文摘

转移是一个主要的障碍的有效和成功的治疗癌症。开始转移需要epithelial-mesenchymal过渡(EMT)由多个转录因子,包括蜗牛和ZEB1/2。EMT收购癌症干细胞密切相关(CSC)属性和药物抗性,这有助于肿瘤的恶性肿瘤。肿瘤抑制基因p53抑制EMT和转移通过负调节几个EMT-inducing转录因子和监管分子;因此,EMT的抑制作用是至关重要的,入侵,转移,具备干细胞。癌症的代谢变化是另一个标志。大多数癌细胞更加依赖糖酵解比线粒体氧化磷酸化的能源生产,即使在氧的存在。癌症细胞增强其他致癌代谢途径,如谷氨酰胺代谢、磷酸戊糖途径,脂肪酸和胆固醇的合成。代谢重编程的癌症是由致癌基因的激活或损失导致的肿瘤抑制肿瘤的发展。致癌的新陈代谢最近EMT的感应或CSC表型紧密联系在一起的感应几种代谢酶基因。 In addition, several transcription factors and molecules involved in EMT or CSCs, including Snail, Dlx-2, HIF-1αSTAT3 TGF -β、Wnt和Akt,调节致癌的新陈代谢。此外,p53诱导代谢变化通过直接调节几种代谢酶。集体数据显示的重要性致癌新陈代谢EMT的规定,细胞浸润和转移,采用CSC表型,所有导致恶性转化和肿瘤的发展。在本文中,我们强调致癌新陈代谢EMT的关键调节器和CSC与肿瘤进展相关的涉及转移和药物抗性。针对oncometabolism可能是一个有前途的战略有效的抗癌疗法的发展。

1。介绍

癌细胞可以获得多个生物功能克服多级阻力在致癌作用。Hanahan和Weinberg十癌症特征定义改变提高恶性转化细胞生理学:(1)持续增殖,(2)逃避生长抑制,(3)抗细胞死亡,(4)复制的永生,(5)逃避免疫破坏,(6)肿瘤促进炎症,(7)激活的入侵和转移,(8)诱导血管生成,(9)基因组不稳定,和(10)代谢改变1,2]。

最重要的一个区别良性和恶性肿瘤转移潜能(1- - - - - -3]。恶性肿瘤可以扩散到周围组织或远距离地在体内通过入侵和转移,而良性肿瘤不能传播,倾向于保持本地化。几个癌症特征,转移(90%)的一个主要原因是死于恶性肿瘤。因此,转移可能是有效和成功的治疗癌症的主要目标3,4]。然而,监管机制在肿瘤转移需要理解在癌症治疗的疗效提高目标转移。

转移是由内在和外在癌症细胞机制。外在机制,如代谢基质,和免疫微环境,可以控制转移(4- - - - - -8]。根据“种子和土壤”理论,癌细胞显示倾向于找到一个有利的微环境特色的殖民和随后的转移,因为它是困难的原产地为癌细胞生存以外地区(9,10]。种子和土壤因素,如细胞外囊泡和液,重塑中发挥关键作用的主要微环境在启动二级微环境,从而诱导形成pre-metastatic利基(10]。细胞外囊泡和液包含货物分子,包括核酸,蛋白质,脂类,信使核糖核酸(mRNA),小分子核糖核酸(microrna)和非编码RNA (ncRNAs),提供细胞间邻国之间的通信和遥远的局部和全身的细胞。癌细胞释放这些分子改变宿主微环境pre-metastatic微环境(10- - - - - -15]。外在机制的癌细胞转移了(其他地方4- - - - - -15),这里不详细讨论了。

肿瘤细胞的一个典型的内在机制是epithelial-mesenchymal过渡(EMT)。的EMT的初始步骤转移中扮演着重要的角色。许多转录因子,包括蜗牛、蛞蝓、锌手指E-box-binding同源框(·)1/2,Twist-related蛋白质(扭)1/2,E12汽油/ E47,低氧factor-1-alpha (HIF-1α),distal-less同源框2 (Dlx-2),和一些监管分子导致EMT,入侵和转移。上皮细胞发生EMT展览表型变化,包括上皮细胞极性的丧失和间叶细胞蛋白质的获得3,16- - - - - -23]。EMT可以提高转移能力和有助于癌症干细胞的采集(CSC)表型[3,19- - - - - -23]。除了他们pro-metastatic角色,EMT-inducing转录因子参与致癌转换具备干细胞通过调节癌细胞,防止癌细胞的维护程序(衰老和细胞凋亡),确定抗化疗,并促进肿瘤血管新生和代谢改变24,25]。最近,致癌的新陈代谢可以扮演重要角色在EMT的规定,细胞浸润和转移,CSC表型,通过归纳几种代谢酶基因。

在本文,我们将讨论致癌新陈代谢EMT的关键调节器和CSC转移和药物抗性相关,进而影响肿瘤细胞的恶性肿瘤。

2。EMT

2.1。EMT和转移

EMT涉及上皮内稳态的损失与收购迁徙的间叶细胞的能力。上皮的差别EMT的特征包括对这些标记,如钙desmoplakin, mucin-1, cytokeratin-18, occludins, claudins,和zonula occludens-1 (ZO-1)和间叶细胞标记的收购,如N-cadherin,波形蛋白、纤连蛋白,vitronectin,α光滑的肌肉肌动蛋白(αsma)和fibroblast-specific蛋白质1。上述分子通常用作EMT标记(3,16- - - - - -23]。

EMT和反向过程,mesenchymal-epithelial过渡(遇到),发生在胚胎细胞和癌细胞的发展。遇到涉及深刻表型的变化,包括迁徙自由与结复合物的表达。在转移地点遇到对克隆结果至关重要。EMT和满足都是至关重要的肿瘤细胞的侵袭性和转移性属性(3,17,20.- - - - - -22]。EMT授予癌细胞的能力来启动肿瘤传播和转移通过侵入性的收购和迁徙能力(3,16- - - - - -23]。

转录因子能够诱导EMT在癌症的发展过程中发挥着至关重要的作用,包括肿瘤的生长和肿瘤细胞的耐药性,以及在促进入侵和转移(3,20.,22,23]。

2.2。EMT-Inducing转录因子

EMT-inducing转录因子包括蜗牛、蛞蝓、ZEB1 /δEF1 ZEB2 / SIP1、Twist1/2和E12汽油/ E47,它调节蛋白的表达参与了细胞极性,信息联系人、细胞骨架结构维护和细胞外基质(ECM)退化。EMT的标志是粘附在各种癌症的丧失。这些EMT-inducing转录因子抑制钙粘蛋白转录通过绑定到E-box元素钙粘蛋白基因的启动子。特别是蜗牛参与最初的cell-migratory表型和被认为是早期EMT的标志(3,17,20.- - - - - -22,24- - - - - -27]。在正常细胞,钙粘蛋白形式复杂β连环蛋白,起着重要作用。粘合连接处并且钙粘蛋白/β连环蛋白复合物有助于维护上皮的完整性。钙粘蛋白促进损失β连环蛋白释放和随后的激活。当β连环蛋白把原子核,它可以直接转录激活EMT-associated目标基因,包括蛞蝓,从而促进EMT (28]。

ZEB1和2抑制几种细胞连接蛋白的表达,如claudins和ZO-1,从而促进入侵和转移。捻直接或间接影响其他EMT-linked然后诱发EMT的因素。例如,Twist1结合粘附促进剂来抑制其表达也诱发蜗牛抑制钙粘蛋白(3,24- - - - - -27,29日]。

蜗牛的表达式和ZEB1 / ZEB2 /扭曲是相互依赖,尽管他们可以发生在不同的方向取决于细胞系统。在许多情况下,蜗牛会增加ZEB1和ZEB2蛋白质的水平通过转录和转录后的机制。此外,蜗牛可以调节Twist1蛋白质和信使rna。蜗牛可能需要启动的EMT的后续整合扭曲和塔尔·因素(29日- - - - - -32]。

其他转录因子,包括HIF-1α和Dlx-2 EMT作出贡献。HIF-1α是一种转录因子,对低氧浓度(缺氧)。HIF-1α一直强烈与细胞生存、增殖活性,EMT,转移,新陈代谢,调节pH值,ECM功能、炎症细胞招聘、血管生成、抗化疗,预后不良调节目标基因的表达在几种类型的肿瘤33- - - - - -36]。HIF-1α抑制钙粘蛋白表达通过激活蜗牛,它促进了EMT (34]。HIF-1α还结合β连环蛋白通过与转录因子4 (TCF4)竞争,从而诱导EMT在结肠直肠癌35]。此外,HIF-1α促进EMT和癌症转移的绑定到子ZEB1在结肠直肠癌36]。

Dlx-2同源框转录因子,是胚胎发育的关键,形态发生,和组织内稳态37,38]。最近,Dlx-2可以发挥重要作用在转化生长因子- (TGF -β-)和Wnt-induced EMT的蜗牛激活(22,39,40),表明EMT Dlx-2所扮演的重要角色,迁移和入侵。Dlx-2水平增强在许多肿瘤,它赋予一个预后不良(22,39- - - - - -52]。高表达水平的Dlx-2积极影响肿瘤大小、深度入侵,在一些癌症和转移阶段,包括胃腺癌和肝细胞癌(42,47,48,50,52]。此外,Dlx-2从TGF -转移β肿瘤在早期肿瘤抑制活动后期的推广活动(42]。Dlx1/2基因镇压也促进细胞迁移的短暂快速脉冲刺激导致蛋白激酶21的表达式(PAK) 3,这是一个关键效应粘附营业额和突出动力学(51]。此外,Dlx-2赋予抗辐射性和耐药性22,41,48]。电离辐射,Dlx-2的表达诱导激活Smad2/3和Dlx-2有助于辐射诱导EMT和抗辐射性A549和mda - mb - 231细胞系(41]。Dlx-2是增加了电离辐射诱导活性氧,是重要的辐射诱导EMT的蜗牛激活(22]。

