文摘
胆固醇是唯一的脂质在胃肠道的吸收受到的把关转运蛋白和流出机制,防止其快速吸收和积累在肝脏和血管。在这评论中,我探讨了当前数据关于胆固醇在肝细胞积累和关键机制cholesterol-induced脂肪肝与有害的低氧和一氧化氮的激活信号转导通路。虽然非酒精性脂肪肝病(NAFLD)影响肥胖和nonobese个人、非酒精性脂肪肝进展的机制在精益患者健康的新陈代谢是令人费解。精益NAFLD个体表现出正常的代谢反应,这意味着肝损伤与受损的代谢本身无关,直接lipotoxic影响疾病进展的关键。几个涉及胆固醇的氧化还原和氧化剂信号通路在脂肪肝的发展。这些包括损伤的线粒体和溶酶体功能膜内细胞的胆固醇负荷;形成的胆固醇晶体和肝细胞退化;和冠状结构周围的肝细胞,激活枯氏细胞,引发炎症。感应的综述主要讲述了肝脏炎症、纤维化和脂肪变性自由胆固醇通过低氧诱导因子1α(HIF-1α),一个主要氧感受转录因子参与非酒精性脂肪肝的所有阶段。胆固醇在肝细胞会导致慢性HIF-1加载α活动,因为减少氧的可用性和过度生产一氧化氮和线粒体活性氧。
1。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和Lipotoxicity
1.1。病理学
肝脏是合成的主要场所,氧化、新陈代谢、存储和分布的脂质和调节能量代谢中扮演着重要的角色1]。非酒精性脂肪肝是一个连续的疾病,包括简单的脂肪变性(脂质积累)和非酒精性脂肪肝(NASH),最终会导致肝硬化,肝细胞癌(HCC)和晚期肝衰竭发展中没有过度饮酒。简单的脂肪变性是良性hepatopathological预后。相比之下,纳什的特征是出现脂肪变性,坏死性炎症和肝纤维化与心血管死亡率高,主要是由于liver-related并发症。纳什是肝移植的主要原因2]。非酒精性脂肪肝的严重程度的增加与其他代谢综合征的特点,支持非酒精性脂肪肝在肥胖个体代表一个肝代谢综合征的表现。另一方面,非酒精性脂肪肝有潜力通过纳什对纤维化的炎症阶段进展,肝硬化,而且,在某些情况下,肝衰竭或肝细胞癌3]。该病病因还包括重要的氧化还原和氧化应激组件(4- - - - - -7]。
1.2。患病率
世界卫生组织估计,全球有十亿成年人超重,其中至少有3亿肥胖(8]。在美国肥胖个体的比例从1991年的12.0%增加到2010年的35.7%。事实上,目前,肥胖是第二大的可预防的死亡原因在美国。肥胖是一个重大的公共卫生挑战,非酒精性脂肪肝是肥胖的一个主要并发症。因为肥胖的患病率高,非酒精性脂肪肝,纳什已经达到了惊人的比例,影响10 - 30%的世界人口。尽管如此,美国食品和药物管理局没有批准任何特定的治疗条件(9- - - - - -11]。根据最近的一项研究中,417524人在美国生活与NASH-associated肝硬化,代表一个主要疾病的并发症,约4104871人生活在NAFLD-associated先进纤维化(12]。肥胖和代谢syndrome-related非酒精性脂肪肝具有过多的脂肪沉积在肝脏,这是与2型糖尿病相关,高脂血症、胰岛素抵抗(13- - - - - -15]。
1.3。非酒精性脂肪肝在肥胖和Nonobese个人
相关非酒精性脂肪肝的病因肥胖者可能是不同于非酒精性脂肪肝诊断nonobese个体。非酒精性脂肪肝的患病率在精益nonobese个人可以达到27%普通人群和在亚洲国家尤其普遍16]。nonobese NAFLD的病理生理学也可能完全不同于肥胖的非酒精性脂肪肝。遗传素质,果糖,那些高胆固醇饮食,内脏肥胖,血脂异常可能导致致病过程(16,17]。nonobese NAFLD的不同的原因,尤其是在nonmetabolic综合症患者,仍悬而未决,但可能与胆固醇和有毒的胆汁酸水平在肝脏和胃肠道(GI)。可以模仿Lipotoxic影响高胆固醇饮食(HCD),即使没有高脂肪含量(18- - - - - -20.]。
分类的非酒精性脂肪肝严重程度是有争议的,因为这与流行病学报告。非酒精性脂肪肝的nonobese人口越来越多的报道,和nonobese非酒精性脂肪肝的发病机制了解甚少21]。之前建议nonobese NAFLD患者的长期预后比肥胖的非酒精性脂肪肝患者,死亡率更高nonobese患者,甚至在那些正常的新陈代谢22,23]。在另一份报告,代谢综合征在nonobese NAFLD参数记录,但较小的大小相对于那些在肥胖个体(24]。肥胖被认定为非酒精性脂肪肝的恶化的一个主要风险因素纤维化,由系统寻找Sookoian和Pirola(2017年7月),493年允许比较nonobese患者和2209名超重或肥胖患者。分析显示,纤维化的超重或obese-NAFLD患者高于nonobese非酒精性脂肪肝患者(25]。
