文摘
目的。卒中后抑郁(PSD),发生在大约三分之一的中风幸存者,是临床上重要的,因为它与功能恢复缓慢和增加死亡率。此外,潜在的病理生理机制仍知之甚少。方法。我们使用PSD的小鼠模型研究PSD的神经生物学机制和阿立哌唑的有利影响,非典型抗精神病药物。PSD被诱导的小鼠大脑中动脉阻塞(MCAO)结合空间约束压力。体重、蔗糖的偏好和强迫游泳测试在5、7、9周和莫里斯水迷宫测试完成MCAO后10周和空间约束压力。结果。老鼠受到MCAO和空间约束压力显示显著则行为蔗糖偏好测验和强迫游泳测试以及认知障碍的莫里斯水迷宫测试。PSD-like表型是伴随着一个吲哚胺2,3-dioxygenase 1伏隔核(IDO1)表达增加,海马,纹状体和下丘脑,但不是。此外,Iba-1 IDO1水平增加本地化(+)细胞而不是NeuN(+)或GFAP(+)细胞,表明microglia-induced IDO1表达显著的PSD老鼠的大脑。此外,3-hydroxyanthranilate 3 4-dioxygenase (HAAO)喹啉酸(五胞胎),和活性氧(ROS)显著增加在伏隔核、海马和下丘脑PSD老鼠。重要的是,阿立哌唑2(1毫克/公斤,每个操作系统)方案,启动MCAO后1天,则改善行为和认知功能障碍PSD老鼠IDO1,差别是伴随着对这些HAAO,五胞胎,ROS。结论。我们的研究结果表明,IDO1-dependent毒害神经的犬尿氨酸代谢诱导小胶质细胞功能的PSD发病机理。阿立哌唑的有益作用则行为和认知障碍可能是由抑制IDO1, HAAO,五胞胎,ROS。
1。介绍
卒中后抑郁(PSD)是一种流行疾病,影响到大约33%的中风幸存者(1]。尽管PSD的发展变化取决于类型和中风以来,近1 3中风幸存者的发生率是最高的在第一年但此后下降(2]。PSD的特点是增加了认知缺陷,不合群,失眠、快感缺乏,和绝望的感觉3]。此外,它与贫困有关功能恢复和生活质量(4和复发性中风和死亡的风险增加5]。尽管PSD的高比例的中风患者的进步,潜在的神经生物学机制尚未彻底调查。
一个可靠的慢性卒中后抑郁症的动物模型必须精心挑选PSD研究机制。目前,最常用的一种PSD模型实验相结合的缺血性病变和社会隔离或不可预知的慢性温和应激(6,7]。此外,一个大脑中动脉(MCA)闭塞(MCAO)过程也导致快感缺乏,绝望,或认知障碍,表明缺血性病变可能直接影响神经回路参与了情绪的调控,有助于对PSD (8]。然而,我们不知道这种类型的模型真实地反映了PSD的临床事件的进展。最近提出了PSD的动物模型结合了MCAO和空间约束压力(9]。中风患者能体验中学物理和心理压力,因为他们开发了一种运动障碍的记录并发症中风。因此,MCAO的组合和空间约束应力代表一个理想模型为研究PSD的PSD和实验治疗的机制,因为它包含一个限制性的运动参数。
PSD的病因,似乎是一种多因子的而不是一个简单的生理或心理的原因。一项荟萃分析研究发现脑灌注减少,皮质醇水平高,低水平的神经营养因子,和杏仁核体积减少PSD患者的潜在生物标志物(10]。此外,动物实验已经证明,一些生物因素可能导致PSD的发展,如神经炎症、神经营养因子变化,干扰神经网络,神经内分泌失调引发的脑缺血(8,11,12]。然而,PSD的具体病理生理学仍然是开放的辩论和PSD的有效药物治疗尚未开发。
几项研究已经表明促炎细胞因子的作用发展的PSD (13,14]。此外,增加炎症细胞因子水平降低5 -羟色胺的合成和可用性通过对吲哚胺2的活性增强作用,3-dioxygenase 1 (IDO1) [14]。许多研究已经证明,upregulation IDO1的促炎细胞因子诱导则行为(15,16]。最近的一项研究发现了IDO1-dependent毒害神经的犬尿氨酸代谢作为认知功能障碍的致病因素在小说inflammation-induced抑郁障碍和潜在的目标治疗这些疾病(17]。然而,很少有研究调查是否IDO1-dependent毒害神经的犬尿氨酸代谢参与了PSD进展。
在当前的研究中,我们审查的角色IDO1和IDO1-dependent毒害神经的犬尿氨酸代谢利用MCAO的组合和空间约束应力诱导PSD老鼠。我们假设IDO1-dependent毒害神经的犬尿氨酸代谢物,喹啉酸(五胞胎),和活性氧(ROS)会导致PSD-like行为和检查IDO1的参与,五胞胎,ROS介导这行为效应。然后,我们调查了阿立哌唑对IDO1的行为变化和生产,五胞胎,ROS。这些研究将提高我们理解底层PSD的病理生理机制。
