规Nrf2通路的病毒
病毒需要表达的非结构化和结构蛋白在宿主细胞支持病毒基因组复制和组装新的病毒粒子。一些病毒蛋白已被证明负责生产各种活性氧(10,11,13,22,35- - - - - -40]。这个病毒诱导氧化应激中起着核心作用不仅在病毒生命周期的成功完成,但也在整个病毒发病机理(20.,35,41]。然而,过多的氧化应激宿主细胞将会是一个负担。因此,病毒需要继续氧化应激在一个最优的水平,应该足以支持病毒新陈代谢和不应过于高到足以杀死宿主细胞。在某种程度上控制ROS水平,病毒已经进化到可以操纵Nrf2途径对其有利。许多研究发现积极的例子调制Nrf2通路的病毒诱导氧化应激(42- - - - - -48]。然而,在某些情况下,一些病毒显示积极抑制Nrf2通路(20.,43,49- - - - - -53]。在这里,我想介绍的证据,积极和消极Nrf2通路的调节各种临床相关的病毒和病毒诱导发病机理的影响。详细的ROS水平上的每个病毒的影响,氧化还原防御系统,Nrf2,其目标基因进行了总结表1。
3.1。壹空间Moloney小鼠白血病病毒
Moloney小鼠白血病病毒(MoMuLV)壹空间是一个突变的逆转录病毒用于研究的进步人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的神经退化(54,55]。积累的错误处理病毒包络糖蛋白,pPr80env,后续出现ER应激和氧化应激后感染的小胶质细胞和星形胶质细胞的凋亡归因于这病毒诱导神经退化56]。然而,选择人口被感染的星形胶质细胞能够存活病毒感染的细胞病变效应(57]。特别是upregulation Nrf2通过激活抗氧化防御系统的途径是感染的主要机制为生存星形胶质细胞(58]。在这个报告中,显著增加的水平Nrf2及其转录目标基因包括细胞表面cysteine-glutamate逆向转运(xCT),谷氨酸半胱氨酸连接酶催化和监管子单元(GCLC和GCLM),以及谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)观察这些细胞。此外,他们显示港口增强的氧化还原与国防有关的蛋白质如gamma-glutamyl转肽酶(γgt)和过氧化氢酶(58]。总的来说,他们能够保持更高水平的细胞内谷胱甘肽(GSH)和半胱氨酸相对于那些未感染(58]。根据这些观察,作者得出结论,成功的固定的硫醇氧化还原通过积极的防御系统的调制Nrf2途径导致的生存受感染的星形胶质细胞的细胞毒性作用尽管MoMuLV壹空间(58]。
3.2。人类免疫缺陷病毒1型
人类免疫缺陷病毒1型(hiv - 1)中扮演一个病因的角色发展的获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)。除了其immune-compromising影响,hiv - 1感染的发展也与神经认知障碍(59,60]。尤其是病毒蛋白gp120 HIV-1-associated建议发挥决定性作用的神经退化通过诱导的氧化应激(8]。为了应对这种病毒诱导氧化应激,Nrf2通路被发现被激活,导致一系列Nrf2-dependent抗氧化反应基因的表达包括HO-1和NQO-1 [8]。预处理与抗氧化剂和钙螯合剂与这gp120-induced Nrf2激活,进一步暗示的积极参与氧化应激和钙信号在安装一个抗氧化防御措施(8]。基于这些观察,Nrf2通路建议发挥保护作用在促进生存的感染艾滋病毒的星形胶质细胞8]。
除了gp120三种监管病毒基因,蛋白质也已被证明是负责诱导氧化应激在hiv - 1感染(61年- - - - - -64年]。关于Tat-induced氧化应激的潜在机制之一,直接参与的n -甲基- d (NMDA)受体和精胺氧化酶(SMO)提出了65年]。在这个报告中,刺激NMDA受体的答,随后加速催化精胺的亚精胺,SMO提出了H的主要机制,增加生产2O2(65年]。反过来,这稳定Nrf2 transactivated Nrf2目标基因如NQO-1,猫,SOD1, HO-1 [65年]。这些一系列cytoprotective蛋白质和酶最终阻止hiv - 1 Tat-induced细胞死亡(65年]。基于这些发现,Nrf2途径提出了作为保护的重要决定因素HIV-1-induced神经退化(65年]。
肺部并发症是死亡的主要原因之一,艾滋病患者(66年]。特别是,hiv - 1转基因表达了明显损害肺泡巨噬细胞吞噬能力的hiv - 1转基因大鼠(67年]。与这个观察,hiv - 1 gp120和乙被确定为病原体对氧化应激和谷胱甘肽耗竭的hiv - 1感染(38]。然而,与先前的报道相反,Nrf2表达减少肺泡上皮细胞从hiv - 1转基因小鼠与野生型相比同行68年]。这个表达式Nrf2进一步减少上皮屏障通透性增加和减少transepithelial电阻在hiv - 1转基因老鼠51]。抑制Nrf2通路在人类中也检测到monocyte-derived巨噬细胞感染hiv - 1或暴露于艾滋病毒相关蛋白(53]。符合这一观察,发现hiv - 1感染加速老化的hiv - 1转基因大鼠(50]。在这些hiv - 1转基因老鼠,显著减少Nrf2的蛋白质含量和HO-1也证实了(50]。这进一步涉及氧化还原引起的不平衡表达式的hiv - 1转基因的诱发衰老促进转基因大鼠(50]。基于这些发现,使用Nrf2催化剂是一种很有前途的方法来提高艾滋病患者肺部先天免疫(53]。
