尿酸可防止局部脑缺血/ Reperfusion-Induced氧化应激通过激活Nrf2和调节神经营养因子表达

文摘

本研究的目的是调查是否尿酸(UA)可能通过激活核发挥神经保护因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2)通路,调节大脑皮层的神经营养因子后短暂的局灶性脑缺血/再灌注(FCI / R)的老鼠。UA是通过尾静脉注射静脉注射(16毫克/公斤)30分钟后再灌注的大鼠大脑中动脉闭塞受到2 h。神经功能缺损评分进行分析神经功能再灌注后24小时。终端原位核苷酸尼克结束标记(TUNEL)染色和苏木精和伊红染色(他)被用来检测大脑皮层的组织学损伤。丙二醛(MDA)、羰基化合物和8-hydroxyl-2 - - - - - -脱氧鸟苷(8-OHdG)被用来评估氧化应激水平。Nrf2及其下游的抗氧化蛋白,血红素加氧酶- 1 (HO),被免疫印迹检测。Nrf2 dna结合活性观察使用一个ELISA-based测量。通过免疫组织化学方法分析脑源性神经营养因子、神经生长因子的表达。我们的研究结果表明,UA治疗显著抑制FCI / R-induced氧化应激,伴随着衰减神经元损伤,随后减少梗死体积和神经赤字。此外,治疗UA Nrf2信号通路激活和调节脑源性神经营养因子和神经生长因子的表达水平。有趣的是,上述UA的影响被brusatol管理明显抑制,Nrf2的抑制剂。综上所述,UA治疗涉及提供的抗氧化剂和神经保护作用的调制Nrf2-mediated氧化应激和调节脑源性神经营养因子和神经生长因子表达水平。因此,UA治疗感兴趣的可以防止FCI / R损伤。

1。介绍

主要治疗脑缺血是尽早恢复脑血流量。早期血管再通和重组组织纤溶酶原激活物(rt-PA)治疗急性缺血性中风了。然而,脑缺血后再灌注可能是有害的,增加脑出血的风险,促进脑水肿的发展,造成更严重的损害血脑屏障。负责的额外伤害的潜在机制在大脑缺血再灌注造成的本身尚不清楚(1]。急性脑缺血脑血流量开始中断导致严重限制氧气和葡萄糖供应,引发一连串的病理等事件会引起,钙失调,氧化应激和炎症,最终可能导致组织死亡。氧化应激与进步增加活性氧(ROS),并且它影响发病的脑缺血/再灌注(I / R)损伤严重[2- - - - - -4]。氧化侮辱I / R损伤后病理改变脂质增加,蛋白质和DNA,从而破坏细胞的功能,最后导致细胞死亡。再灌注后增强活性氧产量增加出血性梗死、脑水肿、和梗塞大小。所以氧化损伤的干预使用安全有效的治疗药物具有抗氧化特性提供了一个令人鼓舞的治疗策略。

第二阶段的酶被牵连是神经元的重要手段保护自己免受强烈的氧化应激。第二阶段的酶的表达,包括血红素加氧酶1 (HO),是由核转录因子E2-related因子2 (Nrf2) [5]。取得了相当大的努力,开发有效的策略和药物来减轻或防止脑I / R损伤。广泛的研究已经证实,Nrf2激活在I / R是成为一个有前途的治疗目标神经保护6,7]。我们最近也表示Nrf2激活的关键作用预防缺血性脑血管疾病在我们先前的研究8]。

神经营养因子是必要的监管机构在卒中后康复9- - - - - -11]。脑源性神经营养因子(BDNF)和神经生长因子(神经生长因子)已报告神经在大脑中动脉闭塞(MCAO)大鼠缺血模型12,13]。以前的实验研究已经证明,这些神经营养因子赋予神经保护作用同样重要候选人预防氧化应激和随后的神经毒性14,15]。神经营养因子的表达水平脑源性神经营养因子、神经生长因子等,因果相关的氧化应激,起到关键作用的氧化和抗氧化作用机制之间保持平衡。脑源性神经营养因子和神经生长因子都是Nrf2-target基因(16]。此外,它已经表明,神经营养因子可以激活Nrf2 [17- - - - - -19]。所以我们选择调节器分子,脑源性神经营养因子、神经生长因子和转录因子,Nrf2,参与多个步骤的氧化应激的活动过程,是合理的,因为这些蛋白质的功能障碍会导致氧化还原失衡,导致氧化损伤。