2。材料和方法
2.1。动物
雄性C57BL / 6小鼠,6周的年龄,从DooYeol购买生物技术(首尔,韩国)。老鼠住在一个设施12 h 22°C和每个周期随意获得食品和自来水。所有动物实验按照指南中描述的伦理和科学程序釜山国立大学机构的动物保健和使用委员会(PNU-IACUC)和批准PNU-IACUC釜山国立大学(批准文号pnu - 2016 - 1182和pnu - 2017 - 1557)。
2.2。局灶性脑缺血
局灶性脑缺血是引起MCAO使用先前描述的管腔内的纤维技术(18]。麻醉是通过使用鼻子cone-delivered异氟烷(维持在1.5% 80% N2O和20%啊2)。区域脑血流量(CBF)是由光纤探针测量词缀在MCA使用头骨PeriFlux激光多普勒系统5000 (Perimed,斯德哥尔摩,瑞典)。MCAO诱导了硅橡胶外壳以单丝(Doccol公司雷德兰兹,CA)在颈内动脉,单丝的先进后MCA挡住。在所有的动物中,区域CBF测量确认一致和相似水平的缺血性归纳。灯丝被撤回后45分钟闭塞和再灌注证实了激光多普勒监测。手术伤口缝合,老鼠被允许从麻醉中恢复过来。直肠温度维持在36.5 - -37.5°C使用Panlab恒温控制的加热垫(美国哈佛装置,Holliston, MA)在手术的过程从一开始直到动物从麻醉中恢复过来。
2.3。空间约束应力
空间约束应力MCAO后暴露在第7天开始手术,连续14天(图上执行1)。老鼠分别置于通风良好的定制管每天3 h(从9:30点到12:30点)没有能够向前或向后移动。完成空间约束压力接触后,老鼠从管中删除,回到笼子里。事件的时间表图所示1。
2.4。药品监督管理局
阿立哌唑是捐赠的大冢制药(德岛、日本)。MCAO后1周开始,在两空间约束压力接触,PSD老鼠分配为药物治疗收到每日剂量的阿立哌唑口腔填喂法(图1)。阿立哌唑的剂量服用1毫克/公斤,20% DMSO (Duchefa对,哈勒姆,荷兰)。PSD老鼠每天分配给车辆组假治疗20% DMSO相同的治疗方案用于aripiprazole-treated老鼠。
2.5。行为测试
体重、蔗糖的偏好和强迫游泳测试是在星期5,7,9,莫里斯水迷宫测试完成MCAO后10周和空间约束压力。
2.5.1。蔗糖偏好测验
蔗糖偏好测验是测量引起的快感缺乏PSD在老鼠身上进行。老鼠得到水和蔗糖的解决方案,以及他们对蔗糖溶液是量化的偏好。简单地说,老鼠缺乏食物和水20 h。一瓶水和一个含1%蔗糖同时放在笼子里,自由访问3 h的老鼠。两瓶的位置(左或右侧笼)从试验不同的随机试验。每个液体的体积测量之前和之后的每一个审判,和蔗糖偏好计算根据以下方程: 。
2.5.2。强迫游泳测试
强迫游泳测试测量despair-like执行行为(19]。第一个测试前的一天,小鼠暴露于第23 - 25°C水1分钟的玻璃量筒(20厘米高×15厘米直径)。强迫游泳测试记录使用数码相机(E8400,尼康公司,日本东京)6分钟。在最初的2分钟的剧烈活动,行为(漂浮在静止的水没有必要苦苦挣扎和只做那些运动让头露出水面)得分在最后4分钟。
2.5.3。莫里斯水迷宫测试
莫里斯水迷宫测试进行评估的影响记忆功能障碍(20.]。圆形目标平台(10×10厘米)是沉浸在一个游泳池(直径120厘米,深度50厘米),和一个高对比度的线索在池里靠近水面上方的平台。水的温度维持在20 - 21°C。测试进行了连续7天的每一天。开始前1天,主要的实验中,所有老鼠自由游泳的线索和可见平台试验90秒适应水中。天2 - 6,每个鼠标连续5天每天训练五次隐藏平台试验中使用不透明的水。当鼠标在90年代发现平台,鼠标被允许查看线索的平台15秒。如果平台没有发现老鼠在90年代,鼠标是引导平台,允许查看线索在30年代的平台。7天,平台从池中删除,探针试验测试了90年代。游泳是video-tracked。 Travel distance and latency were measured in the quadrant where the platform was located using Smart software (Panlab, Barcelona, Spain).