hiv - 1基因的转录调控是由一个不同的病毒增强剂和促进剂称为“长末端重复”(公升)。不同的宿主和病毒转录因子结合本地区以协同的方式,以确保病毒基因表达的微调。特别是,答是在积极的调节起着关键作用的LTR-dependent转录病毒基因(61年]。一起gp120乙是两个主要的球员之一,负责生产水平的提高ROS和随后Nrf2通路的激活HIV-1-infected细胞。Nrf2通路的激活答进一步体现了加强下游Nrf2目标基因的转录如NQO1、HO-1, aldo-ketoreductase 1 c1 (AKR1C1) [63年]。有趣的是,Nrf2通路中发挥关键作用的抑制LTR-dependent转录病毒基因(63年]。这些发现表明药理调制Nrf2通路的似是而非的抗病毒策略的废除LTR-dependent转录受艾滋病毒(63年]。
3.3。丙型肝炎病毒(HCV)
丙肝病毒感染负责慢性肝炎的发展(69年]。几个丙肝病毒蛋白质,包括核心、NS3和NS5A归因于人类肝癌细胞的诱导氧化应激(36,37,70年,71年]。肝细胞损害从丙肝病毒HCV-induced氧化应激有关。(35]。另一方面,生产ROS的丙肝病毒感染诱导显示Nrf2磷酸化和核易位,从而transactivating目标基因如NQO1、HO-1,γGCSH [48]。尤其是细胞激酶,包括物、ERK1/2 p38增殖蛋白激酶(MAPKs)、磷脂酰肌醇3-kinase / Akt (PI3K-Akt)、蛋白激酶C (PKC)和酪蛋白激酶2与磷酸化,激活Nrf2 [72年- - - - - -75年]。基于这些研究结果,提出了Nrf2通路的激活是一个潜在的hcv感染细胞的生存机制(48]。
慢性丙型肝炎被显示在一个频繁的与脂肪变性,脂滴的积累76年]。为了研究HCV-induced脂肪变性,Sugiyama等人成功地建立了一个持续感染肝细胞瘤细胞系和维护这一年多来77年]。正如预期的那样,一个了不起的发现脂滴的积累在这个细胞株(77年]。综合分析的代谢组学和表达阵列显示的本构upregulation Nrf2 pathway-associated基因包括NQO1、GCLC,加,葡萄糖6磷酸脱氢酶(G6PD) methylenetetrahydrofolate脱氢酶2 (MTHFD2)和天冬酰胺合成酶(asn) [77年]。特别是,Nrf2磷酸化也发现了这些细胞的核提取(77年]。击倒Nrf2显著抑制脂肪变性和丙肝病毒感染(77年]。这些发现意味着负面调制Nrf2通路的有前途的战略抑制HCV-induced脂肪变性。
Nrf2-dependent代谢重编程和丙肝病毒疾病进展的积极含义被斋藤等检查。78年]。在这项研究中,p62 phosphomimetic版本,这是一种消极的KEAP1调制器,设计和表达78年]。有趣的是,这phosphomimetic p62发现激活Nrf2通路(78年]。这反过来又促进了肝细胞癌(HCC)的恶性进展丙肝病毒(78年]。下游Nrf2目标基因如phosphogluconate脱氢酶(PGD) GCLC, NQO1、UDP-glucose脱氢酶(UGDH)都发现在转录水平的调节phosphomimetic p62 [78年]。因此,该p62-dependent Nrf2激活了一个健壮的谷胱甘肽生产,导致抗癌药物耐受和被感染的肝细胞瘤细胞增殖能力增强78年]。基于这些发现,一个特定抑制剂KEAP1和phospho-p62交互,K67,由大规模筛选鉴定78年]。这Nrf2抑制剂能够抑制肿瘤的生长和宽容抗癌剂,进一步确认的分子靶向p62作为一个潜在的对抗肝癌化疗战略丙肝病毒(78年]。
如前所述,丙肝病毒相关的氧化应激导致Nrf2通路的激活72年- - - - - -75年]。相比之下,Carvajal-Yepes等人发现了一个独特的机制的差别主动对这些Nrf2通路的丙肝病毒感染(49]。根据他们的研究,病毒蛋白,如核心和NS3能够诱导定位错觉小加,这是一个合作伙伴为Nrf2转录因子,从而抑制Nrf2-dependent目标基因的表达,如NQO1 GCLC, GPx [49]。整体蛋白酶体活动也受感染的细胞中表达下调(49]。因此,根据细胞环境和水平的氧化应激,丙肝病毒感染似乎施加一个微分影响Nrf2通路(49]。
3.4。流感病毒