非酒精性脂肪肝会有害于肥胖和nonobese病人。nonobese NAFLD患者的代谢影响显著低于直接造成肝损伤的影响肝脏的曝光lipotoxic脂质,特别是胆固醇和游离脂肪酸(FFA)。事实上,在动物模型的纳什(蛋氨酸和choline-deficient饮食或粥样硬化饮食),失去体重,低水平的葡萄糖,损耗的脂肪组织中观察到当管理缺乏高脂肪。另一方面,肝损伤和炎症更突出在这些模型18]。因此,非酒精性脂肪肝进展不仅仅是多余的卡路里摄入量,和lipotoxicity可以促进脂肪肝疾病进展的主要因素,无论代谢障碍(26]。Lipotoxic效应可以导致肝功能的最低点的关键(根据临床参数)nonobese和肥胖的非酒精性脂肪肝患者。关键里程碑在理解方面的疾病进展的lipotoxic影响脂类表中列出1。
2。脂质参与低氧信号:从简单的脂肪变性肝细胞癌
2.1。低氧信号
肝脂肪变性、纤维化炎症和肝细胞癌的形成是与氧化还原信号通过低氧诱导因子(hif)和缺氧信号。低氧诱导因子是控制基因表达的转录监管机构在缺氧,使不同的细胞在低氧环境中生存,在压力条件下38]。低氧诱导因子也调节细胞生存和癌症进展(39]。低氧诱导因子是bHLH-PAS的转录因子家族的成员和规范化的DNA序列结合,缺氧反应(hr)的元素。
低氧诱导因子组成的形成α(HIFα),β(ARNT /低氧诱导因子β)单元,激活数百个基因编码蛋白质的表达调节细胞代谢,生存,死亡率,基底膜完整,血管生成,血管张力,造血作用等功能40]。HIF-1的转录激活和稳定α增加当地氧浓度降低。HIF-1α和HIF-2α经过转译后的修改的催化氧依赖性prolyl羟化酶。这些修改通常HIF-1稳定α在细胞中,按比例提高HIF-1α活动。在肝细胞细胞系,HIF-1α表达式是由逆境应答脱乙酰酶sirtuin蛋白1 (41]。相比之下HIF-1的瞬态特性α激活和其参与缺氧的最初反应,HIF-2α蛋白质含量不同程度较轻,HIF-2α稳定在肝脏后激活比HIF-1持久α(42]。
2.2。缺氧和肝脏疾病
大多数慢性肝脏疾病与缺氧条件与代谢相关疾病,如非酒精性脂肪肝。例如,阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(群)和非酒精性脂肪肝是常见的条件,经常遇到患者代谢紊乱。群一直与心血管和代谢并发症的风险增加。最近建议,在群慢性间歇性缺氧也会影响非酒精性脂肪肝的发生和严重程度(43]。慢性暴露大鼠缺氧条件导致转录因子HIF-1的活动增加α、AP-1和核因子(NF)κB,这可能是部分参与肝脏氧化应激反应和慢性缺氧下肝损伤。ET-1升高VEGF的表达,诱导一氧化氮合酶(间接宾语)和内皮NOS(以挪士)为了应对慢性缺氧也报道(44]。
非酒精性脂肪肝患者有胆石病风险增加45]。最近,粥样硬化饮食补充剂的使用纳什模型小鼠,缺氧信号之间的连接,肝脏胆固醇积累和胆石形成了。防止胆石形成了iH-HIFKO老鼠(与特定的低氧诱导因子在肝细胞基因敲除小鼠)。没有HIF-1α,对胆固醇脂质浓度降低和控制老鼠相比,和胆汁流增加由于肝水通道蛋白8 (AQP8)蛋白的表达。此外,从非酒精性脂肪肝患者肝组织与胆结石HIF-1水平增加α、HMOX1 VEGFA mrna,而肝脏从非酒精性脂肪肝患者没有胆结石46]。
2.3。肝脂肪变性
HIF-1的参与α肝脂肪变性与低氧诱导蛋白2 (HIG2),由HIF-1监管α。HIG2蛋白位于hemimembrane摩门教和colocalizes LD蛋白质adipophilin和TIP4747- - - - - -49]。HIG2超表达在常氧条件下增加中性脂质沉积在海拉细胞和刺激细胞因子表达49]。HIG2检测动脉粥样硬化和脂肪肝患者,说明这个产品的无所不在地诱导HIF-1α基因目标可能发挥重要的功能作用在疾病进展和病因与异位脂肪积累49]。据说人类细胞缺氧暴露会导致甘油三酯积累和LD的形成50]。
HIF-1的另一个机制α介导的脂质积累包括油脂1基因的诱导,参与产品的甘油三酸酯生物合成。HIF-1α据报道,结合一个远端在油脂1基因启动子,一定是导致其在低氧条件下激活(50]。的激活HIF-1α通路由一氧化氮(NO)捐助者也可以导致肝细胞脂质积累。AML-12小鼠肝细胞的治疗没有供体二乙撑三胺NONOate (DETA-NO)导致的剂量和时间增加脂质积累在这些细胞,由尼罗红荧光(51]。进一步接触的细胞为24小时1毫米DETA-NO导致升高活性氧(ROS)生产,主要是过氧化物。没有诱导HIF-1α与HIF-1表达式,而治疗α在这些细胞抑制剂YC-1阻止脂质积累51]。