2.6。免疫荧光染色
老鼠深麻醉与硫喷妥钠灌注,随后transcardially冷磷酸盐(PBS),其次是4%的多聚甲醛固定。每个老鼠大脑和进一步固定在4%多聚甲醛在4°C 24 h,其次是cryoprotection在30%蔗糖在4°C 72 h。接下来,孤立大脑被冷冻储存在−80°C,直到考试。冰冻的大脑切片的厚度40μ米使用CM3050低温恒温器(徕卡微系统公司,位于德国)和存储在一个存储解决方案(50%甘油在PBS, pH值7.4)−20°C。大脑部分孵化了以下主要抗体,鼠anti-IDO1 (sc - 53978 1: 200年,圣克鲁斯生物技术、圣克鲁斯,CA),兔子anti-3-hydroxyanthranilate 3 4-dioxygenase (HAAO)(1: 200年,ab106436 Abcam,剑桥,英国),兔子anti-QUIN(1: 100年,ab37106 Abcam),鼠标anti-GFAP(1: 200年,Z0334 Dako,斯特鲁普,丹麦),兔子anti-NeuN(1: 200年,ab133303 Abcam),兔子anti-Iba-1(和光,1:200年,019 - 19741,kouichi大阪,日本),和兔子anti-BDNF (sc - 546 1: 200年,圣克鲁斯生物技术)在一夜之间在4°C。疣状的样本孵化Alexa 488(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)或Alexa 594 -共轭二次抗体(英杰公司)在黑暗中2小时。核与DAPI复染色(分子探针,尤金,或者美国)。部分图像捕获激光扫描显微镜(LSM 700年,卡尔蔡司、从德国)。形态分析和量化的阳性细胞进行盲法的方式使用iSolution分析软件(图像与显微镜技术,温哥华,加拿大)。量化的阳性细胞,至少每三个相邻的大脑部分三个随机选择的字段从每个鼠标是检查和平均。
2.7。检测超氧化物阴离子
在大脑中活性氧的生产评估使用在活的有机体内dihydroethidium(她,生活技术,尤金,或)染色。她,cell-permeable oxidation-sensitive荧光染料,是氧化ethidium由超氧化物,随后,在细胞核DNA结合,发出红色荧光。冷冻的大脑样本切片的厚度40μ米使用CM3050低温恒温器(徕卡微系统),和她(50孵化μ米)在PBS 10分钟37°C调湿室免受光。各个部分的图像捕获用激光扫描显微镜(LSM 700年,卡尔蔡司)和量化DHE-positive细胞三个日冕部分执行的每个动物都使用iSolution分析软件(图片与显微镜技术)。
2.8。皮质甾酮测定
皮质甾酮水平的血清进行了分析使用一个商业皮质甾酮酶联免疫试剂盒根据制造商的指令(恩佐生命科学、彭博社、瑞士)。
2.9。统计分析
数据表示为 。控制和PSD组之间的差异进行评估使用一个未配对 - - - - - -测试。单向方差分析或双向方差分析与图基的事后比较用于统计分析比较两组以上。统计分析使用SigmaPlot统计程序版本11.2(美国加利福尼亚州圣何塞Systat软件)。 被认为是具有统计学意义。
3所示。结果
3.1。PSD-Associated行为的分析
