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氧化医学和细胞寿命
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氧化医学和细胞寿命/2018年/文章
特殊的问题

抗氧化剂和Prooxidants: 2018年影响健康和衰老

把这个特殊的问题

研究文章|开放获取

体积 2018年 |文章的ID 1324173 | https://doi.org/10.1155/2018/1324173

瞿丹Wan,清华吴魏,帮刘、王许, ”吡咯烷二硫代氨基甲酸(PDTC)抑制DON-Induced通过NF -线粒体功能障碍和细胞凋亡κB /伊诺通路”,氧化医学和细胞寿命, 卷。2018年, 文章的ID1324173, 8 页面, 2018年。 https://doi.org/10.1155/2018/1324173

吡咯烷二硫代氨基甲酸(PDTC)抑制DON-Induced通过NF -线粒体功能障碍和细胞凋亡κB /伊诺通路

丹广域网,1,2,3,4 清华吴,5,6 魏什么,2,3 刘帮,1 和 王许2,3,4

1湖南省重点实验室的动物营养生理和代谢过程,在亚热带地区农业生态过程的重点实验室,中国科学院亚热带农业研究所国家工程实验室污染控制和废物利用畜禽生产,长沙,湖南410125,中国

2国家参考实验室兽药残留毛(华中农业大学)和重点实验室检测兽药残留,430070年武汉,中国

3农业部实验室风险评估的畜禽产品的质量和安全,430070年武汉,中国

4湖北省动物营养和饲料安全协同创新中心,430070年武汉,中国

5荆州长江大学生命科学学院,中国

6大学化学系,理学院Hradec Kralove, Hradec Kralove,捷克共和国

客座编辑:玛丽娜Sokovic
收到了 06年7月2018年
接受 2018年10月16日
发表 2018年11月25日

文摘

氧化应激密切相关各种细胞类型的不良反应在正常和病理生理条件。Deoxynivalenol(唐),应激反应的诱导物核糖体,内质网(ER),导致线粒体功能障碍和mitochondria-dependent通过氧化应激在人类和动物细胞凋亡。NF -κB通路,与氧化应激密切相关,是假设的关键信号通路DON-induced毒性和是一个潜在的干预的目标。目前的研究探讨吡咯烷二硫代氨基甲酸的保护作用(PDTC)的毒性作用也在大鼠垂体前叶GH3细胞。我们的结果表明,激活了NF -κB转录因子,诱导细胞氧化应激、线粒体功能障碍,和细胞凋亡。形态学研究使用透射电子显微镜(TEM)和细胞凋亡分析表明,PDTC阻止DON-induced线粒体功能异常和细胞凋亡,可能通过防止DON-induced易位的NF -κB p65进入细胞核,通过抑制DON-induced伊诺表达式。这导致了NF -的阻塞κB通路和伊诺活动的抑制作用。

1。介绍

氧化应激与毒性反应密切相关的各种类型的细胞在正常和病理生理条件。Deoxynivalenol(唐)产生的镰刀菌素graminearum和f . culmorum应激反应的物种,是一种诱导物核糖体,内质网(ER)。它会导致线粒体功能障碍,通过氧化应激(mitochondria-dependent细胞凋亡1,2]。DON-contaminated产品的消费会导致各种各样的疾病在动物和人类,影响胃肠、生殖、神经内分泌和免疫系统3- - - - - -5]。

主细胞的目标是核糖体和ER(不6,7]。然而,研究也表明DON-induced毒性诱导氧化应激和内分泌不平衡(8]。没有目标的线粒体和线粒体膜电位(ΔΨ原因米)减少,导致变形的线粒体和细胞色素的后续版本c进入细胞质(9- - - - - -11]。线粒体损伤发生在胎儿的肝脏消耗他们的母亲(不12]。此外,减少细胞内激素水平,包括胰岛素、瘦素、胰岛素样生长因子1 (IGF - 1)和IGF acid-labile亚基(IGFALS),这可能导致DON-induced生长迟缓(13,14]。我们最近发现,抑制生长激素(gh)的合成鼠GH3细胞,通过减少细胞生存能力和诱导细胞凋亡15]。因此,我们推测,保护细胞免受DON-induced细胞毒性会防止生长迟缓。

先前的研究已经发现,NF -κB信号通路的下游MAPK信号发生,可广泛激活并治疗后在人类Caco-2和HT-29细胞株(16,17]。NF -κB是由细胞因子激活,如肿瘤坏死因子α和白介素(IL),调节下游对细胞功能的影响(18,19]。它调节下游等抗氧化剂和prooxidant基因诱导一氧化氮合酶(间接宾语),神经元一氧化氮合酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、血红素oxygenase-1,黄嘌呤氧化还原酶,NADPH:醌氧化还原酶,和cyclooxygenase-220.]。我们之前发现2毒素诱导的转录Nfkbil1和Nfrkb在GH3细胞(15),这表明NF -κB信号通路是mycotoxin-induced毒性的关键。