最近,它也被报道,Dlx-2负调节生长、迁移和入侵细胞。Dlx-2受p53-R273H,展品的增益函数,促进细胞迁移和肿瘤转移。p53-R273H Dlx-2和差别引起的对这些upregulation neuropilin 2 (NRP2) [53,54),作为一个多功能coreceptor与肿瘤发生有关,增长,转移(55,56]。减少Dlx-2促进p53-R273H-induced细胞生长、迁移和入侵并诱发NRP2的表达。此外,p53-R273H-induced肿瘤转移是阻止NRP2击倒的体内。p53-R273H有助于细胞迁移、入侵和肿瘤转移通过增加NRP表达式通过镇压Dlx-2 [53,54]。集体数据表明Dlx-2 pro-metastatic和antimetastatic活动取决于细胞上下文。

2.3。EMT-Inducing信号通路

EMT是由网络控制生长因子,包括TGF -βWnt,表皮生长因子(EGF),和刺猬及其相关信号蛋白,包括核转录因子(NF -κBκB),细胞外signal-regulated激酶(ERK)和磷脂酰肌醇3-kinase PI3K / Akt。这些信号通路与肿瘤发生和肿瘤恶化在回应强调,包括缺氧、致癌或代谢应激、炎症、和物理约束。这些信号激活EMT-inducing转录因子,包括蜗牛、蛞蝓,ZEB1/2, Twist1/2 [18,21,22,57- - - - - -60]。

TGF -β信号激活Smad2和3,构成一个复杂的和Smad4把原子核。EMT-inducing复杂导致目标基因的转录的转录因子(57,58,60]。TGF -βPI3K信号也诱发gtpase的激活,以及增殖蛋白激酶(MAPK)通路Smad-independent通路,从而诱导EMT (61年]。

Wnt /β连环蛋白和Notch信号通路是重要的EMT的感应。这些信号通路参与EMT-inducing转录因子的激活(18,21,57- - - - - -59]。此外,其他几个监管分子,包括瘦素、白介素- 6 (IL),和IL-17 EMT-inducing激活信号通路,然后导致EMT (62年- - - - - -66年]。因此,许多EMT-related信号通路促进肿瘤的恶性转化和方面发展,包括入侵、转移和CSC表型。

EMT程序异常激活在三阴乳腺癌(TNBC) [67年- - - - - -70年]。乳腺癌是一种异质性疾病,包括腔的a, B, HER2-overexpressing,和TNBC(或官腔)癌症细胞可塑性和明显。TNBC是最致命的乳腺癌亚型。它的特点是缺乏雌激素受体和孕激素受体表达和人类表皮生长因子受体放大。这些特征是由各种各样的因素影响的贡献EMT的诱导肿瘤细胞去分化的过程。在这个过程中,肿瘤细胞可以获得干细胞样特性和能力迁移和入侵69年]。最近,c-Met生长因子受体的高表达是TNBC中描述。c-Met信号通路也被卷入EMT的起始。这些观察表明,c-Met之间的相互作用和EMT TNBC转移可能是重要的70年]。

2.4。p53和EMT /转移

肿瘤抑制基因p53是由各种细胞激活的压力,包括DNA损伤、核糖体压力,缺氧,营养不足,致癌基因的激活。通过转录激活p53产生肿瘤抑制功能调节目标基因调节许多细胞过程,如细胞周期阻滞、DNA修复、衰老、凋亡、自噬,抗氧化防御,信使rna翻译,和反馈机制71年- - - - - -78年]。

p53是其中一个最潜在的监管机构转移。p53与多种基因的启动子结合与细胞活性、附着力、和入侵,从而调节基因的转录参与转移(79年- - - - - -87年]。p53抑制EMT负调节和转移的几个EMT-inducing转录因子,包括蜗牛、蛞蝓,扭80年- - - - - -82年]。此外,p53压制蜗牛表达诱导miR-34的表达,从而抑制肿瘤细胞迁移和入侵80年,81年]。此外,野生型(wt) p53抑制癌症入侵和转移诱导小鼠两分钟——(Mdm)介导蛞蝓退化80年,82年]。

p53是负面的功能受到扭曲。捻抑制替代阅读框肿瘤抑制蛋白,然后诱发Mdm2-mediated p53泛素化和退化。因此,扭转间接对抗p53功能促进EMT (80年,88年]。

低氧诱导因子p53作为拮抗剂,有助于抵抗治疗和转移和与贫困癌症患者的存活率。激活p53的HIF-1-dependent信号抑制。p53的家人和低氧诱导因子之间的相互作用是非常重要的在癌症的发展过程中通过调节血管生成,肿瘤微环境,休眠,转移和复发79年]。

此外,p53调节其他分子,包括p21、bcl - 2家族蛋白质,凯β连环蛋白,抑制EMT、入侵和转移(83年- - - - - -87年]。p53与p21合作行为形成p21-p53-Slug-Mdm2复杂,抑制细胞入侵(83年]。此外,p53、p21复杂与bcl - 2家族蛋白质和释放从Bcl-XL伯灵顿,从而增加细胞凋亡和抑制入侵84年]。细胞质也p53与bcl - 2家族的蛋白质交互抑制复杂我活动和活性氧(ROS)生产,从而抑制细胞入侵(85年]。p53激活KAI,肿瘤转移抑制基因,抑制转移的过程。p53的功能导致的损失转移的进展KAI1基因的差别,对这些基因(86年]。p53也让EMT和转移的肝细胞癌(HCC)由负调节细胞β连环蛋白(87年]。

此外,肿瘤蛋白质p53-inducible核1 (TP53INP1),也称为应激蛋白,抑制恶性肿瘤转移。针对氧化应激,TP53INP1 p53的主要监管机构。高TP53INP1负面的表达与VE-cadherin HIF-1α和蜗牛的表情。在缺氧条件下,TP53INP1抑制EMT vasculogenic模仿,这是组建一个新的肿瘤血管供应系统,通过调节ROS / GSK-3β/蜗牛通路在乳腺癌,这是至关重要的作用在肿瘤进展和转移89年]。

上述发现表明p53损失函数是重要的致癌作用的进展。事实上,p53是最经常丢失或突变的分子在人类癌症。超过一半的人类癌症显示损失通过DNA突变和p53功能不同的机制。在人类癌症,大多数p53突变是错义突变和突变型p53蛋白积累到非常高的水平。p53突变体也与不良预后相关,在许多人类肿瘤(71年- - - - - -75年,80年,90年- - - - - -92年]。p53的丧失或功能p53的突变体的表达也可以促进肿瘤起始和进展和影响肿瘤细胞的转移潜力通过扰乱途径,比如ρ家族的小gtpase [80年]。

p53介导肿瘤发生通过调节ncRNAs的表达,如microrna和长ncRNAs (lncRNAs)。wt p53调节转录表达和特定的生物起源microrna参与细胞周期阻滞,衰老,细胞凋亡,以及转移的抑制血管生成和糖酵解(71年,93年- - - - - -95年]。

然而,许多突变型p53功能活动,参与调节不同microrna的表达和生源论wt p53的独立,从而促进肿瘤发生[71年,94年,95年]。

许多microrna目标EMT-inducing转录因子或EMT-activating通路控制上皮细胞可塑性。例如,蜗牛和蛞蝓压抑p53-dependent miR-34a / b / c。ZEB1 mir - 200和ZEB2压抑的家庭,包括mir - 200 a / b / c, mir - 141,和mir - 429,从而抑制EMT。mir - 186 Twist1负调控,抑制EMT (3,17,20.,21,24,29日,96年]。

一些microrna和EMT-inducing转录因子最相关的网络形式,有助于维护上皮细胞或间充质状态。最近的研究表明p53调节EMT-inducing转录因子和microrna的循环,和microrna的表观遗传调控,维持上皮表型(29日,96年]。

miR-34a p53调节转录表达,抑制肿瘤的主要监管机构。miR-34a表达式的p - 53依赖的监管一直是与上下文相关的反馈循环(71年,81年,97年- - - - - -99年]。p53防止EMT通过抑制蜗牛(81年,97年),锌指蛋白28198年),il - 6受体(99年通过miR-34a]。除了p53-driven miR-34a表达式,miR-34a p53-independent方式可以监管水平。机制负责与p53-dependent p53-independent监管可以同时操作控制(One hundred.,101年]。

p53调节的转录水平长p21基因间ncRNA——(lincRNA)。lincRNA-p21压制p53的表达目标基因(102年]。此外,p53诱导阻止EMT的anti-EMT lncRNAs,包括肿瘤抑制候选人7日增长arrest-specific 5, lincRNA-p21 [103年- - - - - -105年]。这些结果表明p53可能导致EMT microrna和lncRNA的监管和转移。因此,microrna的p - 53依赖的监管和lncRNA可能导致EMT和转移。

几个microrna,包括mir - 125 b和mir - 655抑制EMT TNBC [106年,107年]。mir - 125 b有助于c-Jun NH的激活2终端激酶组MAPKs和抑制EMT TNBC细胞(106年]。mir - 655表达在乳腺癌淋巴结转移有关。mir - 655超表达上调细胞角蛋白,会使波形蛋白表达,抑制EMT。此外,mir - 655负调节Prrx1,新发现的EMT诱导物,然后抑制TNBC的EMT表型的收购,从而抑制迁移和入侵期间癌症恶化[107年]。

2.5。EMT和CSC /药物抗性

EMT一直与二者密切相关(23,108年- - - - - -120年]。EMT机制有助于细胞肿瘤转移和促进二者中大规模异构肿瘤。因此,EMT已经成为中央驱动肿瘤恶性肿瘤(108年- - - - - -114年]。癌细胞发生EMT展览基因表达特征和标记表达与CSC相似。细胞有更多药物流出泵和凋亡的影响,表明EMT的激活机制参与生成二者(23,116年]。蜗牛、塔尔·和捻具备干细胞已被证明获得属性(25,27]。