验证感应PSD的老鼠,我们评估了体重,蔗糖偏好测试,和强迫游泳测试5,7,9周和莫里斯水迷宫测试完成MCAO后10周(图和空间约束压力1)。身体体重增加是一个指示器的食欲明显下降的PSD老鼠(图2(一个))。视为缺乏快感的行为,1%的蔗糖溶液的消费明显减少了PSD的老鼠相比,在控制老鼠(图2 (b))。此外,在强迫游泳不动时间测试,这是一个衡量despair-like行为,大大延长了PSD的老鼠比控制老鼠(图2 (c))。莫里斯水迷宫测试,PSD老鼠花更少的时间在目标象限比对照组,表明PSD组显著障碍空间学习和记忆数字2 (d)和2 (e))。因为一个荟萃分析表明,增加皮质醇水平和减少水平的神经营养因子可能代表潜在生物标志物PSD (10皮质酮水平),我们测量了在血清和脑源性神经营养因子(BDNF)在大脑中。血清皮质酮水平显著增加(图2 (e))和大脑中BDNF的表达明显下降(补充图S1在PSD)组与对照组相比。这些结果表明,MCAO老鼠暴露在克制压力开发需求的剧烈变化,快感缺乏,despair-like行为与认知障碍和生物标记PSD展出。
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3.2。IDO1 HAAO表达式和五个一套PSD后生产
接下来,我们检查IDO1表达在不同的大脑区域与PSD行为包括纹状体、伏隔核、海马和下丘脑。的水平明显高于IDO1免疫反应性观察伏隔核(269±20%),海马(195±20%),和下丘脑(260±23%),但不是在纹状体(94±10%)PSD的老鼠比那些在各自的控制老鼠的大脑区域(图3)。然后,我们调查是否IDO1免疫反应性在PSD组小鼠的大脑与NeuN(神经元标记),GFAP(星形胶质细胞标记),或Iba-1(小胶质标志)(表1)。我们发现IDO1主要是表现在小胶质细胞(图4 (c))和(在较小程度上的神经细胞(图4(一))或星形胶质细胞(图4 (b))。这些结果表明,microglia-induced IDO1生产可能参与PSD发病机理。接下来,HAAO五胞胎,IDO1-dependent通路的主要神经毒性代谢物在小胶质细胞,通过免疫荧光染色检测。更高水平的HAAO和五胞胎观察伏隔核,海马和下丘脑PSD老鼠比控制老鼠(图5)。这些结果表明IDO1-dependent毒害神经的犬尿氨酸代谢物生产可能与PSD的发展。
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3.3。阿立哌唑治疗后PSD的行为分析
我们检查是否抑郁行为和认知障碍的PSD老鼠可以改进的抗抑郁药物阿立哌唑。在2周的空间约束应力,PSD组的小鼠口服治疗每天一次与阿立哌唑(1毫克/公斤)或车辆(图1)。aripiprazole-treated老鼠的体重没有差别的虚假的老鼠(图6(一))。然而,蔗糖的偏好和强迫游泳测试aripiprazole-treated组明显减弱的价格相比汽车集团(数字6 (b)和6 (c))。此外,认知功能障碍引起的PSD被阿立哌唑治疗(数据恢复6 (d)和6 (e)),伏隔核中BDNF的表达PSD老鼠被阿立哌唑(补充图逆转S1)。相比之下,肾上腺酮水平没有差异aripiprazole-treated集团和汽车集团(数据没有显示)。这些结果表明,在小鼠与PSD,由约束应力诱导MCAO后,抑郁行为和认知障碍被阿立哌唑治疗改善。
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3.4。阿立哌唑治疗效果IDO1 HAAO表达式和PSD的五胞胎生产老鼠
我们的研究结果表明,microglia-induced IDO1生产可能参与PSD发病机理。确定行为改善aripiprazole-treated PSD老鼠是由于抑制小胶质激活或microglia-induced IDO1表达式,我们检查了阿立哌唑对Iba-1(+)细胞或IDO1 (+) / Iba-1(+)细胞免疫荧光染色。Iba-1(+)细胞和IDO1 (+) / Iba-1(+)细胞在伏隔核、海马和下丘脑显著增加PSD组与对照组相比(数字7(一)和7 (b))。aripiprazole-treated组显示数量显著降低的Iba-1下丘脑(+)细胞比汽车集团,而阿立哌唑没有影响Iba-1(+)细胞在伏隔核。