文摘
胎盘在怀孕期间胎儿发育起着至关重要的作用。胎盘的功能障碍可以由氧化应激和可能导致胎儿发育异常。因此,防止氧化应激的胎盘出生的重要手段,确保积极的结果。研究表明,色氨酸及其代谢物可以有效地清洁自由基(包括活性氧和活性氯)。因此,色氨酸及其代谢物建议在胎盘作为有效的抗氧化剂。然而,这些抗氧化性能的机制在胎盘仍是未知的。在这次审查中,我们总结的抗氧化性能研究色氨酸,色氨酸代谢产物和代谢酶。两种预测机制色氨酸的抗氧化性能进行了讨论。(1)色氨酸能激活的磷酸化激活后p62 mTORC1;磷酸化p62然后解开Nrf2和Keap1之间的交互,并激活Nrf2进入核诱导抗氧化蛋白的表达,从而提高细胞的抗氧化作用。 (2) 3-Hydroxyanthranilic acid, a tryptophan kynurenine pathway metabolite, changes conformation of Keap1, inducing the dissociation of Nrf2 and Keap1, activating Nrf2 to enter the nucleus and induce expressions of antioxidant proteins (such as HO-1), thereby enhancing cellular antioxidant capacity. These mechanisms may enrich the theory of how to apply tryptophan as an antioxidant during pregnancy, providing technical support for its use in regulating the pregnancy’s redox status and enriching our understanding of amino acids’ nutritional value.
1。背景
在怀孕期间,胎盘的营养物质运输和屏障功能已经被证明能够影响胎儿的发展和卫生(1]。因为它的进口,胎盘会导致进一步的并发症风险。胎盘的氧化应激导致代谢异常,从而产生有害影响和阻碍胎儿营养和屏障保护功能(2]。大量研究表明,氧化应激中扮演一个重要的角色在子痫前期,胎儿窘迫,胎儿生长受限,病态的堕胎,乳素和其他疾病(3]。
在胎盘,合胞体滋养层主要是入侵和内分泌功能,但也可能是胎盘屏障的重要组成部分,确保最佳的胎儿发育和怀孕。在妊娠期间,各种因素可以诱导氧化应激在合胞体滋养层,滋养层,和其他部分胎盘,因此干扰胎盘的整体功能;更糟糕的是,这些能引起病理妊娠4]。例如,不合理的营养摄入,炎症,热应力,储存密度高、紫外线辐射、胎盘缺血,和其他有害因素可以引起氧化应激在怀孕期间,胎盘(5- - - - - -8]。
除了大量的外部因素,内部因素有很多会影响胎盘的压力。添加抗氧化剂在怀孕期间的饮食是很重要的,提高抗氧化能力的胎盘和胎儿对母亲的健康是有益的。一些传统的抗氧化营养素(如维生素C和维生素E)用于饮食和怀孕期间可以减轻氧化应激(9]。然而,这些传统的抗氧化剂也有副作用在种群层面,包括减少胎儿体重,在孕妇血压升高,增加(胎膜早破的风险9- - - - - -11]。的探索和应用新的饮食中的抗氧化添加剂是这样重要和重要的防止氧化应激和相关疾病在怀孕期间(10,11]。