二者构成一个小族群的癌细胞。这些细胞具有干细胞的性质;他们能够自我更新,产生分化的子细胞,产生异构肿瘤组织。二者中发现了一些实体肿瘤,包括乳腺癌、大脑、结肠癌、卵巢、胰腺、前列腺癌、黑色素瘤(121年- - - - - -127年]。二者相关的启动、进展和复发的癌症。许多肿瘤港二者在专门领域,识别和消灭仍然复杂(128年- - - - - -133年]。常规化疗杀死癌细胞分化或差异化,但CSC-like正常干细胞的治疗。持久性二者导致肿瘤复发和转移。观察结果表明,二者可能是一个潜在的治疗目标,提高癌症患者的生存和生活质量,特别是那些与转移性疾病(134年- - - - - -139年]。

二者在固体和血液肿瘤中发现使用特定正常干细胞的标记。标记包括CD133(也称为PROM1), CD44, CD24,上皮细胞粘附分子(也称为上皮特异性抗原),THY1,磷酸腺苷盒式B5, CD200 [140年]。鉴于二者在癌症治疗的潜在重要性,了解正常干细胞的细胞机制转换,二者必须设计药物,二者目标(131年- - - - - -133年]。消除二者尤其重要,因为他们可以转移。

TGF -β1具备干细胞诱导属性增加EMT标记(Twist1蛞蝓,β连环蛋白和N-cadherin)和CSC标记(Oct4、Sox2, Nanog Klf4)在乳腺癌和肺癌细胞(117年,118年]。切口和Wnt /β连环蛋白信号通路也促进肝脏二者具备干细胞特性。转录因子的表达涉及EMT(如蜗牛)和具备干细胞(如Sox2和Nanog)可以减少通过阻断Wnt /的功能β连环蛋白和/或切口(141年]。这表明EMT-inducing信号通路发挥重要作用在CSC表型的收购。

此外,EMT-inducing转录因子能够减轻stemness-related的p - 53依赖的肿瘤抑制功能和增加属性,创造protumorigenic环境(24,25]。p53收益函数与具备干细胞有关的142年]。p53有着重要的角色在多能干细胞,多能干细胞的二者。p53也与小鼠胚胎干细胞的分化143年,144年]。

p53调节多种细胞表面标记,包括CD44和CD133,这与二者相关联。此外,p53负调节具备干细胞CD44表达规范。CD44是参与anchorage-independent生长和转移。p53可能导致生长抑制和肿瘤抑制功能通过直接抑制CD44表达。本构CD44表达抑制p53-dependent细胞凋亡,增强基因毒性doxorubicin-resistant细胞群(80年,142年,145年,146年]。此外,转录镇压CD133的p53有助于二者的抑制。CD133有至关重要的作用在肿瘤细胞增殖、集落形成,并具备干细胞基因的表达,包括NANOG OCT4、SOX2,原癌基因142年,146年]。因此,p53是重要的重新繁衍活动组织干细胞(80年,147年]。

p53、粘着斑激酶(FAK)和Nanog,一个关键的胚胎干细胞(ESC)转录因子,在二者的规定是相互联系的。Nanog和FAK生存信号通路导致二者的维护。p53 upregulation块Nanog FAK生存信号通路,p53抑制FAK和Nanog。FAK诱发p53 Mdm2降解绑定。Nanog维护CSC池和块分化,细胞周期阻滞,细胞凋亡,细胞生长抑制p53,从而提高肿瘤的生长。Nanog也导致upregulation FAK,进而导致Nanog的磷酸化。这种交联信号在细胞运动中起着重要的作用,二者的入侵,导致肿瘤转移148年,149年]。

也为了应对DNA损伤,激活p53诱导ESC分化抑制Nanog [143年,144年]。在胶质干细胞和二者,p53的缺失可导致感应Nanog刺猬信号和随后的增产。摄动刺猬信号调节自我更新与神经胶质瘤干细胞命运和二者的转化细胞性质通过改变的命运Nanog [148年]。

EMT也参与了一代的循环肿瘤细胞(ctc)。ctc细胞离开原发肿瘤。他们存在于血液中,可以从原始肿瘤扩散到遥远的地方。EMT和CSC表型已经证明在一些癌症患者的ctc。CTC亚种群表现出一些表型,如上皮、间叶细胞,干细胞样细胞的特征。在这些subpopulatons ctc,间质表型大概经历了EMT。此外,ctc与干细胞的特征可能是肿瘤恶化的重要驱动程序(120年]。ctc EMT或干细胞特性可能是一个指示器将抵抗治疗的细胞群。

此外,EMT和CSC表型导致癌细胞的药物抗性。药物抗性会增加癌症的复发和转移的可能性。有趣的是,化疗可以诱导EMT和CSC表型。例如,有顺铂耐药性肺癌细胞表现出增强的EMT和CSC Akt /属性β连环蛋白/蜗牛信号通路(150年,151年]。描述了功能p53的突变,诱发耐药(142年]。因此,EMT计划之间的联系和收购干细胞特征似乎是重要的在癌细胞转移和药物抗性,需要进一步研究。

2.6。EMT和Epithelial-Mesenchymal可塑性

肿瘤细胞表现出表型可塑性,细胞在多个表型之间来回切换,包括上皮细胞、间充质,和混合上皮和间充质(E / M)表型(s),响应信号。表型可塑性与新陈代谢有关,免疫逃避,入侵和转移,从而加速肿瘤进展(152年- - - - - -154年]。

E / M可塑性是表型可塑性的一个典型例子,这有助于转移和耐药。有趣的是,癌细胞很少显示所有或这些转换。相反,部分EMT或完整的EMT及其逆转,见面的时候,很明显。混合E / M表型常常可以观察到癌细胞。这种表型结合各种上皮和间叶细胞形态和/或分子特性。这些氢化物电池可以耐药相比,并且显著提高肿瘤发生的强完整的上皮细胞或间充质状态(152年- - - - - -156年]。E / M可塑性可能是由各种EMT的核心项目,作为主要的机制产生二者(157年]。

高转移性肿瘤TNBC通常包含细胞E / M可塑性,导致上皮和间叶细胞蛋白质的可逆的表达式。E / M可塑性可以诱导间充质二者非常容易迁移。的主要肿瘤TNBC患者标准治疗化疗有效地删除消除增生的上皮细胞越多,这被视为上皮/ non-CSCs。上皮/ non-CSCs往往缺乏侵略性CSC属性。另一方面,间充质二者可以慢慢生长。因此,化疗可以为间充质二者失败(108年,158年- - - - - -160年]。

2.7。有效市场假说和细胞衰老

癌细胞进行广泛的扩散可以通过端粒的损失开始衰老。细胞衰老不可逆转地逮捕细胞增殖并诱导不同的刺激,包括氧化应激、dna有害,和激活的癌基因,独立的端粒长度(161年- - - - - -170年]。在端粒缩短诱导复制衰老引发DNA损伤(161年]。Oncogene-induced衰老也涉及DNA复制的压力,导致受损的复制叉和DNA损伤(171年- - - - - -173年]。

DNA损伤激活DNA损伤反应(DDR)信号。DDR的关键组件是p53、ATM ATR, Chk1/2。DNA损伤可能发生在几个不同的形式,包括大型染色体病变,如双链断裂(双边带),和小的局部病变,如长串优惠(下面)167年,168年,174年]。双边带是最有害的DNA损伤形式。双边带代后,DNA损伤传感器MRN复杂导致的激活γ蛋白激酶ATM H2AX通过招募。γH2AX结合中介的DNA损伤检查点1 (MDC1)和p53结合蛋白1 (53 bp1),诱导相关的激活。单边带,9-1-1复杂和TOPBP1诱导激活蛋白激酶的ATR,导致Chk1的激活。随后,激活p53 ATM-Chk2和ATR-Chk1通路(167年- - - - - -170年,173年,174年]。

激活p53调节几个目标基因的转录。p53 transactivates许多proapoptotic蛋白质包括BCL2家族(伯灵顿,出价,彪马和病因)诱导细胞凋亡(72年,175年,176年]。此外,如前所述,p53诱导p21的表达,激活视网膜母细胞瘤蛋白(RB)通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 2。p53、p21和RB引起瞬态细胞周期阻滞和衰老与其他分子的活动互动(170年,177年,178年]。瞬态细胞周期阻滞,衰老细胞凋亡,抑制肿瘤发生[168年,177年]。

细胞进行瞬态细胞周期阻滞前准确地修复DNA损伤细胞周期进展(168年,173年,174年)(图1)。然而,如果DNA损伤是否广泛有效地修复DDR和/或失活的检查点,细胞基因组不稳定性。有四个DNA损伤修复机制:同源重组(人力资源),nonhomologous结束加入(NHEJ),基地——或者核苷酸切除修复途径(BER或尼珥),和错配修复(MMR)。DNA修复基因的突变和p53突变导致损伤的DNA损伤反应途径导致连续DNA双边带的形成,从而导致基因组不稳定性(167年,168年,170年]。基因组不稳定性导致遗传性癌症(癌症发展174年,179年]。因此,基因组不稳定性和高度频繁p53突变是重要oncogene-induced癌症发展和进展(168年,173年,174年]。


图1
DNA损害衰老在癌症发展中扮演重要角色。DNA损伤是引起压力/复制端粒侵蚀,氧化应激,致癌基因的激活,激活DNA损伤反应(DDR)。DDR导致瞬态细胞周期阻滞,细胞凋亡,细胞衰老。DDR由检查点激酶ATM和ATR, p53诱导。在DDR, p53诱导许多proapoptotic蛋白质的表达包括BCL2家族(伯灵顿,出价,彪马和病因)诱导细胞凋亡。此外,p53诱导p21的表达进而激活RB肿瘤抑制。p53、p21和RB参与瞬态细胞周期阻滞和细胞衰老。p53-mediated细胞周期阻滞,细胞凋亡,细胞衰老作为肿瘤抑制的过程。根据瞬态细胞周期阻滞,DNA损伤修复的不同的DNA损伤修复机制。然而,大量的DNA损伤或钝化修复的DDR不足导致基因组不稳定性,然后肿瘤促进生长因子(TPGF)和缺氧导致癌症发展和肿瘤恶化。 Senescent cells secrete senescence-associated secretory phenotype (SASP) proteins, consisting of growth factors, immunomodulatory chemokines and cytokines, extracellular matrix- (ECM-) remodeling proteases (matrix metalloproteinases), and ECM/insoluble proteins. The secreted cytokines induce an immune response. In addition, damaged DNA is recognized as a damage-associated molecular pattern (DAMP), triggering an immune response. Immune response inhibits cancer development at early stages, whereas it promotes cancer development at later stages. Furthermore, senescent cells exhibit increased glycolysis, which is regulated by the counterbalance of p53 and RB. Finally, SASP induces EMT, invasion, metastasis, and angiogenesis that are crucial for tumor progression.