2.4。肝纤维化
HIF-1α也是一个肝纤维化的主要监管机构(52- - - - - -55]。在进步的背景下慢性肝病在缺氧条件下,激活myofibroblasts展览proangiogenic和profibrogenic活动(56]。赖氨酰化氧的乘积(LOX)基因,hypoxia-responsive基因,催化胶原蛋白交联,被认为是重要的癌症转移和骨关节炎。液态氧是由HIF-1调节α和HIF-2α(57]。此外,液态氧被证明能显著促进胶原蛋白稳定在肝纤维化(58]。
低氧诱导因子蛋白质是潜在目标治疗慢性肝脏疾病(59]。胆汁郁积的特定模型的研究显示,慢性肝损伤激活HIF-1α在巨噬细胞,调节介质的肝纤维化的生产。事实上,核HIF-1α存在于巨噬细胞、肝细胞和成纤维细胞在淤胆型肝病,在患者的肝脏原发性胆汁胆管炎和原发性硬化性胆管炎60]。此外,平滑肌的水平α肌动蛋白和肝的I型胶原蛋白低HIF-deficient老鼠比正常的老鼠低氧诱导因子的水平,在模型中抽象的胆汁郁积的胆管结扎(55]。这些研究结果表明,低氧诱导因子是肝纤维化的重要监管机构(60)(图1),他们的激活可能是由胆固醇积累在肝脏。
2.5。肝细胞癌
非酒精性脂肪肝的最后阶段是肝细胞癌的形成。HIF-1α和HIF-2α提出了诱导HCC中扮演关键的角色。这两种蛋白质和NF -κB已被证明调节致癌基因与肝癌进展。冯Hippel-Lindau (VHL)蛋白质HIF-1/2目标α子单元的退化和参与调节低氧诱导因子的活动和NF -κb .最近,这是表明pVHL过度加强与阿霉素治疗肝细胞癌(61年]。此外,注射的肝癌模型小鼠肝癌细胞免疫能力的老鼠的肝脏,HIF-1α被证明与未分化和积累myeloid-derived抑制细胞(MDSCs),它具有免疫抑制活性。在报告中,建议HIF-1α可能控制肿瘤的生长通过调节胞外酶,三磷酸ectonucleoside diphosphohydrolase 2 (ENTPD2)和细胞外水平5amp通过塑造促进肿瘤生长的微环境,除了直接影响肝细胞癌肿瘤。因此,MDSC积累使肿瘤细胞逃避免疫监视和免疫抑制成为停止响应。事实上,据报道,缺氧导致通过HIF-1 MDSC积累α信号通路(62年]。
2.6。葡萄糖代谢和肝细胞癌
在缺氧条件下,肿瘤细胞,包括肝癌细胞葡萄糖消耗超标的主要燃料来源和生产高水平的乳酸(通过Warburg效应,即。,有氧糖酵解)[63年]。在肝癌细胞,Warburg效应由HIF-1控制α(64年]。临床结果,肝细胞癌肿瘤的侵犯可能归因于强度有氧糖酵解。糖酵解升高使肿瘤生存条件下的压力和逃避化疗。事实上,HIF-1的激活α端依赖糖酵解是调节基因在肝静脉入侵远高于在肝静脉入侵(65年]。另一个生存的好处是,在某些肿瘤(包括肝细胞癌肿瘤),HIF-1β/ ARNT表达式由HIF-1调节α,导致增强HIF-1α信号和更好的生存66年]。
综上所述,这些研究结果表明,低氧诱导因子可能作为小说和关键的治疗目标治疗慢性肝脏代谢疾病在人类。HIF-1α抑制可以解决所有NAFLD-related相关临床参数(包括脂肪变性、慢性肝炎和纤维化)和肝癌,而其激活相关保护缺血/再灌注(I / R)损伤和急性肝炎相关(59]。有趣的是,膳食胆固醇可以长期激活HIF-1α途径甚至在常氧条件下(20.]。
HIF-1的复杂的分子功能α也是相关激活伊诺的表达能力,最重要的一个redox-signaling分子,以及氧化和nitrosative与压力相关的酶(67年]。伊诺能产生高水平的不。长期没有可以暂时有害而没有产生保护性的纠正代谢炎症压力(图2)。
瞬态伊诺HIF-1的表达和激活α-iNOS轴不仅保护肝脏的新陈代谢,也防止肝损伤的进展(68年]。以前,它是假定没有线粒体活动可能导致肝毒性的抑制,其次是减少ATP合成、ROS增加生产,无法适应低氧应激(69年]。有人建议,没有可以阻止线粒体呼吸,从而防止HIF-1α稳定(70年]。然而,normoxia之下,没有被证明与prolyl羟化酶的催化部位域蛋白质和促进HIF-1α稳定(71年]。其他观察意味着减少生产以挪士也许有助于肝脏病理的血流量和氧传递(72年]。此外,部分肝切除术后肝细胞发生坏死和凋亡iNOS-knockout鼠标,表明没有生产是至关重要的保护肝细胞免受死亡后肝切除(73年]。基因敲除小鼠模型的间接宾语或以挪士透露,在肝再生中起着至关重要的作用。梅和Thevananther Rai等人报道受损部分肝切除术后肝再生以挪士,iNOS-knockout小鼠模型,分别是(73年,74年]。的角色没有部分肝切除术的治疗还演示了在动物补充N (G) -nitro-L-arginine甲酯(l- name), NOS抑制剂。受损肝脏再生,同时增强肝脏脂肪变性和减少生存在对待动物l- name (75年]。这些数据表明,没有扮演antisteatotic的角色。进一步降低以挪士表达式之前形成的肝损伤后强化血液灌注大鼠甘油三酯的(76年]。总之,没有可以有毒或防护,这取决于肝脏微环境(图2)。
