通过抑制氧化应激、炎症反应和内质网应激，TRPA1可以减弱阿霉素诱导的急性心脏毒性

摘要

瞬时受体电位锚蛋白1 (TRPA1)通道在心肌细胞中表达，参与许多心血管疾病。然而，TRPA1在阿霉素- (Dox-)诱导的急性心脏毒性中的表达和功能尚未阐明。本研究旨在研究用特异性抑制剂HC-030031 (HC)阻断TRPA1通道是否可以减轻dox诱导的心脏损伤。将动物随机分为对照组、HC组、Dox组和Dox + HC组。超声心动图评价心功能，取心进行分子实验。结果显示，Dox处理后心脏TRPA1表达增加。Dox可引起心功能障碍和血清CK-MB和LDH水平升高，但HC可减弱这些作用。此外，HC还能减轻Dox诱导的氧化应激，Dox + HC组MDA水平降低，GSH水平升高，SOD活性升高。同时，HC治疗降低了促炎细胞因子IL-1的水平β、IL-6、IL-17和TNF-α由阿霉素诱导。此外，HC治疗可缓解Dox诱导的内质网应激和心肌细胞凋亡。这些结果表明，抑制TRPA1可以通过抑制氧化应激、炎症和内质网应激来阻止dox诱导的小鼠心肌细胞凋亡。

1.介绍

阿霉素(Dox)是一种蒽环类抗癌药物，是治疗白血病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤的首选药物之一。然而，由于心肌病和充血性心力衰竭表现出明显的剂量依赖性心脏毒性，它的应用受到了阻碍[1，2］.最近的一项研究报告称，21%的患者在给药阿Dox后出现了化疗相关的心脏毒性[3.]因此，已经做出了相当大的努力来确定一个有效的治疗靶点，以减轻Dox引起的心脏损伤。

瞬时受体电位(TRP)通道是介导感觉传导和对各种刺激作出反应的非选择性阳离子通道。根据序列同源性，28个哺乳动物TRP通道可分为6个亚科。其中，TRPA1主要在伤害性神经元中表达，在心脏、肺、骨骼肌、皮肤和血管内皮细胞中也有高水平表达[4，5］.众所周知，氧化应激代谢物，如活性氧(ROS)和脂质过氧化的特定代谢物，是TRPA1的内源性激动剂[6］.Takahashi等人证明TRPA1可以直接检测分子氧并在维持氧稳态中起关键作用[7］.此外，越来越多的证据表明，TRPA1可能是检测刺激和调节炎症反应的关键把关人[8，9］.

越来越多的证据表明TRPA1在心脏病的病理生理学中发挥重要作用[10］.预防性给予TRPA1激活剂可减少心肌缺血-再灌注损伤大鼠模型的梗死面积[11］.然而，TRPA1在dox诱导的心脏毒性中的作用尚不清楚。在本研究中，我们清楚地表明，TRPA1的抑制改善了dox诱导的心肌细胞凋亡和心功能障碍，这与氧化应激产物、促炎细胞因子水平和内质网(ER)应激的降低有关。

2.材料和方法

2．1．动物

所有涉及动物的程序均按照国家卫生研究院(NIH)《实验室动物护理和使用指南》进行，并得到武汉大学(中国武汉)动物研究伦理委员会的批准。雄性C57BL/6J小鼠，6-8周龄，体重23-25 g，购自中国北京威乐河实验动物科技有限公司。小鼠在被分配到实验组之前适应了7天，并被安置在一个光控房间(光照/黑暗周期12小时)，免费获得标准的食物和水。动物( )随机分为对照组(control, CTRL)、HC-030031 (HC)、Dox和Dox + HC 4组，每组20只。对照组和HC组连续10天口服等量的安慰剂或HC。Dox治疗的小鼠在第5天注射单剂量生理盐水溶解的Dox (20 mg/kg i.p)。Dox + HC组小鼠先灌胃HC (10 mg/kg) 5 d，注射Dox后再灌胃5 d。

2.2.超声心动图

超声心动图在麻醉(1.5-2%异氟烷)小鼠中进行，使用Mylab30CV超声(bisound Esaote Inc.)，配备10mhz线性阵列超声换能器。左心室(LV)评估胸骨旁长轴和短轴视图。收缩期和舒张末期分别被定义为左室面积最小和最大的阶段。以50 mm/s的扫描速度在乳头中肌水平进行LV m型描记，测量左室射血分数(EF)和左室缩短分数(FS)。