色氨酸(Trp)是一种重要的氨基酸在动物身上。这也是很多活跃分子的前体,如血清素、褪黑素,犬尿酸,河畔,NAPD [12]。有研究报道,Trp和一些代谢物(褪黑激素、犬尿酸和黄尿酸)可以作为有效的抗氧化剂在生物体,消除活性氧,活性氮和活性氯物种和增强机体的防止自由基损伤13- - - - - -15]。内毒素休克小鼠,Trp作为一个有效的清除剂清除自由基,减轻细胞损伤引起的自由基(16]。渡边等人表明L-Trp在人类胎盘是一个重要的抗氧化剂,它能抑制脂质过氧化反应在氧化应激(17]。此外,Trp分解代谢和相关代谢酶在胎盘低孕妇子痫前期和子痫患者比没有这些条件(18]。动物实验表明,Trp补充剂可能减少怀孕小鼠的死亡率和堕胎率被假狂犬病病毒感染,改善胎儿存活率和窝出生活着的比例(19]。
这些研究表明,Trp可以作为一种有效的抗氧化剂。然而,它是如何工作的机制仍知之甚少。因此,本文论述了潜在的抗氧化作用机制的胎盘和其他肝外组织相关研究的基础上,提供理论支持和实践参考的目的,提高抗氧化能力和繁殖性能的怀孕哺乳动物通过控制Trp新陈代谢。
2。抗氧化性质的
在先前的研究中,Trp被发现是一个重要的抗氧化剂在某些食物,如鸡蛋(20.),亚贡雪莲果(21),和土豆22]。最近的研究表明,Trp贡献是一种抗氧化剂在母乳23]。此外,Trp被证明是一个强大的抗氧化剂在体外文化人类神经胶质瘤细胞的测试(24]。在高密度饲养条件下,Trp增加饮食(0.48%)可能显著改善鸭子的抗氧化能力,从而增加谷胱甘肽过氧化物酶(氧化酶)和过氧化氢酶(CAT)内容pecloralis肌肉和其他组织(25]。这些研究表明,Trp动物是一种有效的抗氧化剂。
调查机制的抗氧化作用,Perez-Gonzalez等人表明,Trp不能由过氧化氢氧化在各种各样的化学环境中基于量子力学和化学检测方法。抗氧化性质的在活的有机体内不是直接归因于自由基清除活性的分子本身,而是一些Trp的自由基清除活性代谢物(26,27]或体内抗氧化系统的激活后被Trp治疗。Christen等人证明了一些羟化代谢产物的(血清素,3-hydroxykynurenine,黄尿酸等)具有自由基清除活性,但Trp没有(14]。
3所示。抗氧化性质一些Trp代谢物
体内色氨酸(Trp)异化主要通过两种途径并生成许多生物活性分子在以下方面:(1)通过合成吲哚衍生物,含有血清素和褪黑素,褪黑激素的生物合成途径,和(2)生产犬尿酸、黄尿酸,邻氨基苯甲酸,烟酸,和其他人通过色氨酸犬尿氨酸通路催化2,3-dioxygenase (TDO)在肝脏或吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)在肝外组织(14,28]。
许多研究已经报道了抗氧化性能的代谢物,尤其是褪黑激素。褪黑激素可以直接清除自由基,增强抗氧化能力,增强抗氧化酶的表达或活动(15]。里等人报道,褪黑激素抗氧化酶的表达增加胎盘,改善胎盘效率和出生体重当母亲营养不良(29日]。王等人发现褪黑激素治疗可以显著降低LPS-induced氧化和胎盘缺氧压力(30.]。田村等人发现胎盘可以合成少量的褪黑素,刺激松果体褪黑激素的合成和分泌,从而减轻氧化应激在胎盘31日]。
犬尿氨酸通路,犬尿氨酸(14],犬尿酸[32),黄尿酸(33),3-hydroxyanthranilic酸(HA)和其他Trp代谢物被证明有能力有效地消除自由基在活的有机体内和在体外。维斯等人发现3-hydroxyanthranilic酸能有效地清除活性氧和活性氯(13]。
4所示。抗氧化剂财产的代谢酶
除了这些犬尿氨酸代谢产物,代谢酶被罩和犬尿氨酸通路中的TDO也认为“食腐动物”“自由基”和重要的抗氧化酶。TDO我使用超氧化物阴离子作为代数余子式催化氧化的犬尿氨酸(34]。的效率这两个酶清除自由基甚至高于SOD (34]。增强的活动被认为是一个响应或适应体内氧化应激(34]。
5。在胎盘Trp新陈代谢