如果DNA损伤不严重到足以引起基因组不稳定性,它诱发衰老以及瞬态细胞周期阻滞。衰老已被证明是一个肿瘤抑制途径。事实上,衰老作为肿瘤发生在肿瘤出现前的屏障损伤(167年,168年,172年,174年]。最近几项研究已经证明了很大一部分的衰老细胞在许多癌症,包括B细胞淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、大肠癌、甲状腺癌(180年- - - - - -190年]。致癌activation-induced衰老通常被观察到在癌变前的肿瘤;然而,它是罕见的恶性同行164年,171年,172年,185年,190年,191年]。

有趣的是,蜗牛,塔尔·赋予抗衰老和防止衰老oncogene-induced复制衰老和癌症。蜗牛抑制oncogene-induced衰老减少p16INK4a分子表达,从而帮助癌变前的细胞逃避oncogene-induced衰老,它充当一个肿瘤发生障碍(192年,193年]。

最近,衰老与促进肿瘤进展;因此,衰老对肿瘤发生的双重职能。细胞衰老导致的分泌不同的生长因子,细胞因子,趋化因子,和ECM-remodeling蛋白酶,是一种senescent-associated分泌表型(SASP) [168年,194年- - - - - -198年]。SASP-associated基因的表达是由几个转录因子,包括NF -κB, c / EBPβ,GATA4。细胞表面束缚的表达il - 1α是一个衰老的早期反应。il - 1α徒juxtacrine方式与il - 1受体结合,从而激发了信号级联激活转录因子NF -κB和C / EBPβ。随后转录因子刺激许多SASP蛋白质的表达,包括il - 1α和炎性细胞因子il - 6和引发171年,195年,199年,200年]。

许多因素组成SASP有大量的生物活动,所有高度依赖于生理环境,包括自然衰老的刺激,细胞上下文,和持续时间的成分及SASP响应。这些调节细胞增殖和诱导EMT、血管生成和慢性炎症,干细胞更新,和/或分化。这表明SASP有双重角色(有益或有害的)在肿瘤发生。它可以作为肿瘤抑制正常细胞或低度恶性癌变前的细胞诱导衰老和其他促进肿瘤发展中高档癌变前的和恶性细胞171年,199年)(图1)。

衰老引发免疫反应。转录因子NF -κB和C / EBPβ刺激多种细胞因子包括il - 1的表达α和il - 6和引发,从而激活免疫反应(167年,168年,200年]。此外,大量的DNA损伤产生细胞外或核外DNA片段,可以发现作为一个有关分子模式(潮湿),从而引发免疫反应(167年,168年]。此外,DNA传感器蛋白质,包括Mre11-Rad50-Nbs1 (MRN)复杂和Ku70识别DNA损伤,然后激活NF -κB和IFN-regulatory因子(IRF)响应,从而激活免疫反应(167年,168年]。在肿瘤发生免疫反应有stage-dependent双重作用。在早期阶段,免疫反应去除与慢性DNA损伤或致癌基因的激活衰老细胞,抑制肿瘤发生。肿瘤抑制效果是由吸引和激活免疫细胞,从而诱导天生的和自适应抗肿瘤免疫反应。SASP新兵和激活T细胞和自然杀伤(NK)细胞肿瘤微环境,从而消除肿瘤细胞衰老的过程称为衰老监控。然而,在后期,免疫反应通过持续的衰老细胞促进肿瘤发生发展中促炎,免疫抑制微环境(167年,168年]。

衰老细胞也表现出独特的代谢表型,如糖酵解增加线粒体氧化磷酸化。随后的研究表明,这些代谢变化是衰老细胞的关键特征(167年,201年- - - - - -203年]。活化蛋白激酶(AMPK)在这些细胞被激活,进而激活p53和RB,导致细胞增殖的逮捕。p53和RB参与糖酵解以及细胞周期阻滞。p53抑制糖酵解,而RB提升糖酵解;因此,糖酵解在衰老细胞可能由p53和RB的平衡167年,201年,202年]。Senescence-associated代谢重编程已经被证明可以作为改善小鼠淋巴瘤的治疗结果的目标模型。当葡萄糖利用率被阻塞在小鼠淋巴瘤模型中,肿瘤细胞化疗所致衰老及其SASP消除,导致炎症和增殖的抑制作用204年]。此外,最近,senescence-associated重组已被证明改变肿瘤细胞干细胞样状态,以避免化疗所致细胞循环被捕。p53和H3K9me3参与收购干细胞相关属性(205年]。

SASP因素积极调节衰老肿瘤细胞,肿瘤发展以及中高档癌变前的恶性肿瘤细胞通过调节肿瘤恶化的所有步骤,如促进肿瘤增殖、诱导EMT,入侵和转移,间接促进血管生成(171年,194年- - - - - -198年,201年]。SASP组件(如白介素、引发和基质金属蛋白酶能促进癌症恶化。SASP元素发挥旁分泌对微环境的影响以及邻近的细胞。SASP可以通过改造ECM ECM-degrading蛋白酶的活性,改变肿瘤微环境的结构,从而促进肿瘤细胞的能动性,入侵和转移。衰老成骨细胞也会导致微环境的变化铺平了道路小鼠乳腺肿瘤细胞的转移到骨(194年,199年]。衰老诱导肿瘤细胞表现出较高的入侵的SASP nonsenescent肿瘤细胞。CXCL12 / CXCR4信号诱发集体侵略,促进癌细胞的生存在乳头状甲状腺癌。因此,SASP衰老细胞的癌症入侵和转移中扮演着重要的角色190年]。

3所示。监管EMT的致癌的新陈代谢

3.1。致癌的新陈代谢

大多数癌细胞依赖糖酵解率高而不是线粒体氧化磷酸化产生能量甚至在有氧条件下。这种现象被称为Warburg效应,有氧糖酵解和糖酵解开关(206年- - - - - -214年]。Warburg效应一直被认为是癌细胞的主要代谢表型。肿瘤细胞显示减少由于线粒体氧化磷酸化功能障碍。然而,最近的研究表明,线粒体在大多数肿瘤细胞没有缺陷在氧化磷酸化(OXPHOS)。线粒体功能和OXPHOS已经成为公认的一个重要的角色在tumorigenensis,转移,具备干细胞和癌症肿瘤细胞(215年- - - - - -221年]。

癌细胞也表现出高度的其他致癌代谢途径,包括谷氨酰胺代谢、磷酸戊糖途径,合成脂肪酸和胆固醇。细胞代谢的改变在肿瘤细胞产生中间为核酸生物合成的前体,脂类,蛋白质(208年- - - - - -214年,222年- - - - - -224年]。这些改变也带来许多优点生存和增殖的癌细胞。这些代谢变化是由癌症相关的转录因子,包括低氧诱导因子、原癌基因,和p53和积极受各种癌症相关的信号,如PI3K和AMPK途径(214年,225年]。

肿瘤细胞在肿瘤缺氧地区消耗葡萄糖和释放乳酸糖酵解代谢。含氧癌细胞使用乳酸通过缺氧癌细胞产生ATP释放氧化能源生产。因此,肿瘤细胞糖酵解和氧化相互调节他们的活动涉及能量代谢产物代谢共生的过程(226年- - - - - -228年]。虽然三羧酸(TCA)在肿瘤细胞周期停滞,线粒体积极展示OXPHOS。

二者共享与non-stem癌症细胞代谢过程的一般特征(229年,230年]。在CSC生物学代谢重编程是重要的。微环境中葡萄糖的存在有助于增加分数茎状的癌症细胞的肿瘤,而葡萄糖饥饿迅速耗尽茎状的癌细胞。这些现象都与二者的增强葡萄糖代谢途径230年,231年]。

二者表现出更高的吸收葡萄糖,乳酸生产、糖酵解酶表达,和ATP含量比non-stem癌细胞。具备干细胞标记CD44也促成了糖酵解代谢的调节232年]。二者非常依赖糖酵解的胶质母细胞瘤在缺氧条件下促进迁移。因此,糖酵解代谢重编程是参与维护二者与癌症的发展。

最近,据报道,静止或slow-cycling肿瘤起源二者高度依赖OXPHOS相比的差异化在许多其他类型的肿瘤癌症子代细胞。这意味着二者优先使用线粒体氧化代谢糖酵解(230年,233年- - - - - -236年]。

此外,二者显示增加线粒体质量和膜电位和耗氧量增加利率。浸润性癌细胞诱导很升高线粒体代谢增加转录因子的表达过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂(包括)1α,这是一个主调节器线粒体生物起源的237年,238年]。

二者可能表现出增加糖酵解或增加OXPHOS取决于癌症的类型。糖酵解代谢表型的二者之间的调整和OXPHOS环境和细胞信号通路。CSC在抑制糖酵解代谢表型可以切换到OXPHOS [230年,239年,240年]。

由于代谢途径相互连接在复杂的礼仪,糖酵解和OXPHOS本身并不能被视为CSC新陈代谢的基础。二者依赖葡萄糖和谷氨酰胺的代谢。二者利用谷氨酰胺代谢生物合成的氨基酸,核苷酸,脂质,因为谷氨酰胺提供碳和氨基氮(241年]。因此,谷氨酰胺代谢在CSC代谢与葡萄糖代谢密切相关。此外,二者也依赖于脂质代谢增加生物能量学的要求。脂质代谢也在肿瘤转移密切相关242年]。