尿酸(UA)是一种主要在人类血液中的抗氧化剂和负责几乎三分之二的自由基清除能力超过其他抗氧化剂的浓度高达10倍在等离子体20.]。UA以来各种深刻的抗氧化性能,包括淬火过氧化物和羟基和过氧亚硝基激进分子,并通过降低脂质过氧化(可能有益21,22];它应该对缺血性脑损伤的保护作用。实际上,有一些动物实验数据的神经保护财产外源性尿酸管理局证明(23- - - - - -27]。证据提出了UA可以发挥其神经保护作用的星形Nrf2 /抗氧化反应元素(是)途径激活间接导致水平的提高谷胱甘肽浓度(28),这意味着Nrf2 UA的途径可能参与神经保护。然而,它仍然未知是否Nrf2途径激活参与UA-induced神经保护与脑I / R损伤通过神经元抗氧化方法和神经营养因子是否参与了UA对卒中后氧化损伤的神经保护。因此,我们采用MCAO-induced焦脑I / R (FCI / R)大鼠模型来测试假设UA防止FCI / R-induced氧化应激损伤通过激活Nrf2通路和定位脑源性神经营养因子和神经生长因子表达。此外,这项研究可能有助于理解之间的关系Nrf2信号激活和脑源性神经营养因子、神经生长因子的角色发病机理引起的脑缺血的神经保护UA。

2。材料和方法

2.1。FCI / R大鼠模型

男性Sprague-Dawley (SD)大鼠(280 - 300 g)从Pengyue实验动物育种研究所的济南,中国,维持在一个房间里(23 - 24日°C,湿度)50 - 60%在12 h光暗周期与免费的水和食物。所有实验协议进行根据到达(在体内实验动物研究:报告)的指导方针。是尽一切努力来减少动物痛苦和实验用动物的数量。济宁医学院伦理委员会批准了所有的实验协议。所有样品分析是严格蒙蔽的方式下进行的。193老鼠使用,其中11个瞬态FCI / R侮辱后死亡和2左侧侧脑室穿刺后死亡,因此总共180只老鼠被随机分成4组,包括虚假的组( ),vehicle-treated I / R组( ),16毫克/公斤UA-treated I / R组(UA组, ),和UA + brusatol-treated I / R组(UA + Bru, Nrf2特定抑制剂, )。

瞬态FCI / R的过程被描述之前(29日]。MCAO的4 - 0尼龙线和一个圆形的顶插入左侧颈外动脉(CA),随后进入内部CA大约20 - 21毫米从颈动脉分叉。然后,线程被撤回来启动2 h缺血后再灌注。左边的CA是孤立的,没有线程插入虚假的组。直肠温度监控和维护37.0和37.5°C之间加热垫在手术。

2.2。药物治疗和实验设计

UA稀释与洛克的缓冲区(车辆)是通过尾静脉注射静脉注射(16毫克/公斤)再灌注后30分钟。同等体积的车辆是虚假的和大鼠模型。老鼠在UA + Bru组治疗UA + brusatol。UA的剂量选择基于先前的报道UA治疗大鼠引起的瞬态FCI / R (24- - - - - -26]。左侧侧脑室穿刺(前后的−0.9毫米;侧,1.5毫米;深度3.6毫米;来自前囱)MCAO之前进行。UA + Bru组老鼠intracerebroventricularly注射了Nrf2抑制剂brusatol缺血前30分钟(1毫克/公斤,溶解在5μl 1% DMSO) [30.]。其他三组也得到了相同的体积注射手术后。后动物接受神经系统评价再灌注24 h时,他们的大脑被收获,下面描述的实验。

2.3。测量脑梗塞面积

2、3、去除氯(TTC)染色技术是用来测试脑梗塞体积。TTC染色noninfarcted地区深红色色素,而脑梗塞的面积出现白色。梗死体积计算与修正缺血性脑水肿的如前所述[29日]。