流感病毒已经证明是氧化应激和呼吸道炎症的病原体的研究(41,79年- - - - - -82年]。符合这些观察,流感病毒诱导细胞凋亡和细胞毒性在肺泡上皮细胞,所体现的半胱天冬酶- 1的表达,增加半胱天冬酶3和促炎细胞因子,引发44]。因此,氧化应激和炎症的衰减药理指标可能有利于减少流感病毒诱导肺损伤和现有呼吸道疾病的恶化。有趣的是,这种流感病毒诱导氧化应激,进而能够激活Nrf2通路通过促进核易位Nrf2和随后的像HO-1 Nrf2目标基因的表达在人类肺泡上皮细胞(44]。因此,感应的下游Nrf2基因能够防止感染细胞的病毒诱导细胞损伤(44]。类似肺损伤引起的脂多糖(LPS)也被证明是缓解Nrf2通路的激活(83年]。然而,在这个观察相比,蛋白质组学分析由西蒙等人发现的流感病毒感染产生负面影响Nrf2通路(84年]。在这个报告中,病毒感染人类支气管腺癌细胞被发现更低的磷酸化形式的Nrf2核(84年]。类似于丙肝病毒感染,这种细胞上下文相关的微分调制病毒诱导抗氧化的反应似乎是另一个反复出现的主题在流感病毒。
3.5。呼吸道合胞体病毒
呼吸道合胞病毒(RSV)负责病毒上下呼吸道感染在婴幼儿85年]。RSV感染与严重的下呼吸道疾病的发展与毛细支气管炎和呼吸衰竭(85年]。RSV感染呼吸道上皮细胞的诱导活性氧的生产,这是参与转录因子激活和炎症趋化因子基因表达和先天免疫防御(86年,87年]。符合这些结果,RSV感染被报道导致脂质过氧化作用显著增加产品以及显著减少谷胱甘肽(GSSG比人类肺泡型II-like上皮细胞和小气道上皮细胞(20.]。然而,尽管病毒诱导氧化应激,RSV感染能够废除Nrf2通路的激活,导致减少Nrf2目标基因的表达水平,包括HO-1 SOD1, SOD3,销售税,猫,GPx [20.]。因此,病毒诱导细胞氧化损伤是进一步加快20.,88年]。尽管另一组研究人员报道Nrf2通路的激活RSV感染,验证了核易位Nrf2和Nrf2目标基因表达的增加如GCLC UGT1, NQO1、HO-1,消费税和GPx正常小鼠,这只Nrf2激活非常短暂,消失一天后RSV感染(19]。此外,缺乏Nrf2-dependent抗氧化剂表达缺乏Nrf2基因敲除的小鼠实验也证明加重肺部炎症和损伤(19]。符合,分析支气管肺泡灌洗的蛋白质从RSV-infected老鼠检索显示全球减少抗氧化酶的表达包括SOD1 SOD3,猫,销售税,GPx通过Nrf2通道的失活(20.,89年]。集体,RSV似乎天赋特别权力的差别主动对这些Nrf2途径促进其发病机理。
关于潜在的失活机制RSV, Nrf2通路的失调的Nrf2转译后的修改建议(90年]。和下面的基本上,RSV-induced脱乙酰作用,类泛素化蛋白酶体降解的Nrf2显示Nrf2-dependent转录的基因差别负责对这些如NQO1、猫,SOD1 [90年]。特别是,SUMO-specific E3泛素连接酶,无名指蛋白4 (RNF4),被证明的过程中发挥核心作用RSV-induced Nrf2退化(43]。支持这种机制、治疗的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,trichostatin (TSA),显著促进乙酰化和退化Nrf2 [90年]。此外,RSV感染引起显著减少转乙酰酶的绑定,CBP, SOD1基因启动子的网站(90年]。基于这些发现,药理恢复Nrf2 Nrf2通路的激活剂可以用来生产改善对RSV-induced发病机理的影响。
3.6。乙型肝炎病毒(HBV)
乙肝病毒被认为是其中一个主要病因因素在肝癌的发展91年]。越来越多的证据表明Nrf2通路的组成性激活多种人类癌症(92年- - - - - -96年]。在许多肿瘤,增加Nrf2目标基因的表达被认为是有利于肿瘤细胞逃避化疗所致细胞毒性通过upregulation抗氧化反应(97年,98年]。慢性炎症和伴随细胞压力由于永久ROS-inducing病毒蛋白质的生产过剩被HBV相关肝细胞癌的发展(15,16]。乙型肝炎病毒感染被报道引起强烈激活Nrf2通路(99年]。更具体地说,乙肝病毒蛋白质X (HBx)和大型乙肝病毒表面蛋白(LHB)所负责的激活Nrf2目标基因如NQO1、GPx, GCL (99年]。这HBV-dependent感应Nrf2-regulated基因似乎感染细胞免受氧化损伤(99年]。对于一个潜在机制HBx-induced Nrf2通路的激活,ATM激酶,它是一个著名的DNA损伤传感器,是参与这个过程One hundred.]。在这个报告中,HBx-induced ROS生成增加了ATM的磷酸化形式,从而促进HO-1 Nrf2-dependent转录,NQO1、G6PD基因(46,One hundred.]。在这个报告中,HBx能够增强KEAP1和p62之间的交互。由于p62 KEAP1的负调节,增加协会KEAP1与p62 HBx解放Nrf2 KEAP1-Nrf2复杂,导致Nrf2通路的激活。因此,Nrf2目标基因的转录包括G6PD、NQO1、消费税和Cyp2a5增加(46]。Upregulation另一个Nrf2目标基因,胰岛素受体,乙型肝炎病毒感染也描述(101年]。然而,与一个强大的感应Nrf2的乙肝病毒感染,感染乙肝病毒基因型G显示抑制Nrf2通路的激活是由于胞内积累subviral HBsAg粒子(52]。Nrf2目标基因的水平如NQO1、AP1, GPx也显著减少这些HBV复制/ G细胞(52]。除了流感病毒和呼吸道合胞差分调制的Nrf2途径基于细胞环境似乎也适用于乙型肝炎病毒感染的情况。
3.7。疱疹病毒