河鼠GH3细胞行是一个克隆株鼠垂体瘤能合成和分泌催乳素和生长激素。单端孢霉烯产生相当大的毒性在内分泌GH3细胞线粒体功能障碍,导致生长激素合成抑制,细胞凋亡和炎症(15,21]。因此,我们使用了一个在体外GH3细胞模型研究NF -的影响κ吡咯烷二硫代氨基甲酸B抑制剂,(PDTC) DON-induced线粒体功能障碍和细胞凋亡。我们发现DON-induced细胞毒性的机制与一氧化氮(NO)的一代,oxidant-antioxidant平衡,NF -κB激活。DON-treated细胞的形态学变化测定使用流式细胞仪和透射电子显微镜(TEM)。在DON-induced PDTC细胞毒性的影响由TEM评估,尤其着重于phosphoryl-NF -κB p65核本地化,伊诺表达式和线粒体损伤。防止被流式细胞术检测细胞凋亡。

2。材料和方法

2.1。试剂和化学物质

并获得了从Sigma-Aldrich(圣路易斯,密苏里州,美国)。得到PDTC Beyotime(上海,中国公关)。Anti-iNOS (ab15323)和anti-actin (ab1801)抗体购自Abcam(美国Cambridge, MA)。Anti-phospho-IκBα(Ser32/36;5 a5), anti-phosphoryl-NF -κB p65 (Ser536;93 h1), peroxidase-coupled山羊anti-rabbit和鼠标免疫球蛋白(H + L)二级抗体来源于春秋国旅(丹弗斯、马、美国)。细胞凋亡检测设备(膜联蛋白V-FITC)从BestBio购买(上海,中国)。

2.2。细胞培养

之前报道的细胞培养(15,21]。短暂,GH3细胞通道5到15被种植在high-glucose DMEM(犹他州洛根HyClone实验室,Inc .)、美国)heat-inactivated 10%胎牛血清(的边后卫;美国Gibco BRL,马里兰州)和1% penicillin-streptomycin(犹他州洛根HyClone实验室,Inc .,美国)在37°C,在5%的股份有限公司2。24小时孵化后,培养基改为high-glucose DMEM,和细胞孵化有或没有测试试剂(PDTC)不显示时间间隔。

细胞毒性分析,细胞被播种在96孔板(1×10的密度4每口井的细胞)和处理0,300,600,或1200 mg / L (15]。为定量实时PCR,免疫印迹和chemoimmunological化验,GH3细胞被播种在six-well板(1×10的密度5细胞每口井)和2毫升的媒介。TEM,细胞被播种在75厘米2瓶(5×10的密度5细胞/瓶)12毫升的媒介。在一些实验中,细胞抑制剂处理45分钟到1个小时,然后暴露于12小时。所有的实验都是在至少三个独立的场合表现一式三份。

2.3。实时定量PCR(存在)

总RNA提取使用试剂盒(表达载体、布雷达,荷兰)15使用间接宾语),分析了实时定量rt - pcr基因特定的引物(5 CCTCAGGCTTGGGTCTTGTTA3 ;如:5 ATCCTGTGTTGTTGGGCTGG3 )如前所述。褶皱mRNA表达水平的变化计算使用2−ΔΔCt方法(11]。

2.4。西方墨点法

总蛋白提取、量化、12% sds - page凝胶分离,并转移到聚偏二氟乙烯膜(美国Billerica的微孔,MA)如前所述[15]。膜与anti-actin孵化(ab1801) anti-phospho-NF -κB p65 (Ser536;93 h1;anti-phospho-I稀释1:1000)κBα(Ser32/36;5 a5;稀释1:1000)和anti-iNOS (ab15323;稀释1:500)抗体在一夜之间在4°C,根据制造商的指示。

2.5。氧化应激指标

猫的活动,丙二醛(MDA)、SOD,谷胱甘肽过氧化物酶(氧化酶)水平评估使用商业套装(南京建成生物工程研究所有限公司、南京,中国)。

2.6。Chemoimmunology Phosphoryl-NF -κB p65

免疫荧光法是用于确定phosphoryl-NF -κB p65本地化。GH3细胞与多聚甲醛固定(v / v, 1/25) 37°C 10分钟。他们然后用冷丙酮permeabilized−20°C 3分钟。PBS洗后(0.1毫米,pH值7.4),细胞被饱和3% BSA在PBS 30分钟,和孵化anti-phosphoryl-NF -κB p65抗体(稀释1:100)在一夜之间在4°C。在PBS洗(0.1毫米,pH值7.4),二次抗体的细胞被孵化在室温下30分钟。盖玻片和PBS洗两次(0.1毫米,pH值7.4),孵化与山羊anti-mouse IgG抗体共轭Alexa萤石555(细胞信号技术,丹弗斯,妈,美国)30分钟在黑暗中,孵化在5μM DAPI染色的解决方案(表达载体)5分钟,然后洗在PBS。使用一个UltraVIEW VoX共焦荧光监控系统(PerkinElmer有限公司,诺沃克,CT,美国)。