IDO的表达与胎盘的形成密切相关,从而发现其最大的丰度胎盘(35]。在怀孕期间,产妇Trp新陈代谢和使用率的增加,等离子体Trp浓度降低(36,37)和犬尿氨酸/ Trp比率的增加在整个怀孕(18]。奖赏认为这些变化可能归因于胎盘的被罩活动增加,表明胎盘中的表达IDO1增加妊娠继续在正常妊娠(38]。
在子痫前期患者中,被罩的mRNA和蛋白表达,Trp胎盘代谢活动降低。减少程度的代谢活动被发现与疾病的严重程度相关(39,40]。相比之下,那些没有怀孕,等离子体的比例犬尿氨酸/ Trp显著增加在正常孕妇,但显示没有改变在子痫前期患者(18]。流行病学等人研究了被罩在胎盘的抗氧化活性,发现氧化应激与减少孕妇子痫前期患者的胎盘(被罩活动41]。此外,IDO1的mRNA表达在人类胎盘细胞培养检测在体外。LPS刺激后表达增加(42]。
6。Trp / mTORC1 / Keap1-Nrf2-ARE通路
在抗氧化方面,Trp中扮演一个重要的监管作用,恢复身体的抗氧化系统。2016年,江泽民等人发现,谷胱甘肽的水平和GPx肌肉组织可以提高喂养Trp草鱼,验证一些信号分子在Nrf2 /通路和mTOR通路密切相关Trp-initiated增加体内抗氧化能力(43]。
6.1。Keap1-Nrf2-ARE
核因子红细胞两个相关因子2 /抗氧化反应元素(Nrf2 /是)途径是最重要的内源性抗氧化途径。它扮演着一个重要的角色在细胞氧化还原体内平衡和细胞防御氧化应激(44- - - - - -46]。Nrf2 /通路、转录因子Nrf2防御氧化应激是一个关键。至少两个其他基本组件需要诱导保护性反应和cytoprotective酶:(1)抗氧化反应元素(战神),与核心序列:cis-elements TGAG / CNNNGC [47),(2)Kelch决定协会蛋白1 (Keap1),胞质阻遏分子,结合Nrf2在细胞质中,促进蛋白酶体降解Nrf2 [46,48]。
在静息状态,Nrf2和Keap1分子结合在细胞质中开发者不断退化的非活动状态。然而,被信号刺激后Keap1和Nrf2分开;Nrf2转移到细胞质和核二聚化的小肌肉筋膜纤维肉瘤(加)转录因子家族,与氧化剂反应元素绑定(战神),激活下游的抗氧化蛋白的表达和解毒酶(44]。研究表明,一些抗氧化蛋白基因与cis-element在基因的启动子区域,如超氧化物歧化酶(SOD)、NADPH:醌氧化还原酶1 (NQO1)、谷胱甘肽S-transferase A2 (GSTA2)、血红素加氧酶1 (HO-1)及谷胱甘肽S-transferase(销售税);这些作为目标后Nrf2基因激活(49]。
Nrf2激活过程中,离解Nrf2-Keap1是一个关键步骤50]。离解Keap1-Nrf2所得的两种主要模式:(1)修改Keap1的半胱氨酸残基亲电试剂,诱导Keap1构象的变化和离解Keap1-Nrf2然后Nrf2转移到细胞核的调节目标基因的转录51),(2)Keap1的磷酸化和Nrf2引起的蛋白激酶C (PKC)调节的离解Keap1-Nrf2 [50,52]。
6.2。Trp / mTORC1
mTOR信号通路主要包括mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶)和其他一系列的蛋白激酶。mTOR参与两个结构上和功能上不同的multiprotein复合物的组成:mTORC1(1)哺乳动物雷帕霉素靶复杂和mTORC2(哺乳动物雷帕霉素靶复杂2)(53]。mTORC1 mTOR regulatory-associated蛋白质的组成(猛禽)FK506-binding蛋白质(FKBP)家族的一员,FKBP38等(54]。细胞和/或细胞外地,mTORC1可以由生长因子信号通路,氧气、能量水平,氨基酸,和压力(如内质网压力、能源压力,氧化应激,和基因毒性压力)和扮演重要的角色在控制许多重要的细胞过程,包括蛋白质翻译、脂质合成、应激反应和自噬55]。