没有特定角色的非酒精性脂肪肝和肝纤维化进展是不清楚的。明显的肝纤维化和炎症中观察到的iNOS-knockout鼠标而不是野生型(WT) 48周后小鼠高脂饮食(HFD) [77年]。然而,短期(六周)后补充的高胆固醇和胆酸(指定纳什模型),长期生产没有伊诺诱导肝纤维化,HIF-1α稳定和DNA损伤WT老鼠(19]。
脂多糖(LPS)能促进肝脏炎症和纳什(78年]。然而,矛盾的报告无法澄清的作用在促进这种联系没有生产。虽然它已经表明,没有中介的器官功能障碍,一些调查表明,没有保护肝脏及其他器官。作者之前的研究的实验室证明iNOS-deficient小鼠脂肪肝引起乙硫氨基酪酸choline-deficient饮食中补充,或胆固醇/胆acid-rich饮食,对有限合伙人的治疗更敏感比WT老鼠(68年,79年]。众所周知,脂肪肝对急性炎症损伤的敏感性远高于正常肝。脂肪肝的小鼠模型和内毒素,伊诺表达起着重要的保护作用[79年]。
综上所述,先前的研究表明HIF-1之间存在反馈回路α和进气阀打开,防止胆固醇或LPS-induced代谢压力下崩溃(图2)。然而,慢性激活HIF-1α伊诺可以导致肝纤维化和肝损伤(图1)。
3所示。胆固醇毒性在非酒精性脂肪肝与代谢的影响
纳什涉及肝脂肪变性和坏死性炎症。肝脏炎症转型代表疾病发病机理的一个关键步骤,因为它促进肝损伤,最终在肝纤维化、肝硬化、肝癌(3]。众所周知,植物甾醇和膳食胆固醇吸收对胃肠道有严格的规定。而其他类型的脂类的吸收效率(特别是甘油三酯)大约是98%,胆固醇吸收的效率平均50%左右(80年]。它是由尼曼C1-like 1 (NPC1L1)多面体跨膜蛋白在顶端膜局部肠上皮细胞和肝细胞的微管的膜,功能作为胆固醇吸收的看门人。NPC1L1运输车,促进肠道自由胆固醇(FC)的吸收。它还配重平衡肝胆的胆固醇排泄(81年]。除了NPC1L1外,其他两个转运蛋白(ABCG5和ABCG8)加强植物甾醇和胆固醇流出到肠道和粪便排泄胆汁腔调节降低胆固醇吸收(82年]。这种独特的控制机制减慢的速度吸收FC循环和身体组织。这种机制可防止动脉粥样硬化,保护肝脏免受胆固醇lipotoxicity [81年]。
新兴实验和临床数据链路改变肝脏胆固醇体内平衡和FC积累与NASH发病机理(83年,84年]。当实验动物收到普通的fat饮食补充了胆固醇(即。,without HFD), the dietary cholesterol and liver cholesterol accumulation induce several NASH features with symptoms similar to those seen in nonobese human subjects with NASH. Such characteristics include a moderate loss of body weight, loss of adipose tissue mass, and little or no hyperinsulinemia [18]。动物肝病引起的蛋氨酸和胆碱缺乏和动物收到基金会(胆固醇+胆盐)饮食展览只有最小的系统性胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是加剧了增加饮食的脂肪(甘油三酯)(30.,85年]。这表明,胆固醇是一种营养因子对纳什的发展至关重要,其lipotoxic活动可能是分离从病人的代谢状态86年,87年]。已经知道了很长一段时间,胆固醇在巨噬细胞可以诱导细胞凋亡和斑块不稳定导致内质网(ER)压力促进血栓事件(88年]。与胆固醇相关的直接和间接proapoptotic通路在肝细胞在图所示3。虽然肝甘油三酯积累与简单的脂肪变性,它已成为明显,胆固醇是参与肝脏炎症(89年,90年]。
经典的机制cholesterol-induced纳什最初在2006年提出的29日]。建议线粒体FC加载参与沉淀纳什通过改变线粒体膜的流动性,导致线粒体的氧化谷胱甘肽,和敏化肝细胞肿瘤坏死因子(TNF)α和Fas-dependent死亡信号通过线粒体谷胱甘肽耗竭(29日]。关于饮食对纳什的影响,补充leptin-deficient ob / ob肥胖老鼠与高果糖饮食导致HCD纳什发展(91年]。啮齿动物管理与高胆固醇饮食内容和胆酸(粥样硬化饮食)开发肝病(4 - 12周内30.]。