ROS生产及其相关组织氧化损伤已被证明发挥决定性作用在单纯疱疹病毒(HSV) 1-induced神经病理学(102年- - - - - -104年]。后续抗氧化基因诱导也观察到在实验疱疹脑炎(105年]。特别是upregulation Nrf2目标基因HO-1和GPx证实在疱疹等疾病模型(105年]。在这个报告中,星形胶质细胞被证明调解抗氧化应激反应在1型单纯疱疹病毒感染(105年]。另一种类型的疱疹病毒,人类巨细胞病毒()血巨细胞病毒,还演示了Nrf2通路的激活中和活性氧的细胞毒性效应的106年]。在这个报告中,HCMV-infected细胞水平的提高Nrf2-dependent抗氧化和解毒酶SOD、GPx, GCLC, HO-1, NQO1 [106年]。这导致增加谷胱甘肽水平在感染病毒的细胞106年]。李等人也报告了类似的结果,描述了保护宿主细胞的氧化应激通过upregulation Nrf2表达式的感染血巨细胞病毒(42]。在这项研究中,Nrf2目标基因的表达,如HO-1和GCLC早期(IE)是由病毒直接诱导蛋白质无论ROS (42]。这表明存在ROS-independent Nrf2通路的激活机制血巨细胞病毒的感染。具体来说,CK2激酶被证明参与这HCMV-mediated激活Nrf2 [42]。另一种类型的疱疹病毒,卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)发展的起着病因的作用卡波西氏肉瘤和初级积液b细胞淋巴瘤(107年,108年]。KSHV已经涉及Nrf2感应感染后内皮细胞(45]。在这个报告中,新创KSHV感染人类的皮肤微血管内皮细胞激活Nrf2通路通过ROS-mediated离解Nrf2-KEAP1 KEAP1的复杂和随后Nrf2磷酸化和核易位(45]。这导致增加Nrf2目标基因的表达,如NQO1和HO-1 [45]。特别是,激活Nrf2被发现与与KSHV基因组以及延迟蛋白质LANA-1,进一步表明Nrf2的潜在作用的直接监管KSHV基因组的转录和复制45]。
3.8。登革病毒
登革病毒(DENV)是一种热带节肢动物传播的病毒负责登革热和相关疾病的发展(109年,110年]。DENV感染的研究表明一个重要的存在之间的相互作用生成氧化应激和DENV疾病的免疫病理反应。优惠Nrf2通路的激活DENV感染报道在人类monocyte-derived树突细胞主要通过使用全基因组转录组分析(39]。在这个报告中,所需的细胞氧化应激反应是DENV-induced先天免疫反应(39]。特别是,胞内积累NOX-derived ROS在感染细胞所需的增强作用的免疫反应39]。Nrf2目标基因,刺激由DENV感染,包括HO-1 NQO1、SOD2, GCLM, GCLC [39]。的另一个例子Nrf2通路的激活DENV及单核吞噬细胞中(47]。在这项研究中,DENV NS2B3蛋白是参与Nrf2通路的ER应激诱导和激活。Nrf2 NS2B3-induced激活的途径导致upregulation c型凝集素域家庭5、成员(CLEC5A)和最终生产的肿瘤坏死因子(TNF)α(47]。
3.9。马尔堡病毒
马尔堡病毒(MARV)是一种病原体对人类致命的出血热(111年]。两个独立的研究小组证明Nrf2通路的激活MARV通过抑制病毒蛋白质的影响感染VP24 KEAP1 (112年,113年]。在他们的研究中,VP24结合位点被发现位于KEAP1的Kelch域,发生重叠的Nrf2-binding网站(112年,113年]。因此,表达VP24诱导Nrf2激活和Nrf2-dependent基因的转录,如HO-1 NQO1、GCLM [112年,113年]。有趣的是,VP24二聚了扮演一个角色的监管VP24-KEAP1交互损失以来VP24二聚作用导致增加KEAP1绑定和VP24-dependent推广活动(114年]。因此,药物抑制Nrf2通路可能有助于抑制MARV-associated发病机理。
3.10。春天的病毒血症鲤鱼病毒(SVCV)
春天鲤鱼病毒的病毒血症(SVCV)是春天病毒血症的病因代理人鲤鱼(115年]。SVCV感染能够移植细胞总抗氧化能力和Nrf2表达式,从而增加HO-1等Nrf2目标基因的表达和SOD1116年,117年]。生产ROS升高在SVCV感染似乎负责Nrf2通路的激活(116年,117年]。
3.11。西尼罗河病毒
西尼罗河病毒(西尼罗河病毒)感染具有病因作用发展的神经感染性疾病如蚊子传播脑炎(118年- - - - - -120年]。西尼罗河病毒感染也显示激活Nrf2通路,通过显著增加抗氧化基因表达式如GCLC、SOD、GPx [121年]。在这份报告中,增加谷胱甘肽水平通过激活Nrf2通路抑制arsenite-induced压力颗粒形成WNV-infected博鸿泰细胞。基于这些观察结果,作者建议WNV-induced Nrf2通路的激活可以防止感染细胞线粒体损伤引起arsenite-induced ROS (121年]。
3.12。红斑鱼神经坏死病毒