2.4。评估神经赤字

一个失明的观察者评价FCI后24 h / R的神经状态。5点量表使用如下(31日,32):0,没有神经赤字;1、右前爪未能充分伸展;2,减少横向阻力推动左边和右前爪未能充分伸展;3、减少阻力侧推向左边,未能充分扩展右前爪,绕到左边;4、不能行走自发和缺乏刺激反应。

2.5。测定脑水肿

大脑被斩首后小心地删除。湿重是立即获得重缺血性脑半球。干重是通过称量样品干燥60°C 72 h。组织含水量的百分比确定如前所述[8]。

2.6。组织学和免疫化学分析

老鼠与PBS和4%多聚甲醛灌注transcardially瞬态FCI后24 h / R ( /组)。大脑从前囱日冕部分0.3−1.8毫米被削减时20μ米厚度。部分被苏木精和伊红染色(他),末端转移酶- (TdT)介导的核苷酸缺口末端标记(TUNEL),脑源性神经营养因子、神经生长因子的表达,8-hydroxy-deoxyguanosine (8-OHdG)。部分是孵化主要抗体(美国圣克鲁斯anti-BDNF;anti-NGF Abcam Inc .、剑桥、马;anti-8-OHdG JaICa,日本静冈县),然后与生物素化的二次抗体。消极的控制做了相同的染色过程的遗漏主要抗体。他染色是按照标准的程序执行。TUNEL标记分析工具包(瑞士罗氏公司)是用来测量DNA碎片。他的数量、TUNEL,脑源性神经营养因子、神经生长因子、和8-OHdG-positive细胞缺血半影的侧顶叶皮质缺血区被蒙蔽下量化400 x放大调查员。

2.7。免疫印迹

缺血侧大脑皮层(左侧, /组)切割使用总蛋白提取总蛋白提取工具包(Applygen技术有限公司、北京)。nuclear-cytosol提取工具包(Applygen技术有限公司、北京)是用来隔离核和胞质分数。我们检查了Nrf2表达水平的细胞质和细胞核和细胞质中的HO-1。每个样本包含50μg蛋白。主要的抗体是anti-HO-1多克隆抗体(美国圣克鲁斯)和anti-Nrf2多克隆抗体(Abcam Inc .)、剑桥、马)。每个蛋白质污点是组蛋白H3和规范化β肌动蛋白获得最终结果表示为强度比率(% sham-operated控制)。

2.8。Nrf2 dna结合活性测定

商用活动主题(美国加利福尼亚州卡尔斯巴德)ELISA-based TransAM®Nrf2工具包用于分析Nrf2 dna结合蛋白活动(8]。10μ克核蛋白质是化验/制造商的协议。

2.9。测定蛋白质氧化和脂质过氧化作用

一个商业OxyBlot工具包(# S7150;微孔)是用来确定蛋白质氧化的程度(8]。蛋白质羰基含量被用作蛋白质氧化损伤指数(33]。组织样本的细胞质上层清液液反应与2,4-dinitrophenylhydrazone (DNP)得到DNP derivatized羰基组。然后西方墨点法用于测试DNP-derivatized anti-DNP抗体蛋白。

我们一共分析了丙二醛(MDA)水平与MDA的脂质过氧化指标检测设备(南京建成,中国)8]。硫代巴比土酸的吸收(稍后通知)活性物质所产生的反应,稍后通知与MDA为532 nm确定MDA的程度。结果nmol /毫克湿组织的蛋白质。

2.10。统计分析

神经赤字进行分析利用克鲁斯卡尔-沃利斯检验其次是邓恩的测试和结果表示为中位数±四分位范围。单向方差分析(方差分析)与邓肯后续的测试用于事后分析其他数据的统计分析,并报告结果为平均值±标准错误(SE)。一个值< 0.05被认为是显示统计学意义。

3所示。结果

3.1。UA减少脑梗塞大小和改善神经功能的结果

梗塞大小由MCAO决心用TTC染色(图1(一))。没有发现虚假的组梗死组织,而在汽车集团大量梗塞组织开发。部分大鼠治疗UA明显减少梗塞体积(22.93%±3.04%)相比vehicle-treated I / R组(40.18%±2.30%, )。为了评估UA-induced Nrf2通路的神经保护作用,brusatol在脑梗死体积的影响也被检测到。UA + Bru组的观测,提出了一个更大的脑梗死体积比UA-treated I / R组(数字1(一)和1 (b))。神经赤字分数呈现在图1 (c)。vehicle-treated I / R动物,平均分数为3.25(四分位范围(差):2.88 - 3.50),表明严重的神经损伤。vehicle-treated I / R组相比,治疗UA 16毫克/公斤(得分中位数:2,差:2 2.50)显著降低神经功能缺损评分。大脑含水量显著降低UA-treated老鼠相比,模型大鼠(83.0 + 1.8%和88.5 + 1.5%, ),而brusatol减下降(87.7 + 1.6%, ,图1 (d))。