胆固醇也可以改变肝脏的代谢功能和炎症状态。血浆脂蛋白胆固醇的形式修改代表肝脏炎症的进展的一个重要风险因素在食源性纳什(89年]。此外,高胰岛素血症与肝脏胆固醇积累激活固醇调节元件结合蛋白2 (SREBP-2)上调一个低密度脂蛋白受体,从而导致减少胆固醇的生物转化胆汁酸(92年]。这些事件导致肝细胞损伤或凋亡,巨噬细胞招聘,从脂肪变性肝纤维化,进展到纳什(92年]。提出SREBP-2积累在肝脏胰岛素抵抗之间的联系是一个风险因素在纳什和坏死性炎症。的积累和激活脂肪变性肝细胞可能会影响到多个NASH-related因素包括高胰岛素血症,炎性细胞因子,米尔失调(92年]。这种变化在肝脏代谢条件重要贡献者FC lipotoxicity通过甲羟戊酸途径胆固醇合成增加,由于增加胆固醇吸收(自由和酯化)由肝脏。激活SREBP-2在胰岛素抵抗的情况下会导致抑制线粒体β氧化导致FFA积累。因此,胰岛素抵抗可以连接到FFA毒性。
除了直接lipotoxicity FC、FFA和其他脂质,胆固醇和FFA之间协同毒性机制被认为是镇压未能激活相关系数小的异质二聚体合作伙伴(SHP) farnesoid X受体激活和肥胖的非酒精性脂肪肝患者所示(93年]。,这可能表明,在纳什的情况下有一个overaccumulation胆固醇和胆汁酸的肝脏。在动物模型的高脂肪饮食从植物源(没有胆固醇)诱导胰岛素抵抗迅速没有显著肝损伤(94年]表明访问胆固醇在肝脏不是关键诱导的胰岛素抵抗,胰岛素抵抗和代谢综合征可能是重要的在沉淀lipotoxiciy肥胖。
在患者的代谢障碍,胆固醇可能改变胰岛素代谢,与纳什。一项研究代谢syndrome-associated纳什在老鼠模型中展示了一个可能的HCD和胰岛素信号之间的联系(95年]。研究表明HCD效应对肝胰岛素抵抗的发展与增加caveolin-1之间的交互和肝脏胰岛素受体。提出一种机制,HCD改变caveolin-1表达式在活的有机体内,这是伴随着改变胰岛素受体定位和活动(95年]。补充的老鼠也与高胆固醇饮食诱导胰岛素抵抗,尽管升高胰岛素受体自身磷酸化胰岛素(激活)中观察到的响应(95年]。这样的矛盾的胆固醇对胰岛素信号的影响可以解释最近的观察,升高和降低质膜胆固醇含量会影响肝细胞中的胰岛素信号(96年]。
4所示。信号转导途径诱导纳什的膳食胆固醇
人们普遍认识到,西式饮食增加了纳什的风险发展及其后续发展为肝细胞癌(97年]。然而,食源性相关信号通路的变化这些病态不清楚。提出了几种机制来解释胆固醇的戏剧性的诱导效应的发展炎症和细胞凋亡/坏死的肝细胞和nonparenchymal细胞。这些机制与氧化还原信号和氧化应激有关。有人建议,非酒精性脂肪肝的发展肝病是支撑线粒体功能障碍,谷胱甘肽氧化,降低线粒体膜流动性(29日]。
胆固醇在肝细胞和肝细胞癌的矛盾的影响,导致细胞死亡,是最近的一个评论的主题98年]。关于肝病,胞内贩卖胆固醇的影响及其对线粒体谷胱甘肽耗竭与细胞死亡证明。装运的膳食胆固醇和胆固醇引起的从头合成可能影响线粒体谷胱甘肽载体,导致线粒体谷胱甘肽耗竭和敏化肝细胞炎症和凋亡细胞因子。ER应激发挥有限作用在纳什和非酒精性脂肪肝的发展建议不参与cholesterol-induced纳什(29日]。这是证明了FC分布ER和质膜不会导致ER压力或改变炎症信号(29日]。然而,cholesterol-induced纳什的ER应激的作用仅限于steroidogenic急性监管相关蛋白质脂质转移域蛋白质StARD5,可能影响在枯氏细胞ER。这是最近证明,ER应激诱导的转录upregulation StARD1,促进线粒体胆固醇负荷(98年]。
有趣的是,简单的脂肪变性肝细胞缺氧损伤的敏感性提高(99年]。作者的研究小组证明HIF-1减少α激活nonsteatotic肝细胞脂肪变性肝细胞相比是他们的脆弱性增加的原因99年]。表达HIF-1脂肪细胞的能力α端依赖基因负责能源生产的营养物质的利用率也受损。相反,过度的HIF-1持续活跃α显著增加细胞生存能力和ATP和GLUT1脂肪变性肝细胞受到缺氧的mRNA水平。进一步,这些细胞,减少缺氧导致细胞和核谷胱甘肽水平降低和增强积累4-hydroxynonenal蛋白加合物。缺氧,结合肝脂肪变性,也促进氧化应激,导致NF -κB失活和HIF-1受损α感应,从而增加细胞对缺氧损伤的易感性(99年]。与脂肪变性肝细胞含有TGs相比,肝细胞治疗胆固醇显著增加HIF-1α激活在体外和在活的有机体内分子,促进炎症反应细胞生存,为肝癌诱导(One hundred.]。适应性反应的肝癌细胞胆固醇是保护线粒体谷胱甘肽水平通过2-oxoglutarate载体损耗。2-oxoglutarate载体表达的规定被发现HIF-dependent [One hundred.]。这些发现表明,肝细胞的胆固醇会导致细胞死亡(因为在线粒体胆固醇)的影响也可以激活一种生存途径尤其是在肝细胞癌。