此外,有一个趋势较低数量的Iba-1(+)细胞比vehicle-treated aripiprazole-treated老鼠的海马的老鼠,虽然这种差异没有统计学意义(图7(一))。然而,IDO1 (+) / Iba-1(+)细胞明显减少aripiprazole-treated PSD老鼠比虚假的老鼠(图7 (b)),这表明阿立哌唑主要抑制microglia-induced IDO1表达式。我们也调查了阿立哌唑对IDO1 HAAO表达式和生产使用immunofluorescent分析五胞胎。PSD-induced IDO1和HAAO表达和五个一套PSD的生产老鼠显著逆转阿立哌唑治疗相比与虚假的老鼠(图8)。结合行为数据,我们的结果表明,改进的PSD的行为阿立哌唑治疗可能是由IDO1的规定和IDO1-dependent犬尿氨酸代谢物生产。
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3.5。阿立哌唑治疗对活性氧产量的影响PSD老鼠
因为喹啉酸可能毒害神经的由于增加氧化应激(21,22),我们检查了ROS生产使用她,超氧化物(图的标记9)。DHE-positive细胞的红色荧光强度显著增加在伏隔核、海马和下丘脑PSD组小鼠相对于对照组的老鼠。aripiprazole-treated组的老鼠显示红色荧光强度明显低于虚假的组,表明阿立哌唑治疗减毒氧化应激增加了PSD。
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4所示。讨论
本研究旨在评估IDO1的角色,IDO1-dependent毒害神经的犬尿氨酸代谢物五个一套,和ROS致病介质在PSD的小鼠模型。老鼠暴露在MCAO和空间约束应力表现出则行为,而小胶质IDO1表达式,五个一套生产、和ROS在伏隔核,海马,这些老鼠的下丘脑。辅助抗抑郁药阿立哌唑改善抑郁行为和认知障碍的PSD IDO1的差别,通过对这些基因的老鼠,HAAO,五胞胎,ROS。我们的研究提供了新的见解的总结性发病机理空间约束应力MCAO后,这表明IDO1-dependent毒害神经的犬尿氨酸代谢可能代表一个潜在的治疗目标治疗PSD(图10)。
蔗糖偏好和强迫游泳测试是被广泛接受的行为参数评估抑郁和抗抑郁效应在啮齿动物6]。减少蔗糖摄入量在啮齿动物中是经常使用的索引的快感缺乏而强迫游泳测试措施抑郁动物的静止在绝望的情况下。在我们的研究中,我们注意到身体显著减少体重增加和蔗糖的摄入和增加静止PSD的老鼠比那些控制小鼠5、7、9周后完成MCAO和空间约束压力接触(数字2(一个)- - - - - -2 (c))。
有趣的是,没有明显的观察则行为之前5周完成MCAO后和空间约束应力,表明行为则是MCAO的延迟效应和空间约束压力。然而,这些结果并不与以前的结果一致,则报道行为开始在MCAO后2周和空间约束压力(9]。这种差异可能是由于一些实验等不同缺血时间(60分钟MCAO在前面的研究和在本研究45分钟MCAO),空间约束应力的起始时间点(MCAO后3天对MCAO后7天)及其持续时间/天(2小时和3小时/天),和鼠标物种(ICR对C57BL / 6小鼠)。此外,在莫里斯水迷宫测试小鼠暴露在MCAO和空间约束应力花了时间在目标象限百分比低于对照组小鼠,暗示空间学习和记忆障碍(数字2 (d)和2 (e))。一项荟萃分析研究表明,脑灌注减少,皮质醇水平高,低水平的神经营养因子,和杏仁核体积减少可能PSD患者的潜在生物标志物(10]。与这份报告一致,血清皮质酮水平显著增加(图2 (f)),在伏隔核和BDNF表达明显减少(补充图S1在MCAO)小鼠暴露于克制压力相比在控制老鼠。因此,在这项研究中,使用的PSD动物模型与MCAO模型和空间约束的压力,是一个可靠的慢性卒中后抑郁症的动物模型。