然而,线粒体功能并发挥重要作用在这两种情况下和有助于CSC功能,包括具备干细胞、迁移、和耐药(230年]。NANOG是干细胞标记。功能,调节蛋白质代谢重编程通过抑制线粒体脂肪酸氧化OXPHOS和激活,从而促进自我更新、肿瘤起始,和药物抗性的肿瘤起源干细胞样细胞243年]。

二者的化学抵抗能力参与PGC1 OXPHOS表型和表达的增加α(244年- - - - - -247年]。化疗会表现出增强线粒体OXPHOS细胞生存。MYC和MCL1增加线粒体OXPHOS和活性氧,导致chemotherapy-resistant二者在TNBC [247年]。

此外,它最近被报道,胰腺二者的代谢表型可塑性是由MYC和PGC-1之间的平衡决定的α(235年]。周围的微环境二者具备干细胞有助于维护。不同的微环境,包括不同的氧张力和葡萄糖浓度,可以引起不同的癌症表型不同的组织。例如,葡萄糖丰富的环境中,二者依赖有氧糖酵解的能源生产和细胞增殖,而在glucose-deprived条件静止二者利用线粒体氧化代谢生成ATP。在缺氧,二者增加葡萄糖代谢酶的表达,然后转移到一个更糖酵解表型适应这环境240年]。在正常干细胞和诱导多能干细胞,OCT4、KLF4, SOX2, MYC参与糖酵解代谢表型和具备干细胞(233年]。然而,二者的具备干细胞是由切口,WNT /βPI3K / Akt,连环蛋白磷酸酶和tensin同族体(PTEN), NF -κB,喀斯特,低氧诱导因子,TP53,许多致癌途径。二者的代谢表型也受到这些信号(230年]。针对代谢重编程可能消除二者可能在癌症治疗有显著的好处。

肿瘤微环境与肿瘤相关的线粒体。肿瘤间质细胞的新陈代谢,如癌症相关的成纤维细胞(CAF),重新编程。CAF,肿瘤周围间质肿瘤的关键组件,代表有氧糖酵解,如肿瘤细胞。CAF分泌能量代谢产物,合成代谢所产生的乳酸和丙酮酸等,糖酵解。乳酸癌细胞吸收从线粒体OXPHOS CAF和利用高效的能源生产,导致更高的增殖能力。这是扭转Warburg效应。新兴证据支持这个想法,肿瘤细胞表现出一种混合糖酵解/ OXPHOS表型,扮演着一个重要的角色在能源生产和生物质合成的癌细胞。混合糖酵解/ OXPHOS表型导致增强癌细胞代谢的可塑性为更好的生存在应对外部刺激和有助于转移和治疗抵抗。此外,CAF分泌各种细胞因子和独特的ECM,促进肿瘤生长、入侵和肿瘤进展(215年,220年,248年- - - - - -251年]。

3.2。监管EMT-Inducing致癌新陈代谢的转录因子

EMT可以通过调节调节肿瘤细胞的代谢重编程的许多监管分子参与EMT,包括蜗牛、Dlx-2 HIF-1αSTAT3 TGF -β、Wnt和Akt。EMT的感应导致收购CSC属性,也会导致线粒体代谢的镇压和糖酵解的感应开关(39,40,206年,240年,252年- - - - - -259年)(图2)。


图2
致癌代谢中发挥着重要作用EMT的监管。四个主要机制参与致癌metabolism-induced EMT:(1)监管EMT和致癌新陈代谢由几个转录因子,(2)监管EMT的致癌酶和代谢产物,(3)p53的负调节致癌新陈代谢,和(4)监管的ROS和NADPH生成致癌的新陈代谢。(1)一些转录因子和信号EMT或二者的相关因素,包括蜗牛、Dlx-2 HIF-1αSTAT3 TGF -βWnt EGF,切口,刺猬,缺氧,ROS,已被证明调节致癌的新陈代谢。(2)PKM2直接转移到细胞核,然后与TGF -β全身因素同源框2 (TGIF2)在结肠癌细胞,从而招募组蛋白脱乙酰酶3 (HDAC3)抑制钙粘蛋白转录。PKM2还可以提高肿瘤迁移通过PI3K / Akt信号在胃癌。FASN-TGF -β1-FASN-positive循环导致高EMT /转移性癌细胞有顺铂耐药性的潜能。此外,oncometabolites贡献EMT的感应。IDH1/2突变,诱发2-HG导致EMT的积累ZEB1 upregulation在乳腺肿瘤和差别和mir - 200对这些结直肠癌细胞。高水平的D-2-HG积极调节ZEB1在结直肠癌细胞的表达,从而诱导EMT。(3)谷氨酰胺代谢可以下调p53的水平。谷氨酰胺代谢抑制增加p53表达,然后诱发Snail-targeting的p - 53依赖的upregulation小分子核糖核酸,从而导致EMT感应通过减少蜗牛mRNA水平。另外,柠檬酸循环酶异常,如IDH突变体,防止p53的活动。(4)突变的IDH、SDH和跳频诱导活性氧的生产。ROS在EMT发挥重要的作用。IDH突变抑制NADPH的生产和消费的增加NADPH。 FH mutation also decreases NADPH levels by accumulation of fumarate. NADPH homeostasis plays an important role in the survival of cancer cells.

蜗牛最近已被证明能够促进新陈代谢变化(39,40,206年,240年,254年,260年]。蜗牛的差别导致了对这些细胞色素C氧化酶(COX)子单元或特性,6-bisphosphatase 1 (FBP1),导致线粒体镇压和促进葡萄糖代谢39,40,206年,240年,254年]。蜗牛也控制葡萄糖通量通过抑制磷酸果糖激酶血小板(PFKP)代谢压力。PFKP是一个主要的同种型癌症特异性phosphofructokinase-1 (PFK-1)与糖酵解的病原反应的第一步。PFKP交换机的抑制葡萄糖磷酸戊糖途径的通量,导致NADPH生产(260年]。

EMT Dlx-2发挥了至关重要的作用和糖酵解开关(22,39,40]。Dlx-2表达式是诱导活性氧的代谢stress-dependent感应和可能导致肿瘤恶化通过调节代谢应激坏死(261年]。最近,这是证明Dlx-2 TGF -中扮演一个重要的角色β/ Wnt-induced糖酵解开关和线粒体镇压通过增加蜗牛表达式(39]。TGF -β/ Wnt抑制线粒体复杂四世(即。,COX) to prevent mitochondrial respiration [39,40]。此外,规范Wnt信号促进糖酵解的upregulation丙酮酸脱氢酶(此后),Myc, monocarboxylate转运体1 (MCT-1) [256年- - - - - -258年]。Dlx-2也引起谷氨酰胺酶的表达(gl)、谷氨酰胺代谢酶,Dlx-2 / GLS1 Gln代谢轴导致TGF -β/ Wnt-induced Snail-dependent EMT,糖酵解开关(40]。

HIF-1作为糖酵解酶的主要监管机构,包括过剩、己糖激酶、乳酸脱氢酶(LDH)和特定轴,从而导致了糖酵解开关(252年,253年,262年]。此外,HIF-1负调节线粒体功能和耗氧诱导丙酮酸脱氢酶激酶(此后),而抑制丙酮酸脱氢酶(PDH),从而防止丙酮酸进入三羧酸循环的流动(252年,253年]。

此外,HIF-1之间的正反馈循环,STAT3和丙酮酸激酶M2 (PKM2)有助于蛋白质参与糖酵解的感应263年- - - - - -266年]。缺氧、生长因子或oncogene-induced HIF-1α提高了PKM2的翻译,这是一个同种型丙酮酸激酶,糖酵解的病原反应酶。另一方面,细胞因子,生长因子,或者oncogene-induced STAT3激活导致HIF-1α转录和STAT3的激活,也引发PKM2 / HIF-1α-正面反馈循环(263年- - - - - -266年]。

STAT3也有助于EMT-induced代谢变化。Mammosphere文化产生稳定的EMT细胞在乳腺癌上皮细胞。STAT3在这些EMT-derived癌症细胞被激活,导致有氧糖酵解和upregulation某些酶和转运蛋白与糖酵解(比如MCT2)有关。抑制STAT3防止EMT-associated变化的过度MCT2和ZEB1 EMT-derived癌症细胞系。这表明STAT3 EMT-induced所需的代谢变化(255年]。

Akt在糖酵解开关有重要作用,肿瘤细胞的侵袭性。超表达一种蛋白激酶促进糖酵解代谢及线粒体功能障碍。它还从径向增长(即开关。,noninvasive) melanoma to vertical growth (i.e., invasive) melanoma [259年]。

3.3。具备干细胞EMT的监管、转移和致癌代谢酶

几种代谢酶,包括丙酮酸激酶M2 (PKM2)、LDH、丙酮酸羧化酶(PC)、脂肪酸合成酶(FASN)、醛缩酶、谷氨酰胺酶(gl),柠檬酸合成酶(CS)的特性,6-bisphosphate (FBP),已与EMT有关,转移,二者22,40,240年,267年- - - - - -285年)(图2)。

葡萄糖代谢与EMT和二者(22,240年,267年,270年,276年,278年,279年]。PKM2减少耗氧量,提高葡萄糖摄取和乳酸生产的癌细胞,但也会导致产品的积累促进合成大分子生物合成的代谢和生长的肿瘤细胞(264年,275年]。PKM2在应对EMT-inducing转移到细胞核刺激。PKM2之后直接与TGF -β同源框2 (TGIF2)全身因素,TGF -的转录抑制因子β信号,抑制钙粘蛋白转录由招聘组蛋白脱乙酰酶3促进EMT (22,267年]。PKM2也增强了肿瘤迁移能力的PI3K / Akt信号通路诱导胃癌(276年]。

高水平的LDH触发器EMT的表达和CSC标记在浸润性膀胱癌细胞系和muscle-invasive膀胱癌标本。因此,LDH EMT的激活可能有一个关键的角色,二者22,270年]。