2.7。GH3细胞形态学通过透射电子显微镜(TEM)

线粒体的形态变异研究如前所述[21]。简单,细胞与戊二醛固定(v / v, 2.5/100),后缀在四氧化锇(w / v, 1/100),在绝对乙醇脱水,然后嵌入逐步聚合在45°C 12小时60°C 36-48小时。70纳米超薄切片的染色与柠檬酸铅10分钟和铀酰乙酸30分钟。最后,他们与ddH清洗三次2O和干。片被认为与h - 7650透射电镜(日立、日本)。

2.8。细胞凋亡

细胞被收割、清洗和离心机(2000×g 4°C, 10分钟)。然后,他们悬浮在膜联蛋白V-FITC绑定缓冲1×10的密度6细胞每毫升。他们然后用10孵化μL (propidium碘(PI)解决方案(美国加利福尼亚州圣何塞BD生物科学、)在黑暗中15分钟。细胞凋亡测定使用青色ADP如前所述[11]。

2.9。统计分析

执行双向方差分析分析的数据使用SPSS软件(SPSS Inc . version 17.0中,芝加哥,美国)。 值< 0.05显示统计学意义。

3所示。结果与讨论

氧化应激中起着重要作用的中介细胞损伤和功能障碍。线粒体功能障碍是紧密联系和细胞凋亡22,23]。自由基导致霉菌毒素中毒病的发展通过诱导脂质过氧化和抗氧化状态的变化,并导致细胞线粒体膜电位的损失(24,25]。在这项研究中,我们发现并治疗后,MDA和抗氧化酶的活性,如猫SOD显著增加,而氧化酶的活性明显降低(表1)。这个结果证实了其他研究的(26,27)2毒素暴露与氧化酶活力显著降低肝细胞颗粒细胞从老鼠和鸡肉。然而,氧化酶活力显著增加在DON-treated HT-29细胞(16]。因为氧化酶函数作为脂质过氧化物的清道夫,引起细胞内活性氧和羟基自由基,减少氧化酶活力表明细胞oxidant-antioxidant严重失衡。这意味着老鼠GH3细胞线是可能更敏感比人类HT-29细胞株毒性。
集团(ng / mL) 猫的活动(U /毫克蛋白) SOD (U /毫升) 氧化酶(U /毫克蛋白) MDA (μ摩尔/毫克蛋白)
0 0.407±0.008 1.907±0.224 150.262±0.001 1.476±0.023
300年 0.949±0.012 2.938±0.426 134.592±0.034 1.736±0.032
600年 1.129±0.006 4.630±0.075 85.149±0.217 1.698±0.038
1200年 2.326±0.005 5.798±0.257 53.719±0.421 1.777±0.042
请注意:猫1 U =的酶量消耗1 nmole H2O2/分钟。销售税1 U =轭合物的酶量1μ摩尔CDNB /分钟。氧化酶1 U =的酶量转换为1μM谷胱甘肽GSSG的H2O2/分钟。SOD 1 U =所需的酶抑制焦棓酸50%自动氧化作用。数据显示为意味着±SD ( )从三个独立的实验中表现一式三份。 表明 值< 0.05, 表明 值< 0.01。
表1
氧化酶的活动,销售税,猫,在GH3细胞SOD。

NF -κB转录因子控制免疫等许多过程,氧化应激和细胞凋亡。的磷酸化p65 NF -κB在丝氨酸536是由多个蛋白激酶介导的,包括我κB激酶(28]。我们发现并诱导我的磷酸化κBα激酶的磷酸化和核易位以及p65蛋白(图1)。之前的预处理细胞PDTC不治疗导致减少p65磷酸化和易位(图2)。在细胞核,NF -κB p65结合伊诺基因启动子和基因表达上调(29日]。因此,我们也调查了伊诺mRNA和蛋白水平。定量rt - pcr显示伊诺不治疗后基因表达增加,但与PDTC预处理(图明显减少3(一个))。免疫印迹分析蛋白质含量(图显示了类似的模式3 (b))。活性氮物种(RNS)和活性氧自由基导致的氧化应激。ROS生成并没有显著增加并治疗后在人类HT-29细胞(30.)和RAW264.7细胞(31日),而它在HepG-2显著增加细胞(24]。在剂量的250和500 ng / mL,并导致人类HT-29细胞ROS增加和RNS生产(16]。综上所述,DON-induced PDTC似乎作为一种抗氧化剂的氧化应激。