红斑鱼神经坏死病毒(RGNNV),鱼致病病毒,引起氧化应激、细胞凋亡,在石斑鱼postapoptotic坏死肝细胞系(122年]。RGNNV感染被证明能够ROS生产和后续upregulation铜/锌SOD等抗氧化酶和过氧化氢酶GF-1细胞(122年]。
4所示。调制治疗病毒的发病机理通过Nrf2-Dependent抗氧化途径
一些病毒诱导氧化应激在目的成功完成病毒的生命周期。然而,不受控制的病毒诱导氧化应激加剧感染细胞的状况。因此,upregulation cytoprotective和解毒蛋白似乎是有益的,不仅对中断ROS-dependent步骤的病毒生命周期的改进也加剧了环境的感染宿主细胞。在这方面,许多药物被证明激活Nrf2通路和减轻病毒诱导氧化应激的负担10,11,14,22,35- - - - - -38,40,123年]。此外,许多Nrf2过度和可拆卸的研究也证明了直接Nrf2通路参与一些病毒的发病机理124年- - - - - -127年]。在这里,我想介绍研究描述的影响Nrf2调节器和Nrf2基因操纵病毒复制和病毒引起的发病机理。详细的药理效应和基因改变Nrf2 Nrf2通路的蛋白质,Nrf2目标基因,ROS水平,病毒的发病机理,总结了病毒复制表2。
4.1。MoMuLV壹空间
α鲁米诺(味精5-amino-2-3-dihydro-1-4-phthalazine土卫四)是一种抗炎药广泛研究了俄罗斯科学家(128年]。江等人证明了治疗α鲁米诺能够抑制氧化应激引起MoMuLV壹空间感染(40]。此外,α鲁米诺废除的Nrf2 upregulation MoMuLV ts1-infected星形胶质细胞,导致恢复GPx增加和细胞表面cysteine-glutamate逆向转运(xCT)到一个正常水平40]。这导致减少H2O2和恢复细胞DNA合成谷胱甘肽水平(40]。在动物体内研究中,α鲁米诺能够抑制的神经退化MoMuLV ts1-infected老鼠(40]。特别是,早期α鲁米诺治疗甚至阻塞壹空间的复制和表达gPr80env蛋白质的中枢神经系统MoMuLV ts1-infected老鼠(40]。基于这些观察,他们得出结论α发光氨抑制病毒复制和病毒诱导细胞病理学在中枢神经系统通过减少氧化应激(40]。符合这些证据,斯科菲尔德等人也报道方面的积极作用α鲁米诺在上皮细胞的保护细胞结构和促进胸腺细胞生存MoMuLV ts1-infected老鼠(129年]。特别是,gPr80env积累完全预防小鼠的治疗α鲁米诺(129年]。类似的保护作用α鲁米诺也被观察到的肠子MoMuLV ts1-infected老鼠(130年]。治疗α鲁米诺能够保存crypt-villus上皮组织,让肠道T细胞的生存MoMuLV ts1-infected老鼠(130年]。有趣的是,肠道上皮细胞被发现含有Nrf2水平较高的蛋白质α鲁米诺治疗(130年]。抑制ROS的治疗α鲁米诺似乎有利于减速MoMuLV ts1感染的发病机理通过Nrf2-dependent中和病毒诱导的氧化应激(130年]。另一方面,旷等人也演示了一个类似的神经保护效应通过直接彻底清除二甲胺四环素和upregulation Nrf2-mediated抗氧化防御系统(131年]。在这个报告中,Nrf2水平降低了MoMuLV壹空间增强了二甲胺四环素治疗(131年]。然而,尽管二甲胺四环素治疗、病毒效价保持不变的,这表明病毒复制不是二甲胺四环素的主要目标131年]。
4.2。艾滋病毒
Epigallocatechin-3-O-gallate (EGCG),主要从茶儿茶素,是发挥多种生物学活性(132年- - - - - -135年]。特别是抗病毒活动EGCG的hiv - 1感染的上下文所示(136年,137年]。关于可能的抗病毒机制EGCG,张等人报道的调制Tat-induced LTR transactivation EGCG [64年]。摘要EGCG能够诱导细胞的一个重大进步改变与Tat-induced氧化应激有关。这些有益的EGCG似乎由增加核Nrf2水平和减少水平的NF -κB (64年]。基于这些结果,Nrf2信号通路被建议为预防Tat-induced hiv - 1 transactivation的主要目标。类似得罪另一个天然化合物的影响,称为tanshinone II, Tat-induced hiv - 1 transactivation也报道(62年]。Tanshinone II是一种脂溶性单体衍生物菲醌的提取的根源丹参(丹参)[138年,139年]。在这项研究中,tanshinone二世被证明反向Tat-induced ROS生产谷胱甘肽水平的差别,对这些基因通过upregulation Nrf2表达式(62年]。特别是,这种抑制Tat-induced hiv - 1 LTR transactivation tanshinone二世是依赖于活化蛋白激酶(AMPK),烟酰胺phosphoribosyltransferase (Nampt)途径62年]。在此基础上观察,作者提出了AMPK / Nampt SIRT1通路作为一个有前途的抗艾滋病的目标(62年]。