PSD的分子发病机制将涉及多个途径,如神经炎症,干扰细胞可塑性、神经内分泌失调,神经退化8,11,12]。许多研究已经证明,促炎细胞因子在PSD的发展有重要的作用[13,14]。炎性细胞因子通过upregulation IDO1[降低血清素水平14),导致则行为(15,16]。在这项研究中,我们观察到增加IDO1免疫反应性在伏隔核、海马、下丘脑,但不是在PSD老鼠的纹状体(图3)。据报道,伏隔核是奖励的中心和学习在抑郁症的病理生理学中起着重要的作用23]。海马体被建议参与认知障碍的病理生理学在患有抑郁症24]。下丘脑受到压力和抑郁通过神经内分泌系统(25]。基本上,IDO1是初始酶色氨酸转化为犬尿氨酸可能导致生产刺激神经组织的代谢产物如犬尿酸(KA) 3-hydroxykynurenine (3-HK)和五胞胎26]。最近,据报道,随着年龄的犬尿氨酸途径变得更加活跃和3-HK级别是积极与抑郁症有关nondemented女性50岁以上(27]。
虽然大多数脑细胞等神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞可以代谢色氨酸犬尿氨酸,犬尿氨酸转换成犬尿酸主要发生在星形胶质细胞,和生产的五胞胎主要发生在活化的小胶质细胞(28]。在正常情况下,犬尿酸产生在大脑星形胶质细胞主要是参与维持体内平衡(29日]。然而,在神经炎症条件下,犬尿氨酸代谢变化对增加产量的五胞胎小胶质细胞(30.]。因此,它是可能与诱导IDO1活化的小胶质细胞产生毒害神经的五胞胎会影响PSD发病机理。我们发现IDO1表达式主要发生在小胶质细胞在老鼠PSD(图4 (c))。此外,aripiprazole-treated PSD小鼠明显少被罩(+)/ Iba-1(+)细胞比未经处理的PSD老鼠(图7),HAAO和五胞胎水平相对较低的阿立哌唑治疗(图8)。因此,小胶质IDO1的增加可能导致HAAO水平的增加和五个一套,已假设在PSD进展的重要因素。
然而,IDO1不是唯一病原在犬尿氨酸酶途径。为主的肝酶tryptophan-2 3-dioxygenase (TDO)负责犬尿氨酸通路的初始步骤,色氨酸代谢N-formylkynurenine,随后在正常稳态条件下犬尿氨酸代谢。但在促炎的情况下或实验有限合伙人管理后,肝外酶被罩表达在外围和大脑,它增加了生产的犬尿氨酸(31日]。因为PSD有关神经炎症疾病,我们测量代替TDO被罩。然而,TDO表达式自称是局限于肝脏也被发现在其他器官包括大脑32]。因此,调查了解TDO各自的作用和语言在大脑中。
我们还观察到更高水平的HAAO和五胞胎在PSD鼠脑相比控制老鼠的大脑(图5)。因为它是星形胶质细胞,主要从犬尿氨酸产生犬尿酸而小胶质细胞犬尿氨酸转换成3-HK和五胞胎29日,30.],小胶质IDO1表达式的增长预计将增加3-HK和五胞胎,但不是犬尿酸的水平。
据报道,神经毒性犬尿氨酸代谢增加在与不同的抑郁行为相关的海马和炎症(33)和犬尿氨酸3-monooxygenase (KMO)涉及antidepressant-responsive则行为和单胺能的障碍(34]。在毒害神经的犬尿氨酸代谢产物,五个一套,一个N-methyl-D-aspartate(门冬氨酸)受体激动剂,可以沉淀氧化损伤和提高潜在的谷氨酸会导致神经元损伤和相关行为变化(21,22]。因此,有可能是神经细胞死亡引起的神经毒性增加五胞胎生产可能导致在这个PSD模型则行为和认知障碍。五胞胎浓度升高引起的能力的overactivation NMDA受体可能导致海马萎缩和垂体肾上腺轴过度活跃一般报道在患有抑郁症35]。