沉默的糖酵解酶醛缩酶抑制细胞增殖,入侵和结肠癌的EMT表型。信使rna和蛋白质水平的醛缩酶调节在人类结肠癌的发展和高醛缩酶蛋白表达促进EMT和结肠癌细胞的迁移。此外,醛缩酶与HIF-1和其他EMT-related信号通路和交互影响结肠癌的发展。因此,醛缩酶诱导EMT有助于肿瘤恶化,与贫困预测结肠癌(278年,279年]。

此外,损失的FBP,糖质新生监管酶,EMT-driven CSC表型是很重要的。FBP1的表达抑制了蜗牛。蜗牛也增强糖酵解,抑制氧消耗和ROS生产,促进EMT和CSC表型的诱导表观遗传沉默FBP1 [22,240年]。

脂质代谢失调,glutaminolysis也伴随着EMT (22,271年,277年]。FASN信号扮演重要的角色在决定上皮和间充质细胞的状态来调节亚细胞结构组件。在干细胞样细胞,瞬态击倒FASN抑制EMT的结构性特征。FASN信号损失导致肿瘤降级为一个常规组织表型稳定,同时也防止体内转移性乳腺癌细胞的致瘤性(277年]。此外,FASN诱发的upregulation TGF -β水平和TGF -β也会导致FASN表达式的感应。FASN-TGF -β1-FASN监管循环参与高EMT /转移潜力有顺铂耐药性肿瘤细胞(271年]。

谷氨酰胺酶1 (GLS1)是第一个酶谷氨酰胺回补。GLS1促进肿瘤的生长和转移22,40]。GLS1增强的表达在乳腺癌和前列腺癌和肝细胞癌组织与正常组织相比,(280年,281年),Myc参与(282年,283年]。GLS1由Dlx-2诱导和TGF / Wnt Dlx-2-dependent的方式。Dlx-2, TGF -β,Wnt和Snail-induced EMT和糖酵解开关可通过谷氨酰胺代谢的抑制短发夹GLS1 Gln剥夺,Gln代谢抑制剂。这些结果表明,Dlx-2 / GLS1 /谷氨酰胺代谢轴是一个至关重要的监管机构TGF -β/ Wnt-induced Snail-dependent EMT、转移和糖酵解开关(22,40]。

另外,柠檬酸循环酶有助于EMT和细胞迁移和入侵22,269年,272年]。电脑在三羧酸循环中与细胞迁移和入侵。击倒的酶抑制增殖、迁移和侵袭性乳腺癌细胞入侵行为。电脑提高了扩散的过度表达,非侵入性乳腺癌细胞的迁移和入侵22,269年]。

损失的柠檬酸循环酶CS参与EMT和糖酵解开关。击倒的酶增加了upregulation蜗牛和扭曲,会使p53和目标基因(TIGAR和SCO2),导致EMT,线粒体镇压,糖酵解开关。p53阻止糖酵解增加TIGAR的表达和激活的增强线粒体呼吸SCO2 [22,272年]。因此,许多致癌代谢途径可能在癌症细胞相互联系,也与EMT和转移密切相关。抑制任何组件在整个致癌代谢酶可能会影响癌细胞转移的抑制作用。

Warburg效应导致ECM的破坏,诱发转移一个酸性环境的感应(209年,286年]。也起着重要的作用在调节糖酵解机制转移发展的血管生成开关作用[22,287年]。此外,氟18氟脱氧葡萄糖吸收TNBC明显高于肿瘤中雌激素受体和孕激素受体阳性和阴性人类表皮生长因子受体。糖酵解增加癌症可能是与攻击性(288年]。

对有氧糖酵解代谢重编程难免引发的有毒代谢产物的积累,如羰基活性物种。甲基乙二醛、二羰基反应中间形成作为一个副产品在糖酵解癌细胞。甲基乙二醛积累与肿瘤的生长和转移289年,290年]。甲基乙二醛能够修改蛋白质、脂类、核苷酸和导致细胞功能障碍和诱变(289年]。特定目标的介导糖化蛋白质导致protumorigenic潜力和促进肿瘤的进展。在癌症细胞中,甲基乙二醛导致诱导体内肿瘤的生长和转移潜力(290年]。

高水平的甲基乙二醛的核本地化和活动保持Yes-associated蛋白质(笨蛋)在乳腺癌细胞。狂吠是一个关键的转录辅激活参与诱导肿瘤的生长和入侵和导致癌症恶化的转录激活原癌基因和CTGF290年]。最近,YAP激活已被证明是参与葡萄糖剥夺压力和有氧糖酵解(291年- - - - - -293年]。此外,丙酮醛诱发YAP核积累和导致YAP cotranscriptional活动在乳腺癌细胞290年]。glycolysis-induced醛压力也调节糖酵解的关键酶——的表情YAP活动(290年,294年]。

除了代谢酶和代谢产物、蛋白质参与细胞生存,包括热休克蛋白(Hsp) 90和Hsp27、与代谢变化和EMT相关联。一半分子伴侣是很重要的在细胞增殖,细胞周期进展,细胞凋亡。一半也作为一个致癌蛋白调节代谢改变,EMT,入侵,转移和耐药295年- - - - - -303年]。

一半也促成了诱导增殖,糖酵解,抑制细胞凋亡的磷酸化PKM2在刺- 328残渣(299年]。一半GSK-3诱发这种磷酸化β端依赖的方式。磷酸化稳定PKM2并有助于生物功能包括调节糖酵解、线粒体呼吸、细胞凋亡、增殖,和代数余子式函数。此外,一半的表达积极调节PKM2在肝癌组织中表达和超表达以及PKM2与HCC患者的不良预后相关(299年]。抑制一半也抑制EMT、入侵和能动性的表达下调HIF-1α和NF -κB (303年]。

一半是由肿瘤细胞分泌的。细胞外一半的交互与相邻的表面细胞自分泌或旁分泌的方式提高经济增长和转移(304年]。细胞外一半促进细胞活性和肿瘤细胞入侵和转移的临床前模型。在前列腺癌,细胞外的一半作为小说EMT的监管机构。从肿瘤细胞分泌的一半b诱发细胞外signal-regulated激酶的磷酸化受体低密度lipoprotein-related蛋白质,和复杂的细胞外信号的一半,低密度lipoprotein-related蛋白1和细胞外signal-regulated激酶促进细胞活性和EMT诱导基质金属蛋白酶和几个EMT转录因子,包括蜗牛、扭曲、塔尔·和蛞蝓(305年]。

一半寿命与methylglyoxal-mediated转移有关。甲基乙二醛一半寿命的差别也引发对这些基因的表达水平在人类视网膜色素上皮细胞(306年]。一半一半寿命调节许多癌基因蛋白的稳定和激活的客户,扮演着重要的角色在细胞信号转导途径和适应性反应压力(295年]。大型肿瘤抑制因子1 (LATS1)是一个客户的一半伴护蛋白质。河马途径中扮演关键的角色组织内稳态,LATS1诱导抗增殖信号通过抑制核易位和致癌活性YAP [290年,294年]。一半寿命调节LATS1激酶表达水平和活动。LATS1 mRNA表达的差别,对这些基因的启动子甲基化导致了激进的乳腺癌表型和与贫困的生存307年]。由蛋白酶体降解甲基乙二醛会导致减少LATS1表达式,从而维持YAP在细胞核的活动。甲基乙二醛也增强了一半转译后的糖化,导致LATS1退化。因此,肿瘤细胞的糖酵解增加率不可避免地导致有效的积累glycating代理,如甲基乙二醛,进而诱发YAP核持久性和活动的抑制以及随后的减少LATS1激酶。这些变化导致YAP-mediated肿瘤的生长和转移290年]。

Hsp27是另一个小分子伴侣。它有助于癌细胞的恶性性质,包括EMT和耐药性。它是贪婪地表达积极的癌症。蜗牛Hsp27击倒诱发蛋白酶体降解,从而抑制TGF -β1-induced EMT。因此,Hsp27诱发EMT诱导蜗牛稳定(308年,309年]。Hsp27也促成了CSC的维护规范和NF - EMT过程κ在乳腺癌[B活动309年]。

3.4。EMT /转移的调控线粒体代谢
3.4.1。致癌线粒体功能障碍的

线粒体在细胞功能有重要的作用,包括能源生产、细胞凋亡、胞质Ca的控制2 +水平,大分子的合成,为表观遗传调控代代谢物,先天免疫反应(310年- - - - - -316年]。线粒体也提供一些代谢物,包括河畔+ATP,α酮戊二酸、乙酰辅酶a,这需要许多转录和表观遗传过程,包括染色质重塑,组蛋白修饰,和核小体定位217年,314年,317年,318年]。

与传统观念相反,线粒体是没有在癌症细胞功能,对于癌细胞线粒体功能实际上是至关重要的。虽然在线粒体基因突变在癌症细胞是常见的,他们没有线粒体能量代谢灭活,而是改变线粒体生物能量学和生物合成的状态。线粒体功能异常与肿瘤细胞的代谢重编程。线粒体呼吸的失调可能增强糖酵解在癌细胞218年,312年,319年- - - - - -321年]。

线粒体DNA的改变通常点突变和拷贝数变化所引起的癌症细胞,导致癌症恶化通过增加药物抗性或侵入性表型。例如,线粒体DNA突变引起复杂的缺陷,这是伴随着活性氧的生产过剩和upregulation核基因对于细胞生存和血管生成,促进肿瘤细胞的转移潜力(312年]。此外,线粒体DNA的突变可以防止癌细胞压力诱导细胞死亡通过激活PI3 / Akt通路和治疗制剂(312年]。

线粒体氧化应激可以提高肿瘤进展和转移性肿瘤细胞的潜力(312年]。在线粒体ROS信号和传感314年]。线粒体可以改变细胞的化学环境的能量状态的变更会导致内源性代谢产物的水平,包括铁(II)、琥珀酸,抗坏血酸盐,以及各种形式的ROS作为氧化还原传感器(314年]。诱导线粒体基质的直接规定,影响表观遗传信号间接通过ROS的生成(314年,322年,323年]。