如前所述,hiv - 1转基因老鼠的表达显著抑制了肺泡巨噬细胞吞噬能力(67年]。特别是,HIV-1-related等病毒蛋白gp120和乙似乎直接参与氧化stress-cytotoxicity通过谷胱甘肽耗竭在靶细胞(38]。风扇等人通过RNA干扰抑制Nrf2-dependent Nrf2表达的差别表明对这些抗氧化基因表达式如GSSG GCLC,销售税,谷胱甘肽还原酶(GSR)和NQO1。这些变化引起缺乏Nrf2最终被译成减少细胞内谷胱甘肽水平,上皮屏障通透性增加,并减少transepithelial电阻(TER)艾滋病毒转基因大鼠肺泡上皮细胞(51]。特别是变更紧密连接蛋白的表达和定位是恶化的干扰Nrf2表达式(51]。相比之下,Nrf2超表达改善上皮屏障功能以及在肺泡上皮细胞紧密连接表达式和本地化的艾滋病毒转基因大鼠(51]。这些数据表明的重要性Nrf2通路的完整性保护细胞不受氧化应激诱导的hiv - 1感染。
萝卜硫素(SFN)是一种异硫氰酸盐在十字花科蔬菜丰富。它闻名cytoprotective效果显示大量的体内和体外研究[140年,141年]。SFN被发现是一个强大的活化剂Nrf2通路(142年- - - - - -144年]。SFN Nrf2-regulated增加细胞抗氧化反应,如感应NQO1、谷胱甘肽和保护对HIV-1-induced肺泡上皮细胞屏障功能障碍(51]。SFN也显示出抑制艾滋病毒感染巨噬细胞(145年]。在这项研究中,通过堵塞SFN抑制艾滋病毒感染艾滋病毒envelope-mediated病毒入口(145年]。此外,SFN能够恢复减少艾滋病毒感染肺泡巨噬细胞的吞噬功能通过刺激Nrf2-dependent抗氧化的功能,如表达NQO1和GCLC53]。横等人还显示另一个Nrf2活化剂,富马酸二甲酯(DMF),可以抑制艾滋病毒复制和macrophage-mediated神经毒性(146年]。在这份报告中,DMF治疗能够上调Nrf2目标基因的转录,如HO-1 GPx, NQO1。它还能够抑制艾滋病毒复制和HIV-mediated人类monocyte-derived巨噬细胞(神经毒性146年]。尤其是感应的HO-1 DMF证明减少神经毒素生产从人类monocyte-derived巨噬细胞(146年]。
4.3。丙肝病毒
HO-1是其中一个最合适Nrf2目标基因,容易诱导,以应对各种氧化应激和细胞毒性的侮辱。HO-1催化血红素的氧化胆绿素(BV)、一氧化碳和铁(147年]。朱等人证明了基因或药物诱导HO-1通过堵塞导致抑制丙肝病毒复制的病毒NS3/4A蛋白酶(148年]。BV, HO-1血红素氧化的最终产物,也拥有一个anti-HCV活动(149年]。因为自由BV是迅速减少胆红素的酶胆绿素还原酶(BVR)在肝细胞,BV的抗病毒活性显著增强了BVR击倒(148年]。除了这种机制,BV也干扰丙肝病毒复制激活的抗病毒干扰素反应包括增加oligoadenylate合成酶的表达(OAS),蛋白激酶R (PKR)、干扰素(干扰素),α,heme-regulated eIF2alpha激酶(HRI) [149年]。Lucidone天然化合物,分离出的成果属erythrocarpa牧野抑制丙肝病毒复制还发现,Nrf2-mediated HO-1感应(150年]。在这个报告中,lucidone增强抗病毒干扰素反应upregulation OAS1, 2和3,PKR。它抑制丙肝病毒NS3/4A蛋白酶活动通过胆绿素生产(150年]。Andrographolide,最丰富的二萜内酯的叶子和茎答:香(151年,152年),被证明对丙肝病毒复制通过upregulation HO-1通过Nrf2通路(153年]。在这项研究中,andrographolide增强胆绿素的生产,导致抗病毒干扰素反应的激活和抑制丙肝病毒NS3/4A蛋白酶活动(153年]。特别是p38 MAPK被证明参与这Nrf2-mediated HO-1增加andrographolide [153年]。为了刺激HO-1活动,降胆固醇药物,他汀类药物,用于诱导表达的HO-1多种细胞(154年- - - - - -156年]。其中,fluvastatin显示抑制丙肝病毒复制的感应HO-1 [157年]。另一方面,玉等人显示通过upregulation SFN抑制丙肝病毒复制的HO-1表达式。在这项研究中,SFN能够刺激BV生产启动抗病毒干扰素反应和抑制丙肝病毒蛋白酶活动(158年]。关于更详细的机制,SFN发现刺激PI3K磷酸化,导致Nrf2 / HO-1-mediated抑制丙肝病毒复制(158年]。Celastrol,醌甲基化物三萜烯隔绝雷公藤(159年- - - - - -161年),也显示出抑制丙肝病毒复制了移植HO-1通过Nrf2通路在人类肝癌细胞(162年]。
尽管之前的数据都指出抑制Nrf2-activating药理代理人对丙肝病毒复制的影响通过不同的机制,后两项研究证明了微分Nrf2通路对丙肝病毒复制的影响。Sugiyama等人显示击倒Nrf2中和慢性丙肝病毒感染的增加效果水平的脂质滴,导致抑制丙肝病毒复制(77年]。斋藤等人表明K67,先前介绍Nrf2抑制剂,能够减少Nrf2目标基因的表达,如NQO1 GCLC, UGDH。然而,这种药物未能产生任何直接作用于丙肝病毒复制(78年]。