3.2。UA减弱神经损伤

他染色是一个有效的方法来评估神经细胞死亡。虚假的组没有明显的神经损伤或神经损失。重大损失的神经细胞观察模型大鼠与虚假的老鼠(1150±130细胞/毫米²vs 110±23细胞/毫米², )。更完整的细胞UA-treated老鼠相比,观察模型大鼠由于UA的神经保护(890±120细胞/毫米², ,数据2(一个)和2 (b))。预处理与brusatol明显废除UA的保护。

凋亡细胞被TUNEL染色鉴定。凋亡的细胞,细胞核萎缩的形状和黑色染色。只有少数TUNEL-positive细胞中观察到虚假的老鼠。TUNEL-positive细胞显著增加与虚假的大鼠相比,模型大鼠(510±80细胞/毫米²与60±10细胞/毫米², )。TUNEL-positive细胞明显减少UA管理局(150±29细胞/毫米², )。然而,显著增加TUNEL-positive细胞观察UA + Bru组(390±38细胞/毫米², ),建议brusatol UA(数据预处理的神经保护2 (c)和2 (d))。

3.3。UA减轻氧化损伤

我们检查了UA在缺血后脂质过氧化损伤的作用通过确定MDA在缺血侧大脑皮层的浓度。MDA的程度与虚假的集团相比增加1.2倍。UA政府,MDA水平较模型组显著降低。然而,减少被brusatol预处理去除(图3(一个))。

蛋白质氧化的程度是衡量蛋白质羰基化的水平。蛋白质羰基化水平模型的大鼠显著增加的虚假的老鼠相比,而UA治疗减少了他们与模型大鼠( ,数据3 (b)和3 (c))。UA对蛋白质羰基化水平的改善效果是减少缺血皮层与brusatol通过预处理。

几个8-OHdG-positive细胞中观察到虚假的老鼠,而大量的8-OHdG-positive细胞在汽车集团(580±120细胞/毫米²vs 240±45细胞/毫米², ,数据3 (d)和3 (e))。UA 8-OHdG-positive细胞的治疗显著降低。然而,preadministration brusatol显著增加的水平8-OHdG immunoactivity的价格相比UA-treated集团(410±67细胞/毫米²vs 240±45细胞/毫米², ,数据3 (d)和3 (e))。

3.4。UA Nrf2通路激活

找出Nrf2通路是否参与UA的神经保护,我们发现仔细Nrf2通路相关蛋白的表达水平在治疗各种动物的大脑皮层brusatol的存在。治疗UA水平显著增加Nrf2在细胞核,细胞质中的相应减少,而汽车集团。进一步的研究表明,cotreatment UA和brusatol显著减毒的核易位Nrf2 ( 或 ,图4)。

我们下一个检查是否由UA HO-1的表达。HO-1明显增加了治疗UA水平,相比汽车集团的影响与brusatol逆转的预处理( 或 ,数据4 (c)和4 (e))。

此外,dna结合蛋白Nrf2活性也进行了分析。UA治疗增强Nrf2转录活动;然而,brusatol阻塞UA Nrf2 dna结合活性的增加显著( ,图4 (f))。

3.5。UA调节脑源性神经营养因子的表达和神经生长因子在脑缺血大鼠的大脑

我们检查了UA是否使用免疫组织化学对脑源性神经营养因子和神经生长因子蛋白表达的影响。BDNF-immunopositive细胞和NGF-immunopositive细胞的数量明显减少车辆动物;然而,UA治疗成功恢复脑源性神经营养因子和神经生长因子表达式,所表示的高架BDNF-immunopositive细胞和NGF-immunopositive细胞( )。此外,cotreatment UA和brusatol减少脑源性神经营养因子和神经生长因子表达与UA-treated集团( ,图5)。