另外,胆固醇的氧化产品oxysterols建议导致肝损伤,线粒体功能障碍。之间的协同交互FFA和oxysterols建议在纳什损害线粒体功能。特定的非酶的积累oxysterols和FFA诱导线粒体呼吸链复合物的损伤和消耗的蛋白质以及线粒体生物转化在活的有机体内和在体外(101年]。目标lipidomic分析大鼠肝脏的肝病确定oxysterol三醇(例如,cholestane-3β,5α6β三醇),与线粒体功能异常和肝细胞毒性(102年]。建议肝脂肪酸和积累有毒oxysterols,如三醇,导致线粒体功能受损和生物转化,导致非酒精性脂肪肝肝脏病理学(102年]。
除了经典的线粒体损伤假说对胆固醇在肝细胞的影响,以下信号通路已经提出调解的破坏性影响胆固醇:(1)Overactivation肠道SREBP-2转录因子:SREBP-2激活建议促进肝纤维化的进展与食源性纳什(103年]。老鼠特别overexpressing SREBP-2肠中表现出更强的炎症和更严重的肝脏纤维化反应与HFD HCD WT同窝出生的。这说明小说之间的联系的肠道调节胆固醇代谢和NASH发病机理(103年]。(2)胆固醇晶体中的肝细胞摩门教和枯氏细胞激活:在人类和实验纳什模型,胆固醇的机制增强促炎效应是建议涉及FC晶体形成肝细胞。这一观点是重要的理解简单的脂肪变性,纳什的进展。胆固醇晶体和冠状结构中形成退化肝细胞被证明与NLRP3 inflammasomes枯氏细胞诱导炎症反应。这表明,胆固醇可以作为有关分子模式在肝脏促进激活NLRP3 inflammasome和其他炎性通路(37,104年]。(3)增强激活枯氏细胞的有限合伙人的有毒的脂质:在有限合伙人肝功能枯氏细胞间隙。肝细胞和枯否细胞内的脂质积累可以激活或抑制LPS活性和细菌负荷。枯氏细胞表达高水平的A类清道夫受体(SR-A)。这些受体亲和力修改脂蛋白,有限合伙人可能应对由于吸收能力降低脂肪变性肝细胞支持有限合伙人间隙从而促进纳什(105年]。此外,直接识别的脂肪酸根toll样受体(通常)是一个重要的机制,脂质调节炎症通路和非酒精性脂肪肝(NASH患者先天免疫(105年]。
FC代谢可能直接影响枯氏细胞的促炎的活动。例如,在缺少低密度脂蛋白受体的老鼠们注入HFD,炎症发生只有在饮食中胆固醇(90年]。泡沫枯氏细胞的存在表明,改性脂蛋白清除可能诱发炎症反应(90年,105年]。此外,胆固醇的积累在枯氏细胞的溶酶体部分提出促进肝脏炎症(106年]。(4)FC促进肝星状细胞(HSC)激活:FC积累在肝星状细胞诱发肝纤维化在纳什19]。有人建议,FC激活肝星状细胞,呈现他们容易转化生长因子(TGF)β信号(107年]。讨论了HSC活化的作用,胆固醇在最近的一次审查(7]。事实上,FC激活肝星状细胞在几个纳什的动物模型;例如,将胆固醇在HFD蛋氨酸choline-deficient模型或模型胆汁淤积加速肝纤维化的108年]。提出的信号机制来解释,肝星状细胞的活化与FC积累有关,而糖分会让细胞TGF -β通过TLR4 upregulation的差别,对这些TGF -βpseudoreceptor小鹿斑比(骨形态形成蛋白、苯丙酸诺龙膜结合抑制剂),导致TGF -β全身的肝纤维化(109年]。(5)那些高胆固醇食源性蛋白激酶Cβ(PKCβ)激活:PKCβ激活建议作为一种机制,防止胆固醇堆积在肝脏和防止纳什发展。这种情况表明,PKCβ代表一个重要的中介功能连接的胆固醇代谢。事实上,PKC的损失β活动诱发肿瘤发生的调节细胞cycle-associated蛋白的稳定性(110年]。此外,高脂肪和高胆固醇饮食内容导致纳什和肝癌,PKC和系统性损失β促进肝脏胆固醇积累以应对这种饮食。此外,相比之下,nontumorous人类肝脏标本,减少PKCβ表达式是观察人类肝细胞癌(110年]。(6)慢性缺氧信号通路的激活:血浆胆固醇水平对应于肝组织,减少氧的可用性和氧的溶解度和扩散受损细胞膜胆固醇含量高(4]。胆固醇的能力积累的质膜改善氧的扩散跨越细胞膜和细胞内氧的可用性限制了在几种类型的细胞和膜模型,总结如(4]。