4.4。流感病毒
Kesic等人显示Nrf2基因表达增强的流感病毒复制的抑制;同时,药物诱导Nrf2通过补充如SFN和EGCG抑制病毒复制(163年]。这些数据表明EGCG-induced激活Nrf2之间的因果关系和防止病毒复制的能力(163年]。在抗病毒方面的作用机制,病毒进入似乎可信的一步,这是消极的目标Nrf2通路的激活(163年]。此外,补充抗氧化剂与EGCG显著增加先天immunity-related基因的信使rna表达水平如干扰素-β、rig - i和MxA [163年]。Nrf2基因敲除小鼠显示高氧化应激和炎症基因表达的流感病毒感染,进一步强调Nrf2通路的重要性在抵御流感病毒感染(127年]。此外,Nrf2过度刺激的表达HO-1和保护肺泡细胞对流感病毒导致的损伤和减少流感感染肺泡细胞(44]。符合Nrf2通路的保护作用在流感病毒感染的发病机制,Nrf2击倒下调Nrf2目标基因,如HO-1 mx₁, OAS1和敏化的一种流感病毒引起的肺泡细胞氧化损伤(44]。Carbocisteine,也称为S-carboxymethyl半胱氨酸(S-CMC)或(2 r) 2 - amino-3-carboxymethyl sulfanyl丙酸,是一种mucoregulatory药物与抗炎属性(164年,165年]。Carbocisteine能够激活Nrf2和增强Nrf2-mediated抗氧化基因表达式如GCLC GCLM, HO-1巨噬细胞(166年]。Carbocisteine也能减少病毒蛋白质的表达,病毒复制的指标(166年]。在临床评估Nrf2活化剂的肺部疾病,一个短期的摄入西兰花发芽匀浆,富含SFN,被发现显著降低流感病毒诱导炎症以及病毒在吸烟者数量(167年]。化合物的分离美国baicalensis据报道显示一个抗流感活动通过Nrf2激活(168年]。Bakuchiol是天然酚类异戊二烯分离的种子补骨脂l . (169年- - - - - -171年]。Shoji等人报道,bakuchiol和一系列的化合物从甘草诱导Nrf2激活和调节NQO1谷胱甘肽S-transferase (GSTA3) mRNA水平,导致减少甲型流感病毒H1N1 mRNA和蛋白的表达172年,173年]。Rupestonic酸提取艾rupestrisl,is a sesquiterpene with inhibitory activities against influenza viruses [174年,175年]。rupestonic酸衍生物显示出抑制流感病毒复制了移植HO-1表达式通过促进Nrf2核易位(176年,177年]。特别是,p38 MAPK和ERK1/2通路似乎与这个upregulation HO-1的rupestonic酸(176年,177年]。此外,HO-1感应复合增强抗病毒干扰素反应没有HO-1酶活性(176年,177年]。大黄素(1、3、8-trihydroxy-6-methylanthraquinone)是一种天然蒽醌化合物从几个中国传统药用植物178年,179年]。也发现大黄素抑制流感病毒复制的影响通过一个增强Nrf2信号,导致的upregulation Nrf2目标基因,如HO-1 NQO1、谷胱甘肽,SOD, GR,猫,GPx以及减少病毒诱导氧化应激(180年]。姜黄素是姜黄的主要活性化合物,通常用作染料和香料在食品181年,182年]。姜黄素是表明抑制流感病毒的复制和病毒诱导氧化应激在体外(183年]。这种抑制姜黄素对流感病毒的影响似乎是通过增强Nrf2介导信号和干扰素,增加β流感病毒感染后通过HO-1生产途径(183年]。
4.5。RSV
RSV感染与一种严重的下呼吸道疾病的特点是细支气管炎和呼吸衰竭。这是婴儿住院的主要原因(85年]。失去Nrf2-dependent抗氧化剂表达Nrf2基因敲除小鼠加剧了肺部炎症和损伤(124年- - - - - -126年,184年]。赵等人的抗病毒活性显示Nrf2在RSV感染的小鼠模型19]。在这个报告中,RSV-infected Nrf2基因敲除小鼠显示延迟病毒清除,会加强病毒复制,和增强身体减肥和减少Nrf2目标基因的表达,如GCLC NQO1、HO-1,销售税,GPx [19]。此外,在这些小鼠支气管肺泡损伤和炎症更明显(19]。总的来说,恶化这些小鼠的肺组织病理表型观察。相反,SFN的预处理,Nrf2活化剂,抑制RSV感染和肺部炎症在正常小鼠而不是Nrf2基因敲除小鼠(19]。这些数据表明Nrf2通路的关键作用在宿主防御RSV [19]。马塔等人显示roflumilast的抗病毒活性,磷酸二酯酶4抑制剂,抗RSV感染(88年]。在这项研究中,roflumilast减轻RSV感染后病毒负担,减少RSV-induced细胞间粘附分子- 1 (ICAM)表达式,和恢复纤毛蠕动在分化良好型的人类支气管上皮细胞(88年]。此外,roflumilast逆转减少Nrf2 HO-1, GPx mRNA水平(88年]。Roflumilast抑制RSV感染和减轻cytopathological变化与RSV感染(88年]。叔丁基羟基茴香醚(BHA)及其代谢物叔丁基对苯二酚(特丁基对苯二酚)已被证明增加HO-1 NQO1, Nrf2蛋白表达,显著改善RSV-induced氧化应激的主要和培养细胞90年]。