ROS,表观遗传变化可能导致线粒体代谢的调控诱导基因的表达改变。此外,表观遗传模式的改变,包括全球DNA甲基化和组蛋白修饰,诱导的内源性代谢物水平,金属,和其他环境污染物在体外和体内314年,324年,325年]。

3.4.2。监管EMT的线粒体代谢

线粒体的改变代谢过程中有重要的作用,在肿瘤(321年]。线粒体代谢的改变引起的失活的组件的三羧酸循环和电子传递链326年- - - - - -330年]。解除细胞能量在癌细胞可能引起线粒体代谢酶的背叛,包括延胡索酸酯酶(跳频)、琥珀酸脱氢酶(SDH)和异柠檬酸脱氢酶(IDH) [319年]。

SDH和跳频作为肿瘤抑制。然而,SDH的突变和跳频产生琥珀酸的积累或延胡索酸酯,分别在肿瘤和导致EMT,转移,肿瘤发生[331年- - - - - -333年]。基因改变的跳频、SDH和IDH与EMT密切相关。这种突变已经观察到各种癌症。事实上,线粒体代谢酶的基因改变导致线粒体代谢产物的积累,有助于激活肿瘤(致癌信号级联的19,225年,319年,334年]。

SDH是heterotetrameric高度保守的蛋白质。SDH由催化亚基(SDHA和SDHB)和结合位点泛醌(SDHD和SDHC) [335年]。SDHB突变通常出现在恶性肿瘤和转移性肿瘤。击倒的SDHB诱发的改变使用葡萄糖和谷氨酰胺和导致线粒体功能障碍,从而诱导EMT (331年,332年]。SDHB突变也激活EMT-inducing转录因子,如蜗牛和蛞蝓,并导致入侵人类转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤,表明SDHB EMT的突变与感应这些肿瘤(336年]。在嗜铬细胞,SDHB损失导致的感应EMT-inducing keratin-19转录因子和表观遗传沉默,中间丝的一个组件,这是参与攻击行为的特征增强的迁徙,粘附和侵袭性属性(337年,338年]。此外,SDHB缺乏提高细胞迁移和入侵TGF通过调节β/ Snail-mediated过程在结肠直肠癌和卵巢癌332年,339年]。大会在肺癌细胞因子SDH5损失导致EMT, SDH突变也诱发GSK-3的激活β/β连环蛋白轴诱导体内转移(338年,340年]。SDHB不足导致肾脏上皮细胞琥珀酸的积累,EMT的充当调解人。琥珀酸积累诱发EMT通过抑制mir - 200 (19]。

FH不足是关联到一个高度侵略性的表型,很容易转移,与一个非常贫穷的肾癌的临床结果。此外,延胡索酸酯积累损失造成的跳频可以转换的关键。跳频的损失,提高了延胡索酸酯积累密切相关的感应EMT在老鼠和人类细胞。表观遗传抑制延胡索酸酯积累引发EMT的mir - 200 antimetastatic microrna并抑制一些转录因子,包括蛞蝓和ZEB1/2。跳频和延胡索酸酯积累可能发挥关键作用侵略性癌细胞的特征(333年,341年,342年]。

IDH是另一个参与EMT的线粒体酶。IDH催化氧化脱羧的异柠檬酸α酮戊二酸。的功能IDH1/2突变转换α2-hydroxyglutarate酮戊二酸,这可能有助于抑制DNA demethylases和异常的调节基因表达模式。IDH1/2突变导致2-hydroxyglutarate在急性髓系白血病和胶质母细胞瘤的形成。高水平的2-hydroxyglutarate经常被观察到在肿瘤窝藏IDH突变。也许这些代谢产物竞争性抑制α-ketoglutarate-dependent流程,包括脱甲基组蛋白(314年,343年,344年]。IDH1/2突变,诱发2-HG导致EMT的积累ZEB1 upregulation在乳腺肿瘤和差别和mir - 200对这些在结直肠癌细胞(345年]。2-hydroxyglutarate高水平的结直肠癌标本也与转移相关(346年]。

SDH或跳频突变诱发HIF-1的稳定α琥珀酸的积累和延胡索酸酯预防低氧诱导因子-αprolyl羟基化(347年- - - - - -350年]。琥珀酸积累由线粒体SDH突变出口并抑制HIF -的活动αprolyl羟化酶,从而诱导HIF-1的稳定α(335年,347年,351年]。减少活动也会导致HIF-1跳频α稳定的积累延胡索酸酯在跳频突变细胞,然后转变从氧化磷酸化,糖酵解代谢335年,348年- - - - - -350年]。

此外,IDH1突变也会导致HIF-1α稳定的抑制prolyl羟化酶,羟化HIF-1α并使用α酮戊二酸为底物允许HIF-1的蛋白酶体降解α(347年,351年,352年]。在IDH1突变产生2-hydroxyglutarate,充当prolyl羟化酶的竞争性抑制剂,占据了α-ketoglutarate-binding网站prolyl羟化酶(335年,352年]。这些结果表明,线粒体酶的缺陷SDH,跳频,IDH导致线粒体功能障碍和导致癌症恶化。

PGC-1α主积分器的细胞信号和调节线粒体生物起源和OXPHOS。它是参与了乳腺癌的转移性传播(237年]。此外,沉默的家庭使用序列相似性210个成员B (FAM210B),线粒体外膜蛋白,转移和生存密切相关体内和体外。损失FAM210B增加线粒体呼吸,降低糖酵解的表达下调丙酮酸脱氢酶激酶4和促进恶性转移(353年]。

线粒体功能障碍是由mitophagy缺陷引起的。积累导致过多的活性氧产量(218年,354年- - - - - -356年]。ROS促进转移通过激活许多信号转导级联,包括SRC和蛋白质酪氨酸激酶2β信号(218年,357年]。线粒体功能障碍的基因签名是癌症的一个特点,与提高转移性传播和令人沮丧的预后(358年]。失衡的线粒体动力学参与温和ROS生产过剩,并可能导致增加转移(359年,360年]。

改变癌基因/抑癌包括HIF-1和p53调节目标基因的表达来调节线粒体的呼吸作用和细胞的新陈代谢。因此,线粒体功能障碍对癌症恶化是至关重要的。更好的理解线粒体改变的分子机制和线粒体逆行信号需要提高选择性的抗癌疗法的疗效[319年]。

3.5。监管p53的致癌的新陈代谢

代谢重编程对细胞生存和维持细胞增殖增加的需求。癌基因的激活或抑制肿瘤的损失影响代谢重编程(361年]。肿瘤抑制基因p53与代谢网络密切相关。p53减少合成代谢,保持细胞能量,以应对营养压力(361年]。p53直接调节几种代谢酶,包括SCO2 [362年],GLS2 [72年,363年],GLUT1、GLUT4 [364年],GLUT3 [365年),组织,ME2, (366年],G6PD [361年,367年],PANK1 [368年,369年]。

p53诱导表达介导的线粒体呼吸的SCO2 GLS2。SCO2是一个至关重要的监管机构的装配复杂四世和OXPHOS是很重要的。线粒体呼吸由p53通过transactivation SCO2规定。谷氨酰胺代谢酶GLS2柠檬酸循环很重要,线粒体氧化磷酸化。GLS2的感应p53导致减少ROS水平由于增加谷胱甘肽(GSH)含量,保护细胞DNA损伤和氧化应激(72年,362年,363年]。

p53也会降低葡萄糖的吸收和糖酵解抑制葡萄糖转运体的表达(过剩)1和4364年]。p53损失增加的速度通过NF -有氧糖酵解κB-dependent upregulation GLUT3 [365年]。p53抑制糖酵解增加TIGAR表达式,它降低了细胞内的F2和6 bp和失效磷酸果糖激酶1,从而减少在肿瘤细胞糖酵解370年]。

此外,p53抑制癌症新陈代谢通过激活AMPK和PTEN在营养强调energy-sensing机制。AMPKβ1和PTEN负调节/ PI3K / Akt mTOR信号通路,介导细胞生长,蛋白质翻译、自噬,新陈代谢,细胞生存。,p53抑制Warburg效应通过抑制糖酵解和减少细胞生长作用于AMPK和PTEN [371年]。

在另一个函数,p53调节细胞代谢和增殖抑制苹果酸脱氢酶1和2的表达。这些酶影响NAPDH生产、谷氨酰胺代谢和脂肪生成361年]。p53也负调节磷酸戊糖途径。抑制途径减少葡萄糖的消耗,NADPH生产和生物合成。p53直接绑定到glucose-6-phosphate脱氢酶、磷酸戊糖途径的第一个酶,抑制酶的活性,从而在功能上阻塞通路(361年,367年]。p53的泛酸酯激酶1是一个目标。这个激酶催化- CoA病原反应一步合成。p53促进糖质新生通过提升泛酸酯激酶1在肝脏表达[368年,369年,372年]。因此,p53似乎影响代谢重编程通过调节几种代谢酶。

仍然在另一个函数,p53在女性有重要的作用,它有助于抑制转移的80年,373年]。女性是一种p53-dependent凋亡/不适当的细胞基质交互不足造成的。抑制p53可防止女性甲状腺上皮细胞(374年]。女性转移也扮演一个重要的障碍。女性获得潜在恶性肿瘤细胞也获得耐药性,从而导致转移到遥远的器官(80年,375年]。

Salt-inducible激酶1是AMPK-related激酶家族中的一员。激酶诱发的肿瘤转移的p - 53依赖的抑制调节肝脏激酶B,这是一个肿瘤抑制,作为上游激活AMPK调节器。Salt-inducible上游激酶1作为监管机构的女性p53-mediated并导致转移通过调节肝脏的p - 53依赖的女性和抑制激酶B1 (80年,373年]。

/不适当的矩阵附件不足也会导致活性氧的生产,这是与女性联系在一起。Warburg效应允许癌细胞线粒体呼吸避免过度产生的活性氧,导致女性的抵抗。这是一个转移的生存优势。与此一致的是,p53肿瘤抑制提高线粒体的氧化,而低氧诱导因子和蜗牛pro-metastatic转录因子导致氧化代谢下降(206年]。