肝细胞激活的机制胆固醇加载HIF-1α和诱发慢性缺氧反应了在体外在孤立肝细胞;在活的有机体内,使用一个患饮食;在胆管结扎模型胆汁淤积(20.,55,68年]。HIF-1α激活依赖于过度生产活性氧和氮物种cholesterol-mitochondria交互和伊诺激活(20.]。这部小说redox-signaling假说可以解释过渡从简单的脂肪变性到纳什和肝纤维化19]。
可能的生理原因HIF-NOS途径激活是正确和对抗急性应激。应该注意的是,糖质新生和肝糖分解抑制急性炎症时的压力。建议这个抑制葡萄糖生产与生产有关的111年]。然而,使用iNOS-deficient鼠标,作者的研究小组已经表明,不代实际上支持肝葡萄糖生产(79年]。培养肝细胞结合的有限合伙人,TNF -α白介素1β,和γ干扰素抑制葡萄糖生成糖原代谢,防止糖原的饱满新鲜培养细胞(112年]。此外,丙酮酸耐量试验表明,预处理的老鼠有限合伙人减少肝醣类(111年]。作者的组织还表明HIF-1α活化诱发伊诺表达,支持葡萄糖生产没有信号在肝脏炎性应激条件下68年]。总的来说,这些发现表明这些HIF-1的激活α号轴发挥作用的一种防御机制对急性炎症反应。这可能是重要的在严重情况下,如缺血性肝炎。肝脏缺血性肝炎,描述为“休克”,特点是大规模但瞬时增加血清转氨酶水平,通常伴有心力衰竭和低血糖113年]。另一个生理状况可能导致葡萄糖生产失败是过度消费酒精在禁食,这可能导致严重的低血糖和突然死亡(114年)(图2)。研究使用药理方法稳定低氧诱导因子显示低氧诱导因子的保护功能在I / R-induced肝损伤(59]。因此,激活HIF-1α和伊诺肝压力条件下可以预防急性代谢崩溃。然而,长期、慢性的激活途径是有害的。在慢性炎症条件下,比如纳什(图1),这可能导致纤维化和胰岛素抵抗。HIF-1的正反馈循环α进一步稳定HIF-1激活导致没有生产α水平(即使在normoxia)可能是连续和强烈激活胆固醇(20.]。事实上,类似的现象HIF-1之间的一个正反馈循环α稳定和伊诺表达最近报道的激活操作期间炎症激活的巨噬细胞115年]。总之,低氧诱导因子的激活可能作为一种适应性反应发生I / R-induced损伤和急性代谢压力。然而,长期的低氧诱导因子激活和伊诺的后果导致肝脏和结构变化相关的损害纳什(图1)。
5。临床意义的胆固醇和胆固醇Level-Lowering在肝脏疾病的药物
理解非酒精性脂肪肝的危险因素和病理生理学nonobese和肥胖的人是很重要的。肝脏胆固醇含量高,通量和肝脏胆固醇是健壮的116年,117年]。此外,肝脏胆固醇水平是升高的NASH患者(83年,118年]。
尽管它在纳什发展代谢作用,胆固醇在纳什开发的主要功能是通过lipotoxicity诱导肝损伤(nonparenchymal肝细胞以及肝细胞造成损害)。在这种背景下,肝脏中胆固醇积累的效果是最明显的在nonobese非酒精性脂肪肝患者,作为机制发展从简单的脂肪变性到纳什和纤维化没有代谢障碍。此外,预防肝吸收膳食胆固醇的药物治疗可能构成良好的治疗策略。
在肥胖个体中胆固醇的NAFLD-promoting效果从代谢可能是重要的观点。小临床可用的信息是关于特定的NASH患者的胆固醇对代谢的影响。与正常肝,脂肪肝代谢改变与纳什肥胖病人,确定Kuopio肥胖手术研究[119年]。这项研究涉及了92名肥胖参与者和证实胆甾醇酯脂肪酸成分在NASH患者改变。肥胖纳什代谢障碍患者将受益于改善临床治疗脂蛋白概要文件。
ezetimibe的影响(一种降低胆固醇的药物吸收和血浆胆固醇治疗NASH)在最近的一项荟萃分析评价(120年]。显著降低血清肝酶活性,观察脂肪变性,肝细胞膨胀。然而,ezetimibe治疗没有改善肝脏炎症和纤维化的患者(非酒精性脂肪肝和非120年]。基于累积数据,ezetimibe建议只影响肝细胞膨胀在纳什121年),但不建议由美国和欧洲肝脏研究协会。
临床试验表明一些积极影响的他汀类药物作为纳什的降胆固醇药物的治疗,总结的Pastori et al。122年]。长期服用他汀类药物治疗的副作用之一就是ALT水平升高血液中;然而,严重的肝损伤是很少描述。相对安全的他汀类药物治疗被证明在13个随机、安慰剂对照试验中,他汀类药物用于治疗高脂血症和心血管疾病的二级预防。观察结果支持中等剂量的他汀类药物安全的概念(122年]。病人表现出肝酶水平升高和脂肪变性的开始试验,他汀类药物治疗不加剧liver-related不利影响(122年]。此外,这种效应的频率很低,没有什么区别,在statin-untreated非酒精性脂肪肝患者。此外,持续三年治疗显著改善肝脏疾病和改善患者的血肝酶水平。关于官方推荐的他汀类药物用于治疗非酒精性脂肪肝和纳什,初步研究表明,他汀类药物可能改善患者的肝组织学(122年]。需要额外的随机对照试验来评估他汀类药物的影响政府对非酒精性脂肪肝活动评分和肝纤维化。