KMO-catalyzed反应在小胶质细胞犬尿氨酸通路的病原反应步骤,及其产品,3-HK,被认为是神经毒素由于增加了活性氧生成神经元细胞凋亡(36,37]。五胞胎神经毒性可能归因于ROS的生成(21,22]。脂质过氧化产生的五胞胎也可以减毒的抗氧化剂,证明自由基的形成和NMDA受体激活导致QUIN-induced氧化损伤(38]。到目前为止,我们已经了解到,氧化应激是与抑郁症的病理各自在人类和动物模型(39,40]。
在这项研究中,活性氧产量也显著增加在伏隔核、海马和下丘脑PSD老鼠(图9)。我们注意到,阿立哌唑治疗导致氧化应激在PSD(图的衰减9)。因此,氧化应激的发病机制中发挥着重要作用则症状和中风后认知障碍。有趣的是,据报道,阿立哌唑抑制ROS生成,这是一个显著的抗氧化活性与潜在的应用程序在精神分裂症41]。阿立哌唑是第三代非典型抗精神病药物,是多巴胺能的部分激动剂D2和5 -羟色胺受体51和5 -7受体(42]。阿立哌唑作为dopamine-serotonin系统稳定器作为辅助治疗重度抑郁障碍(43,44),通常应用于结合选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。SSRI组成的联合治疗,低剂量的阿立哌唑也是一个有效的治疗方案对卒中后情感障碍和认知功能受损的患者(43,45]。在我们以前的工作,阿立哌唑治疗导致改善抑郁和认知障碍小鼠的行为通过神经保护和神经发生在缺血性中风和不可预测慢性温和应激(6,46)和对多巴胺能神经元的神经保护效应细胞,有可能改善缺血性中风后行为函数(47]。符合之前的报道,阿立哌唑则行为和认知功能障碍的改善MCAO的组合模型和空间约束压力(图6)。
5。结论
这项研究的结果表明IDO1的重要性和IDO1-dependent毒害神经的犬尿氨酸代谢产物在小胶质细胞致病机制的PSD MCAO的结合引起的小鼠模型和空间约束压力。此外,抗精神病药物阿立哌唑的有益作用则行为和认知障碍引起的PSD可能通过抑制犬尿氨酸代谢介导的。虽然还需要进一步的研究来更好地理解底层机制,我们的研究结果改进知识IDO1 IDO1-dependent毒害神经的犬尿氨酸代谢产物尽可能监管者导致PSD的发展。未来的研究应该进行不仅IDO1操纵的,五胞胎,ROS治疗的目的,还使用IDO1-dependent毒害神经的犬尿氨酸代谢产物作为PSD生物标志物早期检测的基于证据的PSD管理。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
年轻Soo古永锵Byung Tae崔Seo-Yeon李、华Kyoung Shin参与研究设计。年轻Soo古永锵Hyunha Kim Jung进入公园,和最小Jae金进行了实验。Yong-Il Shin和Byung Tae崔了新试剂或分析工具。年轻Soo古永锵Seo-Yeon李、华Kyoung胫骨进行数据分析。年轻Soo古永锵Seo-Yeon李、华Kyoung Shin写或导致了写作的手稿。Seo-Yeon李和华Kyoung Shin的贡献同样这项工作。
确认
这项工作是由韩国国家研究基金会(NRF)授予由韩国政府(MSIP) (2014 r1a5a2009936)。这项研究也支持的基础科学研究项目通过韩国国家研究基金会(NRF)由科技部,ICT和未来规划(NRF - 2016 r1a2b2007862)。
补充材料
补充图S1:阿立哌唑对PSD的老鼠的大脑中BDNF的表达。显微照片(A)代表immunofluorescent染色BDNF的伏隔核(NAc)的控制”(体质)、“虚假的(PSD), aripiprazole-treated老鼠(PSD + APZ)。脑源性神经营养因子是用绿色荧光标记,核DNA被DAPI贴上蓝色荧光。比例尺= 100μm。(B)量化图形BDNF的荧光强度。数据表示为均值±SEM ( )。 与控制; 与PSD。(补充材料)