２．３．生化测定

取血，离心分离血清。采用全自动生化分析仪(ADVIA®2400，西门子有限公司，中国)测定不同处理组的血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)和乳酸脱氢酶(LDH)浓度。

２.４.氧化应激检测

在实验结束时，取出心脏组织，在冰冷的磷酸盐缓冲盐水中清洗。心脏组织(30毫克)加入300毫克μ取1毫升磷酸盐缓冲盐水，研磨成匀浆，4℃，3000转离心15分钟，收集上清。采用从南京建成生物工程研究所购买的试剂盒检测超氧化物歧化酶1 (SOD)活性、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)含量。

2．5．组织学分析

心脏舒张期阻滞用10%氯化钾溶液，灌注10%多聚甲醛固定，石蜡包埋。随后在4-5处横切心脏石蜡块μm，用苏木精和伊红(H&E)染色进行组织病理学检查，然后用光镜观察。

2.6。免疫印迹

从左心室组织中提取蛋白，使用BCA蛋白检测试剂盒(23,227,Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)评估蛋白浓度。蛋白质(50μg)用10%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离，转移到聚偏氟乙烯膜(IPFL00010, Millipore, Billerica, MA, USA)上，与不同一抗孵育。使用TRPA1(1:10 00稀释，NOVUS)、GAPDH(1:10 00稀释，Cell Signaling Technology)、cleaved caspase-3(1:10 00稀释，Cell Signaling Technology)、Bax(1:10 00稀释，Cell Signaling Technology)、Bcl-2(1:10 00稀释，Cell Signaling Technology)、Phospho-NF-κB p65(1: 1000稀释液，Cell Signaling Technology)， CHOP(1: 1000稀释液，Cell Signaling Technology)， Phospho-eIF2α(1: 1000稀释，Cell Signaling Technology)， caspase-12(1: 1000稀释，Cell Signaling Technology)， NF-κB p65(1: 1000稀释，Bioworld)， Nox2(1: 200稀释，Santa Cruz Biotechnology)， Nox4(1: 200稀释，Santa Cruz Biotechnology)， GRP78(1: 200稀释，Santa Cruz Biotechnology)， ATF-6α(1: 200稀释，Santa Cruz Biotechnology)和XBP-1(1: 200稀释，Santa Cruz Biotechnology)。二抗山羊抗兔IgG (926 - 32211;LI-COR)，与膜共孵育1 h。使用双色红外成像系统(奥德赛;LI-COR)以量化蛋白表达。将蛋白表达水平归一化至GAPDH水平。

2.7.实时聚合酶链反应分析

用TRIzol (15596026;Invitrogen生命技术公司，Carlsbad, CA, USA)。用oligo (DT)引物和转录子第一链cDNA Synthesis Kit (04896866001;罗氏公司)。定量分析使用LightCycler 480和SYBR Green Master Mix (04707516001;罗氏公司)。引物的详细信息见表1．

2.8。统计分析

数据以平均值±标准差表示组间比较采用方差分析(ANOVA)，然后采用Dunnett检验或Tukey检验。差异与值小于0.05为显著性。

3.结果

3.1.Dox治疗增加心脏TRPA1表达

为了研究TRPA1在Dox诱导的心肌病变发展中的潜在作用，我们首先检测了Dox治疗后TRPA1在心脏中的表达。RT-PCR结果显示，Dox治疗增强了心肌TRPA1 mRNA水平（图1(一))．然后，western blot结果显示，在dox处理的心脏中TRPA1的表达也有相同的趋势(图)1 (b))．这些结果表明，TRPA1的表达是由Dox诱导的，TRPA1可能参与了Dox诱导的心脏毒性。

３．２．抑制TRPA1可改善阿霉素治疗小鼠的心功能障碍

为了探讨TRPA1在Dox诱导的心脏毒性中的潜在作用，在Dox治疗前后应用TRPA1特异性抑制剂HC 5天。我们首先评估各组小鼠的体重（BW）和心脏重量（HW）。与对照组小鼠相比，用Dox治疗的小鼠显示体重和HW降低（图2(一个)-2（b）)然而，HC治疗并没有改善Dox诱导的体重和HW下降。血清酶如CK-MB和LDH的表达，反映心脏损伤，在给予Dox后显著增加（图2（c）-2（d）)．有趣的是，给药HC可显著降低血清酶水平，表明心脏毒性减弱。此外，HC治疗后，Dox组的心射血分数(EF)和缩短分数(FS)显著改善(图)2（e）-2（f）)组织学检查显示，Dox处理的小鼠的空泡和肌原纤维紊乱增加，并且Dox组的这些作用显著改善 + HC组（图2（g）)．与对照组相比，单独的HC组在这些标记上没有任何显著变化(图)2(一个)- - - - - -2（g）)．