在另一个评论(123年),作者认为他汀类药物是一个安全的治疗非酒精性脂肪肝/纳什,他们的使用是被低估了。生存三大前瞻性随机对照试验表明他汀类药物使用在非酒精性脂肪肝/纳什的有益作用。这些临床试验证明减少心血管疾病(CVD)发病率和死亡率剩非酒精性脂肪肝(NASH患者相比,剩的病人没有纳什。他汀类药物降低心血管疾病事件的数量在非酒精性脂肪肝/纳什CVD患者接受他汀类药物治疗的患者相比(123年]。肝活组织检查分析透露,纳什是解决经过一年的他汀单药治疗,肝酶,血清尿酸和葡萄糖回到正常水平,与脂肪变性,他汀类药物产生保护作用,肝病,纤维化(123年]。因此,很明显,他汀类药物治疗相对安全,产生一种保护作用在人类实验对象与非酒精性脂肪肝/纳什,而且可能降低心血管疾病的发病率和死亡率。,这些观察结果表明,降低内源性胆固醇水平能显著改善症状和肥胖NASH患者的危险因素。
胆固醇在肝脏病理的临床相关性也可能与非酒精性脂肪肝(NASH患者的饮食模式。的确,这些患者的饮食似乎是富含高饱和脂肪,胆固醇,和甜味剂124年]。与非酒精性脂肪肝科目,每天食用高果糖与更广泛的纤维化(125年]。接受研究的427名成年人参与纳什的临床研究,食物的问卷调查显示,果糖摄入分为,最低到中度(< 7次/周),每日/周)(> = 7份降低肝脂肪变性,但更高的纤维化,增加肝脏炎症和肝细胞膨胀(125年]。这就提出了一个可能性,果糖可以促进简单的脂肪变性肝病的进展(126年]。果糖可能发挥促炎效应,因为其负面影响肠道屏障和内毒素门静脉泄漏。最近表明,果糖,那些高胆固醇饮食诱导肝脏炎症协同工作通过影响肠道屏障(127年]。
胆固醇剂量导致肝毒性在人类尚未建立。然而,似乎低脂和低碳水化合物饮食都是同样有效的治疗脂肪肝,涉及一些有益的影响,例如,减少血清ALT水平(126年]。无论减肥,因此,限制和调制的膳食碳水化合物和脂肪减少促炎消费总额的(例如,限制和饱和脂肪和胆固醇)可能是有益的NASH患者,除了改善胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性等代谢参数。
6。结论
当前数据有关的影响肝脏中胆固醇在肝细胞加载和nonparenchymal细胞表明膳食胆固醇是一个主要的养分,诱发肝损伤和lipotoxicity,在肥胖和nonobese个人。胆固醇可能激活多个氧化还原、氧化应激和炎症信号通路诱导非酒精性脂肪肝进展。其激活HIF-1的能力α和伊诺相关cholesterol-induced慢性肝脏疾病相关的脂质代谢受损。发展个人的药物和饮食治疗策略改善胆固醇lipotoxicity和防止持续HIF-1α激活在纳什和非酒精性脂肪肝患者应考虑。
缩写
| DETA-NO: | Diethylenetriamine-NONOate |
| 以挪士: | 内皮细胞一氧化氮合酶 |
| 舰队指挥官: | 免费的胆固醇 |
| FFA: | 游离脂肪酸 |
| 肝细胞癌: | 肝细胞癌 |
| HCD: | 高胆固醇饮食 |
| HFD: | 高脂肪饮食 |
| HIF-1α: | 低氧诱导因子1α |
| HIG2: | 低蛋白2 |
| 一定是: | Hypoxia-response元素 |
| HSC: | 肝星状细胞 |
| 我/ R: | 缺血/再灌注 |
| 伊诺: | 诱导一氧化氮合酶 |
| LD: | 脂滴 |
| 液态氧: | 赖氨酰化氧 |
| 有限合伙人: | 脂多糖 |
| MDSC: | Myeloid-derived抑制细胞 |
| 非酒精性脂肪肝: | 非酒精性脂肪肝病 |
| 纳什: | 非酒精性脂肪肝炎 |
| NF -κB: | 核因子-κB |
| 没有: | 一氧化氮 |
| NPC1L1: | 尼曼C1-like 1 |
| 群: | 阻塞性睡眠呼吸暂停综合症 |
| ROS: | 活性氧 |
| TGF -β: | 转化生长因子β |
| TLR: | toll样受体 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子α |
| VHL: | 冯Hippel-Lindau |
| WT: | 野生型。 |
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。
确认
作者要感谢Irena妖精博士的帮助下,英语编辑。这项工作是支持的以色列科学基金(批准号371/12)。