mTORC1 / S6激酶(S6K)途径可以通过氨基酸的激活进入细胞通过各种信号级联。众多研究表明,Trp充分性信号与激活mTORC1 mTOR活动(56,57]。在猪肠道上皮细胞,王等人发现L-Trp不是异化但仍能导致mTOR的激活和增加表达L-Trp转运蛋白(溶质载体家庭3成员1 (SLC3A1)溶质载体家庭6成员14 (SLC6A14), 6和溶质载体的家庭成员(SLC6A19) 19日)(56]。间充质基质细胞可能会扰乱mTOR激活诱导吲哚胺2的表达,3-dioxygenase (IDO)和Trp损耗,这干扰Trp充分性信号促进细胞mTOR激活(57]。
6.3。mTORC1 / Keap1-Nrf2-ARE
信号适配器p62是不可或缺的组件在中央大门的核孔蛋白通道复杂。这也是一个关键因素在调节细胞功能由于其能力建立与多个信号分子相互作用[58,59]。蛋白质p62 mTORC1复杂不可分割的一部分,对mTORC1激活,以应对至关重要的氨基酸。研究表明,在一个氨基acid-dependent方式,p62与mTOR和猛禽mTORC1和介导氨基酸的激活信号S6K1和4 ebp1 [58]。此外,p62 mTORC1激活至关重要的氨基酸,但可能不是必不可少的mTORC1激活,以应对其他刺激(如insulin-induced刺激)58]。在另一份报告,直接磷酸化p62 S351 mTOR激酶通过一个半胱氨酸残基在体外激酶试验(60]。这表明p62磷酸化的增加可能会直接反映的稳态水平mTORC1激酶活性p62时高表达(60]。在小鼠胚胎成纤维细胞(mef),雷帕霉素(mTOR激酶)的一个特定抑制剂治疗可以抑制的磷酸化p62 Keap1的差别,对这些60),同时也显著抑制Nrf2目标HO-1的表达。
同时,p62介导的规定Keap1-Nrf2-ARE通过激酶磷酸化信号通路的解偶联蛋白激酶(61年]。在小鼠胚胎成纤维细胞,p62提高Nrf2激活削弱Keap1活动(61年]。pf - 4708671、特定抑制剂的S6K1诱发自噬Keap1 degradation-mediated Nrf2激活p62-dependent的方式,表明p62-dependent Nrf2激活可能起到至关重要的作用在保护细胞免受pf - 4708671 -介导的细胞凋亡(61年]。
Keap1 p62与Nrf2-binding交互网站,竞争性抑制之间的交互Keap1 Nrf2然后激活大量的表达基因编码蛋白质的抗氧化和抗炎酶(62年,63年]。与此同时,当p62激活Nrf2 Nrf2也可以积极上调p62的表达,这意味着一个正反馈循环(64年]。
众多研究表明,mTORC1的激活的激活可导致Keap-Nrf2-ARE p62-dependent方式途径(65年,66年]。Ichimura mTORC1-dependent方式等人表明,该网站在p62 S351半胱氨酸残基磷酸化,从而增加亲和力之间p62 Keap1和诱导Keap1的分离Nrf2。然后,稳定Nrf2进入细胞核和诱发cytoprotective基因的表达60]。
因此,结合前面提到的细节,Trp可以提高许多信号分子的表达Keap-Nrf2-ARE mTOR通路,我们建议在肝外组织,Trp激活后可以激活磷酸化p62 mTORC1。磷酸化p62将解开Nrf2之间的交互和Keap1,激活Nrf2然后进入核诱导抗氧化蛋白的表达,从而提高细胞的抗氧化能力(图1)。
7所示。3-Hydroxyanthranilic酸/ Nrf2-Keap通路