３．３．TRPA1抑制心肌组织抵抗dox诱导的氧化应激

与对照组相比，Dox处理显著降低了SOD和GSH活性，增加了MDA水平(图)3（a）- - - - - -3（c）)．然而，与dox处理的小鼠相比，HC处理显著降低了MDA水平，恢复了SOD活性和GSH抗氧化水平(图)3（a）- - - - - -3（c）)．此外，Dox + HC组中重要的ROS生成体Nox2和Nox4的表达低于Dox组(图)3（d）)．这些结果表明，HC治疗可降低Dox诱导的心脏氧化应激。

3.4.抑制TRPA1可减少Dox诱导的心脏组织炎症

如图所示4，心脏中促炎细胞因子的表达，包括IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α， Dox显著增加(图4（a）)．相反，IL-1显著降低β、IL-6、IL-17和TNF-αDox + HC组与Dox组比较(图4（a）)此外，通过western blot结果进一步证实HC对炎症的抑制作用，表明HC降低NF-κB信号(图4 (b))．这些结果表明，HC通过抑制炎症反应保护心脏免受损伤。

3．5．TRPA1的抑制减弱dox诱导的内质网应激

新的证据表明内质网应激在dox诱导的心脏毒性中起着关键作用[12，13］.因此，我们研究了HC对dox诱导的心脏毒性的心脏保护作用是否与内质网应激的降低有关。结果表明，HC处理抑制了糖调节蛋白78 (GRP78)的表达，这是内质网应激严重程度的重要标志。此外，我们发现Dox诱导增加了内质网络应激诱导凋亡的重要介质C/EBP同源蛋白(CHOP)和cleaved caspase-12的水平，而这种诱导在HC处理下被减弱。此外，HC处理抑制内质网应激信号通路的激活，真核翻译起始因子2 (ATF6)的表达降低就是证据α(eIF2α)和Dox + HC组X-box结合蛋白1 (XBP-1)(图5)．这些结果表明，HC处理可减轻阿霉素诱导的内质网应激。

3.6。抑制TRPA1可减弱dox诱导的心肌细胞凋亡

众所周知，细胞凋亡参与dox诱导的心脏毒性[14，15］.我们评估了细胞凋亡的严重程度，并确定了与心脏细胞凋亡相关的潜在信号通路。与对照组相比，Dox组心肌组织中Bax和cleaved caspase-3水平上调(图)6)相比之下，Dox组的Bcl-2表达水平明显低于对照组。与对照组相比，HC单独组的这些标记物均未显示任何显著变化（图6)．而HC处理显著降低了Dox处理后Bax水平的升高，剪切了caspase-3的水平，提高了Bcl-2的表达。这些结果表明，HC可以减少dox诱导的心肌细胞凋亡。

4.讨论

单次腹腔注射Dox（20）可诱发心脏毒性 mg/kg），从而引发心功能不全和充血性心力衰竭的发展[16，17］.本研究揭示了TRPA1在dox诱导的心脏毒性中可能的作用，并阐明了其潜在的分子机制。首先，我们观察到心脏TRPA1的表达水平在Dox治疗后上调。此外，我们还证明了用特异性抑制剂HC抑制TRPA1可以改善dox诱导的心脏损伤，证据是减轻了心功能障碍、结构损伤、氧化应激、炎症反应和内质网应激。更重要的是，HC处理可降低dox诱导的心肌细胞凋亡。这些发现表明，抑制TRPA1可以有效地减轻dox诱导的心脏毒性的进展。

氧化还原稳态依赖于酶级联反应之间的精细平衡，在应激条件下的适应性反应中起着关键作用。然而，在组织损伤和细胞功能受损期间，活性氧(ROS)不受控制地积累，即氧化应激状态[18，19］.众所周知，TRPA1作为细胞应激源(包括ROS和活性氮种(RNS))的多模态伤害感受器和分子整合器[20.］.TRPA1基因缺失或选择性拮抗剂阻断其激活可消除三叉神经痛和氧化应激[21］.