4所示。讨论

在这项研究中,在SD大鼠暴露在FCI / R,我们发现治疗UA(16毫克/公斤,注射。)脑梗塞体积,降低神经功能缺损核心,和脑水肿程度,与先前的研究一致(23- - - - - -25]。UA紧密相关的神经保护性能减少氧化应激已知发生在脑I / R。最新奇的发现我们的研究是UA提升核易位Nrf2 HO-1的表达增加,以及神经营养因子脑源性神经营养因子、神经生长因子等。此外,神经保护效应引起的UA被brusatol治疗预防,Nrf2的抑制剂。这些结果表明,UA保护大脑免受I / R损伤有说服力地和Nrf2途径激活以及upregulation脑源性神经营养因子和神经生长因子的表达水平可能参与这个大脑的保护。

细胞损伤和下游通路激活引起的氧化应激可能加重脑缺血后损伤(2]。MDA、蛋白羰基和8-OHdG,脂质氧化产品,蛋白质和DNA,分别是主要的氧化应激的生物标志。我们观察到大量的MDA、蛋白羰基,8-OHdG I / R的老鼠。UA是一个强大的天然抗氧化剂和游离基清除剂cytoprotective清除ROS对氧化应激的影响和抑制脂质过氧化作用在培养的海马神经元谷氨酸或氰化物(25]。此外,UA保护大脑通过减少氧化/ nitrative压力I / R后大鼠(24]。在最近的研究中,MDA的含量,蛋白质羰基,8-OHDG明显减少老鼠UA的政府。然而,这些变化可以很大程度上被brusatol的功能。我们的研究结果还表明,神经元细胞在很大程度上减少破坏形态和凋亡细胞死亡在TUNEL检测模型大鼠增加。UA管理能够提高组织学变化以及减弱TUNEL-positive细胞。所有这些数据支持的观点UA治疗减轻脑损伤通过减少脂质、蛋白质和DNA在皮层细胞过氧化反应,随后减少脑梗塞。

是知之甚少的机制如何治疗UA保护神经元免受氧化应激。证据表明,Nrf2主调节器的抗氧化防御反应(34]。在基础条件下,Nrf2主要定位在细胞质中一个不活动的形式维持Nrf2-regulated基因的表达在低基础水平。在压力条件下,Nrf2把从细胞质、细胞核到绑定,从而导致多个抗氧化和解毒基因转录的激活(35,36]。我们组和其他人证明Nrf2通路作为缺血性中风的治疗目标(8,37,38]。因此,本研究进一步发现UA能否激活Nrf2通路。UA刺激升高Nrf2蛋白表达在细胞核和绑定Nrf2活性阿瑞斯,细胞质中相应的减少,这表明治疗UA Nrf2诱导核易位。可能占的结构活性关系的一个机制,尿酸盐激活Nrf2。结构,UA显示ketoenol互变异构的形式和能与半胱氨酸残基反应Kelch-like ECH-associated蛋白1 (Keap1),主要是调节蛋白质的稳定和转录Nrf2活性,通过加合物的形成和氧化还原修饰作为亲电复合,触发Nrf2核易位。同时,UA提升HO-1表达式。调控HO-1 Nrf2,最近被认为是重要的对缺血性脑损伤(39]。它直接影响体内抗氧化平衡,以及它有凋亡活动(40]。重要的是,能够促进Nrf2 / HO-1蛋白质表达和Nrf2核易位UA明显阻塞brusatol preadministration之后,表明UA可以通过促进Nrf2调节相关基因表达激活FCI / R后发挥抗氧化作用。此外,brusatol抑制治疗UA和加重神经元损伤的抗氧化应激活动后FCI / R。这些数据强烈表明,UA Nrf2激活信号通路来执行其抗氧化和抗凋亡活动以及神经保护效应。然而,尽管我们已经证明,通过治疗UA HO-1的蛋白表达增加了在这项研究中,值得注意的是这并不暗示HO-1唯一因素参与UA的保护作用。体外研究证明治疗UA的mRNA水平增加修饰符的亚基γ谷酰基半胱氨酸连接酶(GCL)和NAD (P) H:醌氧化还原酶1 (NQO1)和蛋白质水平的GCLM在星形胶质细胞文化中,由Nrf2诱变的建议其他抗氧化剂Nrf2引起的,也可能导致UA的保护作用[28]。因此,UA的神经行为也可能是由于其他Nrf2-regulated抗氧化基因潜在的广泛。