4所示。EMT的监管机制,致癌的新陈代谢

致癌代谢很重要的感应EMT (22]。在这个过程中,p53、ROS和NADPH EMT是至关重要的,是受致癌的新陈代谢(40,335年)(图2)。

4.1。失活的p53致癌的新陈代谢

越来越多的证据表明致癌的新陈代谢可能负调控p53 [40,376年]。p53的正常功能是密切相关的规定p53稳定(377年- - - - - -380年]。ubiquitin-proteasome通路调节p53居多的稳定性、本地化和功能。选择性E3泛素连接酶,如Mdm2、p53蛋白的主监管机构和活动水平。在正常细胞中,Mdm2维护p53蛋白的基础水平通过调节其泛素化和退化。外生和内生应力下,Mdm2-p53亲和力显著下降,抑制p53退化(377年,378年]。泛素化因素E4B是一个身体的E3和E4泛素连接酶与p53和促进Mdm2-mediated p53 polyubiquitination和退化,从而抑制p53功能(379年]。

p53稳定性受多种deubiquitinating酶,直接或间接地影响p53的泛素化。这些酶可以调节各种细胞过程与p53和影响的疾病,如癌症(377年]。因此,我们建议致癌代谢调节ubiquitin-proteasome通路和/或deubiquitinating酶抑制p53的活动,这可能是与EMT相关。

此外,已经提出ncRNAs p53失调和肿瘤发生中扮演很重要的角色381年]。最近的数据显示miRNA-mediated p53的级别和功能的调节及其网络(71年,95年]。涉及的microrna与关键路径,包括p53、nf -κB,β连环蛋白通路,然后调节大多数生理和病理过程,包括转移性肿瘤恶化,EMT, CSC表型(382年]。microrna调解癌症细胞和间质细胞之间的相互作用,导致代谢重编程(383年]。

特定的microrna直接目标p53 3 - - - - - -翻译区信使rna或间接抑制p53-modulator蛋白质,Mdm2和Mdm4等,从而确定受损的细胞命运/转化细胞[71年,95年]。wt p53预防癌症发展采用microrna, p53突变导致药物抗性和由不同的microrna转移。microrna充当关键效应器p53网络,决定战斗或促进肿瘤发展的贡献71年,94年,95年,381年]。还需要进一步的研究来精确地阐明致癌的机制抑制p53诱导EMT新陈代谢。

p53的基因失活是诱导通过增加活性氧和ROS-mediated氧化DNA损伤通过电子传递链的障碍。p53,调节线粒体代谢和细胞氧化还原,是高档神经胶质瘤基因灭活(376年,384年- - - - - -386年]。抑制线粒体呼吸链的功能障碍引起的复杂我亚基或通过减少线粒体DNA的拷贝数,导致p53的基因丢失和诱发糖酵解开关。因此,线粒体代谢的改变导致p53基因ROS-dependent地损失,导致恶性转变(376年]。

谷氨酰胺代谢负调节p53,抑制蜗牛上调microrna的稳定,从而促进EMT (40]。谷氨酰胺代谢起着关键作用的EMT和糖酵解开关。通过GLS1谷氨酰胺代谢抑制成分,或剥夺谷氨酰胺抑制TGF -β/ Wnt / Dlx-2 / Snail-induced EMT和糖酵解开关。GLS1击倒也会导致体内抑制肿瘤的生长和转移(40]。谷氨酰胺代谢抑制和Dlx-2成分导致p53表达,导致了Snail-targeting microrna的p - 53依赖的upregulation (miR-23b、miR-29b miR-30, miR-34, mir - 125 b, mir - 148 a, mir - 153, mir - 200,和mir - 203)然后蜗牛mRNA水平下降(40]。这些观察表明,Dlx-2 GLS1 /谷氨酰胺代谢轴诱发蜗牛mRNA稳定通过抑制Snail-targeting microrna的p - 53依赖的监管,从而促进EMT (40]。

gl,其他致癌代谢酶活性可能也有助于Snail-induced EMT通过调节Snail-targeting microrna的p - 53依赖的调制。另外,柠檬酸循环酶异常,如IDH、防止p53活动(335年]。这些结果表明,酶活跃在致癌代谢及线粒体代谢调节中扮演很重要的角色p53的抑制。此外,致癌的新陈代谢可能灭活p53和功能水平。

4.2。监管的EMT致癌Metabolism-Generated ROS / NADPH

致癌的新陈代谢会导致活性氧的水平和NADPH的变化,这可能有助于癌症转移和发展。代谢酶的突变增加活性氧产量(335年]。事实上,IDH突变和SDH诱导高水平的ROS,包括超氧化物阴离子、过氧化氢、氢自由基。ROS刺激细胞内氧化应激,导致致癌作用[335年,352年,387年,388年]。

ROS在EMT发挥重要的作用。ROS和NADPH氧化酶2显著诱导TGF -β治疗方法。NADPH氧化酶产生超氧化物NADPH的电子运输氧气。相反,TGF -β全身的EMT是被抗氧化剂治疗。此外,NADPH氧化酶2过度复杂和活性氧的生产被激活的中性粒细胞胞质因子4。后者编码p40phox多肽,最后NADPH氧化酶亚基。针对中性粒细胞胞质因子的表达4,几种基质金属蛋白酶的表达增加。蜗牛、蛞蝓和波形蛋白也在增加,钙粘蛋白是减少对中性粒细胞胞质因子4表达。因此,ROS信号需要增加EMT (389年]。

条件下的代谢压力、NADPH体内平衡在癌细胞的生存是很重要的。NADPH主要从胞质氧化生成磷酸戊糖途径和一个碳代谢。NADPH必须清除ROS, OXPHOS期间与ATP生成。氧化和代谢压力下,蜗牛调节葡萄糖磷酸戊糖途径的通量癌细胞生存(390年]。

IDH突变抑制NADPH的生产和增加NADPH的消费335年,391年- - - - - -393年]。延胡索酸酯的FH诱发的突变积累,结合抗氧化剂谷胱甘肽,然后产生新颖的癌症代谢物琥珀酸谷胱甘肽。琥珀酸谷胱甘肽可以作为一个替代基质谷胱甘肽还原酶,导致降低NADPH的水平。有趣的是,跳频受损或有缺陷的细胞显示降低NADPH的水平和高水平的ROS,激活癌症新陈代谢(335年,348年,394年]。

因此,致癌的新陈代谢可能导致癌症的转移和发展的变化水平的ROS和NADPH。

5。结论

大多数(90%)转移的癌症死亡的结果。转移是癌细胞的运动从原发肿瘤周围组织,有时更遥远的器官(3,16- - - - - -23]。EMT至关重要的起始转移(5]。癌细胞进行EMT表现出增强的转移能力,获得CSC属性,并显示代谢改变(3,19- - - - - -23]。这些属性之间有密切联系,是重要的在确定癌症治疗的结果。因此,针对EMT,二者,致癌代谢途径可能防止远处转移。

EMT是由各种转录因子(蜗牛,ZEB1/2 Twist1/2, E12汽油/ E47 HIF-1α和Dlx-2)和信号因素(TGF -βWnt切口,刺猬,NF -κB、ERK和PI3K / Akt) [3,17,20.- - - - - -22,24- - - - - -27,57- - - - - -60]。几个EMT-inducing转录因子负面由p53 [80年- - - - - -82年]。p53传统上是一个肿瘤抑制(71年- - - - - -78年]。这是一个主监管机构转移(79年- - - - - -87年]。事实上,损失或经常p53的突变发生在人类癌症和这些事件会影响肿瘤细胞的转移潜能。p53的丧失导致的干扰途径抑制转移和p53突变可以促进转移(80年]。此外,microrna的p - 53依赖的监管和lncRNAs牵连EMT和转移(71年,93年- - - - - -95年,103年- - - - - -105年]。

许多EMT-inducing转录因子和EMT-related信号通路导致转移以及CSC表型(3,17,20.- - - - - -22,24- - - - - -27,57- - - - - -60,108年- - - - - -114年]。具备干细胞突变型p53功能也涉及细胞(142年]。

许多监管参与EMT的分子,包括蜗牛、Dlx-2 HIF-1αSTAT3 TGF -β、Wnt和Akt,涉及肿瘤细胞的代谢重编程。EMT导致压抑的诱导线粒体代谢和糖酵解的感应开关(39,40,206年,240年,252年- - - - - -259年]。此外,代谢重编程参与肿瘤的发展,特别是收购侵入性表型(395年]。

Warburg效应引起的酸性环境,导致ECM破坏和感应的转移209年,286年]。糖酵解的机制还参与调节血管生成开关影响转移性增长(22,287年]。几种代谢酶有助于EMT的监管,转移,CSC表型(22,40,240年,267年- - - - - -285年]。

p53直接调节几种代谢酶,调节代谢网络。在养分胁迫的条件下,p53抑制合成代谢保护细胞能量(361年]。p53在女性中很重要,这有助于转移抑制基因(80年,373年]。女性是一种p53-dependent所引起的细胞凋亡不足/不适当的细胞基质相互作用[374年),这是由ECM细胞分离,导致adherent-independent抑制细胞生长和对一个不适当的矩阵,从而抑制殖民遥远的器官(375年,396年]。此外,致癌的代谢酶,包括线粒体代谢,可以扮演重要角色在调停p53的抑制作用,从而促进EMT和转移。

集体研究提出了审查表明致癌新陈代谢可以调节转移,二者。致癌的新陈代谢也可能与转移密切相关。因此,致癌的新陈代谢可能预防转移的主要目标。理解致癌代谢之间的分子机制和转移将揭示代谢的作用在肿瘤发展和发展的至关重要的治疗策略。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

苏研Lee Min Kyung Ju, Hyun分钟全同样起到了推波助澜的作用。

确认

这项工作得到了韩国国家研究基金会(NRF)授予由韩国政府(MSIP)(号。2015 m2b2a9028108 2015 r1a2a2a01004468 r1a2b4010411 2017和2017 r1a6a3a11030673)。