在本研究中，我们使用心肌生物标志物的水平，包括脂质过氧化产物(MDA)和抗氧化酶(SOD和GSH)，来评估氧化应激。Dox可显著提高心脏MDA水平，降低SOD活性，降低GSH含量。有趣的是，HC处理通过增加SOD活性和MDA水平和降低GSH水平来降低dox诱导的氧化应激程度。此外，以前的研究报道Dox可以通过激活NADPH氧化酶途径诱导ROS的产生[22］.Zhao等人发现Nox2缺失可保护小鼠在Dox治疗后免受心脏损伤和细胞凋亡[23］.与这些研究一致，我们发现在给药后NADPH氧化酶的关键亚基Nox2和Nox4的表达上调。然而，HC治疗可抑制氧化应激，可能通过下调心脏Nox2和Nox4的表达。

炎症过程对于旨在消除或中和入侵病原体、清除受损组织并促进其修复的防御特权来说是绝对必要的，但反应的终止也同样重要。不能控制炎症会导致免疫病理，如全身炎症导致器官功能障碍和死亡。在之前的研究中，TRPA1被认为是感觉神经肽释放和急性神经源性炎症的关键调节因子。然而，越来越多的证据表明TRPA1和免疫炎症过程之间存在联系。在化学损伤后的角膜中，TRPA1或TRPA1拮抗剂的缺失通过降低IL-6、TGF-的水平来抑制炎症和纤维化β1、血管内皮生长因子[24］.同样，TRPA1的缺失抑制了中性粒细胞浸润和促炎细胞因子，主要是IL-1β，由一钠尿酸盐生产。这些报告强调了通过靶向TRPA1的替代机制进行抗炎信号传导的潜力[25］.除了直接的有害作用外，Dox还可以通过增强促炎细胞因子的表达和释放来诱导炎症反应[26，27］.已经证实，阿霉素治疗可诱导促炎细胞因子的释放，如TNF-α，通过激活NF-κB在心里28］.研究表明，抑制TRPA1可导致相关的促炎细胞因子IL-1的减少β和肿瘤坏死因子-α囊性纤维化患者[29]类似地，我们的结果表明，Dox治疗引起一系列炎症反应，并增加炎性细胞因子的表达水平，从而导致心肌功能的恶化。抑制TRPA1可显著降低促炎性细胞因子（如IL-1）的表达β、IL-6、IL-17和TNF-α抑制NF的表达-κB.这项研究表明，TRPA1抑制的抗炎结果可能部分有助于潜在的抗dox诱导的心脏毒性的心脏保护作用。

为了进一步研究trpa1介导dox诱导心脏毒性的潜在机制，我们检测了内质网应激水平，内质网应激在心力衰竭的发展中起关键作用[30.，31]与以前的报道一致，在Dox治疗的小鼠中，内质网应激相关蛋白增强。许多研究表明，Dox通过激活促凋亡因子的表达和抑制抗凋亡因子的表达，促进内质网启动的凋亡反应[32］.内质网应激作为一种特异性的促凋亡途径，可以激活CHOP和caspase-12通路，从而介导细胞凋亡[33］.在我们的研究中，HC处理降低CHOP和caspase-12的表达，导致心肌细胞凋亡减少，改善心功能障碍。此外，许多研究表明CHOP还可以直接调控Bax、Bcl-2、cleaved caspase-3等凋亡因子，这些凋亡因子是细胞死亡的关键决定因素[34］.我们的数据也支持这一假设，因为HC处理显著增加了Bcl-2的表达，降低了Bax和cleaved caspase-3的表达。

总之，我们的研究表明，抑制TRPA1可以通过抑制氧化应激、炎症反应和内质网应激保护心脏免受Dox诱导的心肌细胞凋亡和心功能不全的影响。这些发现表明TRPA1可能是治疗由Dox引起的心脏毒性的潜在治疗靶点。

的利益冲突

作者没有利益冲突披露。

作者的贡献

王真、王梦龙、刘建芳等对这项工作都有贡献。

致谢

基金资助:国家自然科学基金资助项目(no. 5130456);81170208)。此外，王真特别要感谢林田多年来的耐心、关心和支持。

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