图1
DON-induced我κBα和NF -κB p65磷酸化GH3细胞。

图2
核易位phosphoryl-NF -κB p65 (p-p65 (Ser536))引起的不治疗(1200 ng / mL)和PDTC预处理(20μ米,45分钟),其次是不治疗(1200 ng / mL) GH3细胞,通过间接免疫荧光可视化,使用Alexa Fluor-conjugated二级抗体。细胞核染色了π。面板显示PI染色,Alexa萤石染色,叠加,3 d飞机的细胞。所有的照片都被400 x放大。Phosphoryl-NF -κB p65调节,可以观察到细胞核。
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图3
PDTC保护细胞免受DON-induced伊诺表达式。(一)细胞治疗堂,PDTC, PDTC预处理之后,也评估伊诺转录中存在。(b)。细胞治疗堂,堂,PDTC, PDTC预处理之后,也评估伊诺表达蛋白免疫印迹。 值< 0.05由一个星号表示, 。 值< 0.01由双星号表示, 。

在一些细胞系,并导致治疗ΔΨ的丧失米、线粒体损伤、细胞凋亡蛋白酶活化和细胞凋亡(9- - - - - -12,16,32]。PDTC减轻氧化应激,提高线粒体结构完整性(33]。因此,我们测试了PDTC预处理的影响在DON-treated GH3细胞,尤其关注线粒体超微结构和细胞凋亡。控制细胞和PDTC-treated细胞表现出正常的线粒体(数据4(一),4 (b),4 (e),4 (f)为12小时),而细胞治疗不存在剂量依赖的相关性显示线粒体肿胀,空泡的严重退化,凌乱嵴,减少了电子密度矩阵的数据4 (c)和4 (g))。PDTC减少DON-induced毒性,和正常的线粒体观察尽管减少PDTC-pretreated细胞中液泡大小(数字4 (d)和4 (h))。不治疗导致显著增加早期和晚期凋亡细胞的数量。DON-treated细胞凋亡细胞的比例显著下降,使用PDTC(图5)。我们的研究结果表明,NF - PDTC使其失去活性κB,抑制伊诺表达式,通过抗氧化剂,保护细胞免受细胞毒性和线粒体毒性的影响(图6)。我们的结果与已知的活动是一致的另一种抗氧化剂,叶黄素,保护细胞免受DON-induced线粒体结构损伤,可能通过抑制NF -κB (16]。

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图4
从DON-induced PDTC保护细胞线粒体损伤GH3细胞。细胞治疗堂,PDTC, PDTC预处理,其次是治疗不了12小时。(a, e)细胞处理并显示正常的线粒体。(b, f)细胞治疗PDTC显示正常的线粒体。(c、g)细胞与PDTC预处理,其次是治疗12小时显示不正常的线粒体和小液泡。
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图5
PDTC保护细胞免受DON-induced GH3细胞凋亡。细胞在对照组(a),细胞治疗PDTC (b)和(c),和细胞使用PDTC紧随其后并治疗(d)被用来评估细胞凋亡率。数据显示为三个独立的实验方法执行一式三份。

图6
拟议机制的行动在DON-mediated PDTC线粒体功能障碍的保护作用和细胞凋亡。也间接激活NF -κB信号通路通过我的经典路线κB / NF -κB p65信号。PDTC抑制NF -的易位κB p65伊诺的转录,从而保护细胞线粒体功能障碍和细胞凋亡。

4所示。结论

在DON-treated GH3细胞,并导致了易位NF -κB和诱导伊诺表达式。PDTC防止DON-induced迁移phosphoryl-NF -κB p65进入细胞核,抑制DON-induced伊诺表达式,并阻止DON-induced线粒体功能障碍和细胞凋亡。

缩写

唐: Deoxynivalenol
兵: 细胞外signal-regulated激酶
的边后卫: 胎牛血清
FITC: 异硫氰酸荧光素
氧化酶: 谷胱甘肽过氧化物酶
Hck: 造血细胞激酶
伊诺: 诱导一氧化氮合酶
LDH: 乳酸脱氢酶
L-NAME: L-NG-nitro精氨酸甲酯
MDA: 丙二醛
NF -κB: 核factor-kappa B
PBS: 磷酸盐
PDTC: 吡咯烷二硫代氨基甲酸
PI: Propidium碘化
存在: 定量实时聚合酶链反应
ROS: 活性氧
SMT: S-methyl-isothiourea
SOD: 超氧化物歧化酶
透射电镜: 透射电子显微镜。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是在经济上支持中国国家重点研发项目(2016 yfd0501201),中国国家科学基金会(31702127,31702127,31702127,31602114,51403072),并通过中央大学的基础研究基金(2662016 py115),以及UHK长期发展计划。

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