研究表明,胎盘是最丰富网站吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)犬尿氨酸通路,IDO的表达是胎盘的形成密切相关35]。荣誉证明IDO1表达式在正常胎盘增加随着妊娠时间38]。其他的研究表明,被罩mRNA和蛋白表达降低与降低Trp新陈代谢在孕妇子痫前期患者的胎盘40]。在人类胎盘细胞培养,发现IDO1 mRNA的表达和表达增加(LPS刺激后42]。研究还推断,被罩的感应可能刺激组织的抗氧化防御机制。转录组分析子痫前期患者和正常妊娠的胎盘显示,许多基因表达丰富Trp新陈代谢和Nrf2-Keap途径,表明Trp新陈代谢和Nrf2通路与氧化应激有关在子痫前期患者胎盘(67年]。因此,胎盘Trp新陈代谢的变化可能会影响胎盘的抗氧化活性。
在肝外组织,3-hydroxyanthranilic酸(HA)、犬尿氨酸途径的代谢产物之一,是一种有效的抗氧化剂(68年)(图2)。HA不仅直接在寻觅自由基(氢氧自由基、过氧硝酸盐和其他包括激进分子)在一定密度范围内,还诱导血红素加氧酶1的表达(HO-1),细胞保护和抗炎细胞因子(68年- - - - - -70年]。HA诱导HO-1表达式的能力已被证明与自由基的形成引起的哈,因为激进的ROS Nrf2激活的至关重要。HO-1在转录水平的表达是由众多因素控制实例,HO-1子坐标与几个transcription-regulating元素氧化还原敏感性,包括Nrf2-activation。在人工培养的星形胶质细胞,HA是能够有效地诱导的表达HO-1 [70年]。在人类的小胶质细胞,HA可以弱诱导HO-1表达和LPS-suppressed小胶质HO-1表达式(70年]。在哺乳动物中,诱导一氧化氮合酶(间接宾语)是一种同种型NOS,催化的生物合成一氧化氮(NO) (71年,72年]。没有涉及到的生产增加了活性氧和活性氮物种(RNS),可引起氧化应激,炎症细胞损伤,(72年- - - - - -74年]。在小鼠巨噬细胞,进气阀打开,HO-1被罩同时表示被干扰素(干扰素),刺激后γ和有限合伙人69年]。HA剂量依赖性抑制伊诺表达式通过增强HO-1表达式,然后增加语言表达和活动(69年]。人类脐静脉内皮细胞,HA诱导HO-1的表达是一种抗氧化剂通过激活Nrf2 /是信号通路的激活和抑制NF -κB,影响血管损伤等疾病的发展和主动脉粥样硬化炎症(68年]。
因此,除了Trp激活抗氧化蛋白的表达通过激活mTORC1 Nrf2 /通路,我们也预测,HA诱导抗氧化蛋白的表达(如HO-1)来增强细胞抗氧化能力在肝外组织。哈,一个Trp代谢物形成沿犬尿氨酸酶催化途径被罩和犬尿氨酸酶,可以修改和改变Keap1的构象,诱发Nrf2之间的分离和Keap1之后激活Nrf2进入细胞核,并诱导抗氧化蛋白的表达(图1)。这两种监管模式可能共存的组织或细胞,在协调运作。
8。结论
总的来说,尽管Trp建议是一种有效的抗氧化剂,并被用作功能性食品添加剂,抗氧化效率和抗氧化机制的生物需要澄清。同时,我们仍然缺乏理解的影响,其代谢产物,代谢酶在肝外组织的抗氧化性能。本文总结了早期的实验效果的抗氧化性能的(也包括代谢产物和代谢酶)推测抗氧化机制的胎盘。这些预测通路为进一步研究铺平道路Trp胎盘的抗氧化能力,有利于进一步探索其抗氧化作用机制。未来的研究将有助于建议Trp添加剂在食品抗氧化剂的氨基酸。目前的审查应当为实际应用提供理论支持:缓解氧化应激,从而提高雌性哺乳动物的生殖的结果。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项研究得到了国家自然科学基金(31601953,31601953,31772642),湖南省科学技术厅(2017 nk2322),和中国博士后科学基金会(2018 m632963)。