此外,我们的研究表明,UA显著增加内源性脑源性神经营养因子和神经生长因子表达。一些研究表明,神经营养因子水平的提高有保护作用实验中风研究[10]。神经营养因子家族包括脑源性神经营养因子和神经生长因子。动物和临床研究表明,脑源性神经营养因子的影响改善神经恢复,防止神经元死亡,并支持许多类型的脑缺血后神经元的生存(12,13,41]。神经生长因子对神经元的生存也很重要,增殖,分化,据报道,脑缺血后神经生长因子对改善神经功能至关重要(12,42]。通过绑定到原肌球蛋白受体激酶(Trk)受体,脑源性神经营养因子和神经生长因子激活下游信号通路如磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K) /蛋白激酶B(一种蛋白激酶)通路和增殖蛋白激酶(MAPK) /细胞外signal-regulated激酶(ERK) [43,44]。几行证据的报道,Nrf2激活可以通过PI3K / Akt监管和MAPK / ERK途径,从而影响氧化还原内稳态(17,19,45- - - - - -47]。一些研究表明,脑源性神经营养因子可以通过诱导Nrf2活性抗氧化机制不断核易位(18]。神经营养信号通路可能是上游Nrf2激活的机制。其他研究已经表明,Nrf2发挥生理作用的神经反应调节脑源性神经营养因子和神经生长因子表达式Nrf2-dependent方式可能带来神经保护的衰减氧化应激(48- - - - - -50]。仍然很难提出精确的机制,控制Nrf2易位和Nrf2抗氧化系统与神经营养信号通路。在目前的研究中,脑源性神经营养因子和神经生长因子表达的upregulation UA被brusatol部分沮丧,这表明UA刺激BDNF通过Nrf2-mediated通路和神经生长因子表达。虽然Nrf2-mediated的确切机制诱导脑源性神经营养因子和神经生长因子表达仍不清楚,这些发现暗示,通过药理战略可能会增加神经营养因子的水平的因素之一UA的有利影响,这可能提供了一个强大的氧化损伤的治疗目标。然而,确切的事件生成表达式的upregulation UA的I / R老鼠大脑需要进一步探索。

我们的研究也有一些局限性。首先,它已经表明,充血再灌注可以更糟I / R损伤的标志(51,52]。之前的研究表明,UA的神经保护效应更明显的老鼠开发hyperperfusion状态后再灌注(26]。然而,大脑血液灌注早期再灌注的状态并没有发现在当前的研究。其次,样本大小,每组3 - 4免疫化学和免疫印迹检测方法是相当小的。相对较少的样本往往导致低统计力量,这是一个相关的因素从临床前动物研究的结果重现性较低。因此样本大小应该扩大在未来调查来验证我们的发现。最后,在目前的研究中,24小时后瞬态FCI被选为端点基于之前文献数据,许多研究报道UA的神经保护效应在这个时间点(23,26]。本研究加强了概念,UA展品短期抗氧化剂和神经保护作用。进一步的研究是必要的延长观察时间瞬态FCI后检测时间越长治疗UA的效果。

5。结论

第一次,这项研究表明UA赋予神经保护反对FCI / R-induced氧化应激通过Nrf2途径激活脑源性神经营养因子和神经生长因子表达upregulation。UA的保护作用被Nrf2抑制剂brusatol。尽管如此,进一步的研究应该在未来调查其他途径或机制是否参与UA的神经保护作用。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者没有利益冲突的相关研究。

作者的贡献

Bai-liu丫和钱氏的贡献同样这项工作。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(81703490和81703490号),山东省自然科学基金(ZR2015HQ019号和ZR2017HQ056),国家大学生创新训练计划(没有。201610443001)、大学生创新训练计划和济宁医学院本科生科研项目(nos. cx2016001, cx2017029, 2015年,JYXS2017KJ011),济宁市科技促进新能源转换(没有计划。2017 smns004),济宁医学院老师科研支持基金(JY2017KJ021),以及国际合作培训项目山东省优秀青年教师(2013)。

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