4.6。乙型肝炎病毒
Protzer等人显示HO-1抗病毒活性的乙型肝炎病毒感染(185年]。摘要HO-1被adenoviral cobalt-protoporphyrin-IX引起的或过表达基因转移(185年]。这HO-1感应保护小鼠免受HBV-induced肝损伤和预防乙肝病毒复制185年]。此外,炎症和肝细胞损伤模型中增加急性乙型肝炎也改善了HO-1感应(185年]。基于这些结果,他们建议HO-1作为小说的感应控制乙型肝炎病毒感染引起的炎症的治疗选择(185年]。
4.7。疱疹病毒
Schachtele等人报道的负面调制实验疱疹encephalitis-associated神经毒性通过SFN治疗(105年]。在这项研究中,SFN混合神经保护文化从HSV-stimulated通过诱导小胶质毒性Nrf2目标基因,如HO-1 GPx, GCLM,谷胱甘肽(105年]。此外,系统性SFN注入脑部炎症和降低体内活性氧的生产(105年]。
4.8。DENV
DENV感染Nrf2通路激活显示单核吞噬细胞(47]。治疗细胞all-trans视黄酸(ATRA), Nrf2的有效抑制剂,显著降低了DENV-induced Nrf2活性(47]。此外,维甲酸抑制c型凝集素域家庭5,成员(CLEC5A)和肿瘤坏死因子(TNF)α表达式。这导致增加存活率在幼鼠在DENV感染(47]。HO-1感应到库普,andrographolide, lucidone抑制DENV复制,诱导HO-1表达式,和延迟DENV-induced杀伤力的乳儿小鼠模型通过upregulation胆绿素、干扰素-α美洲国家组织,PKR NS2B / NS3蛋白酶的差别,对这些150年,162年]。他们也显著增加IFN-mediated抗病毒反应体外和体内150年,162年]。
4.9。SVCV
邵等人显示药理激活Nrf2 SFN和bardoxolone upregulation增强细胞总抗氧化能力的SOD1 HO-1和抑制SVCV复制(116年]。击倒的表达Nrf2产生相反的影响(116年]。
4.10。柯萨基病毒
张等人发现一个靛红衍生物能够抑制柯萨基病毒复制通过Nrf2-dependent upregulation NQO1和GCLM [186年]。蜂毒肽是一个主要的蜜蜂毒液的多肽,传统上用于治疗炎症。王等人表明蜂毒肽能够改善coxsackievirus-induced心肌炎通过Nrf2通路的激活,导致HO-1表达增加,NQO1、GCL (187年]。
4.11。Zika病毒
黄等人表明,氯高铁血红素能够诱导HO-1表达式通过Nrf2通路,这导致Zika病毒复制的抑制(188年]。这个逆相关性hemin-induced HO-1水平和ZIKV复制可以用来刺激天生对Zika病毒感染细胞反应。
4.12。除
水泡性口炎病毒(VSV)是一个典型的溶瘤病毒已经证明有效的溶瘤细胞的活动在临床前模型和评估在临床试验(189年- - - - - -191年]。SFN增强VSV病毒复制和瘤细胞溶解在曲泽细胞(39]。SFN-VSV联合治疗推迟肿瘤恶化和改善生存在异种移植动物实验39]。SFN治疗似乎抑制了天生的抗病毒反应协助VSV病毒复制(39]。
4.13。赛尔病毒
赛尔颅内注射的小鼠脑脊髓炎病毒(TMEV)敏感菌株的老鼠引起慢性脱髓鞘疾病(192年]。小林等人表明,DMF抑制TMEV-induced脱髓鞘疾病通过激活Nrf2通路,导致upregulation HO-1, NQO1、GCLC [193年]。
4.14。RHDV
兔出血病病毒(RHDV)作为实验模型来研究暴发性肝衰竭(194年]。褪黑激素是显示激活Nrf2通路的表达增加SOD, GPx和销售税。这Nrf2通路的激活褪黑激素预防RHDV感染引起的暴发性肝衰竭(195年]。
4.15。猪圆环病毒2型
猪圆环病毒2型(PCV2),单链DNA病毒,是主要的病原体的几个症状统称为猪圆环病毒病(196年]。氮化镓等人表明,过度的猪硒蛋白S封锁了ochratoxin-induced促进PCV2复制通过抑制氧化应激和p38磷酸化在PK15细胞(197年]。
5。结束语
本文的角色病毒诱导氧化应激在病毒生命周期和病毒性疾病的发病机制。特别是,这个病毒诱导氧化应激细胞的细胞管理利用Nrf2途径及其影响的病毒复制和病毒性疾病的进展是解释说。此外,积极的和消极的例子规定Nrf2通路的致病病毒。最后,各种方法的药物和基因调节Nrf2通路作为一个潜在的治疗选择上市。考虑Nrf2途径的重大影响宿主细胞和病毒的病理生理学,Nrf2调节器可以作为一种很有前途的补充治疗病毒性疾病的调制病毒诱导的氧化应激在不久的将来。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作是由韩国国家研究基金会(NRF)授予由韩国政府资助(MSIT)(2012号m3a9c1053532)。