文摘
结节性硬化症(TSC)的存在是一种基因病,其特征是良性的,非侵入性,叫做错构瘤的肿瘤病变,可能会影响多个器官系统和负责疾病的临床特征。在大多数情况下,TSC突变的结果TSC1和TSC2基因,导致哺乳动物雷帕霉素靶的overactivation (mTOR)信号通路,控制几个细胞功能,包括细胞生长、增殖和生存。建立TSC和mTOR之间的联系导致了临床使用的药物称为mTOR(如雷帕霉素,也称为西罗莫司和everolimus),这正成为一个越来越有趣工具管理TSC-associated特性,如室巨细胞星形细胞瘤,肾血管平滑肌脂肪瘤,癫痫。然而,这些药物的内在特征和他们的系统性作用在这种异构条件在临床实践带来许多挑战,所以,有些问题仍未得到解答。本文概述mTOR的药理方面的临床试验导致TSC-related条件和他们的批准公开这个有前途的治疗目前的挑战和未来的发展方向。
1。介绍
结节性硬化症(TSC)是一种常染色体显性遗传性疾病的细胞分化和增殖,特点是,在病理方面,通过良性的存在和非侵入性肿瘤病变(称为错构瘤),会影响多个器官系统,如大脑、肾、皮肤、心脏、肺、肝脏(1]。错构瘤是那么负责许多TSC的临床特征,但也真正的肿瘤发生,特别是影响肾脏和大脑。
以人群为基础的研究表明,TSC影响儿童和成人,据估计发病率在出生时约1 6000年[2,3)和1:之间的患病率14.000和1:25.000 (4,5]。然而,由于惊人的可变性和严重程度的临床表现,诊断很难与微妙的发现和建立在个人真正的患病率可能更高。患者最常被诊断为不到15个月大的时候,证据表明,TSC患病率随着年龄的增加,减少的1:14.000小于6岁,1:19.000 12年,在18岁和1:24.000 (4,5]。心脏和皮肤的结果通常是第一个线索,病人已经TSC,但许多其他特性可能导致诊断,目前基于临床特点和/或基因检测,来自国际结节性硬化症复杂的共识会议,在2012年举行(6]。以下总结了TSC的临床诊断标准,包括11个主要和6次要功能(改编自6),表示lymphangioleiomyomatosis和血管平滑肌脂肪瘤无其他临床特征不符合一个明确的诊断标准(它只被认为是1主要特点))。
主要临床特征(我)低黑色素斑点(≥3,至少5毫米直径)(2)血管纤维瘤(≥3)或纤维头斑块(3)爪的纤维瘤(≥2)(iv)粗糙的补丁(v)视网膜错构瘤(多个)(vi)皮质发育不良(≥3,包括块茎和大脑白质径向迁移线)(七)室结节(八)室巨细胞星形细胞瘤(第九)心脏横纹肌瘤(x) (十一)血管平滑肌脂肪瘤≥2
轻微的临床特征(我)“糖果”皮肤病变(低黑色素斑点,1 - 2毫米)(2)牙釉质坑(≥3)(3)Intraoral纤维瘤(≥2)(iv)视网膜色素缺乏的补丁(v)肾囊肿(多个)(vi)Nonrenal错构瘤
一个明确的诊断,临床,需要两个主要特性,此外,一个主要和两个或两个以上的小功能。可能的TSC时可以考虑的一个主要功能或两个或两个以上的小功能。然而,基因检测(的识别TSC1或TSC2致病性突变DNA提取nonlesional组织)就足以使一个明确的TSC的诊断。
事实上,在这种情况下,在一个两个肿瘤抑制基因的突变,TSC1(9 q34编码hamartin)或TSC2(16 p13.3,毗邻成人多囊肾疾病的基因和编码薯球蛋白),被发现在85%以上的情况下(7]。这两个蛋白(hamartin和马铃薯球蛋白)形成一个功能单位,参与调节细胞增殖和激活GTPase differentiation-their复杂,保持RHEB (Ras同族体丰富大脑)蛋白质活性,抑制哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)途径1,7]。这个途径促进蛋白质和脂类的生物合成和细胞周期进程还负责,在细胞增殖起着至关重要的作用8]。因此,在TSC患者,TSC1或TSC2突变引起hyperactivation mTOR的通路,诱导一些异常在许多细胞生化过程,包括细胞周期调控在转录,转化和代谢水平。
鉴于TSC这潜在的异常,使用mTOR的可能性途径调查作为治疗目标,即使用mTOR,西罗莫司(雷帕霉素)和everolimus等,首先作为一个替代非手术干预室巨细胞星形细胞瘤(世嘉)TSC患者。事实上,这项研究带来everolimus是目前唯一mTOR抑制剂在不同国家批准治疗3岁以上患者TSC-related世嘉不适合治疗手术切除(9)和成人TSC-associated肾血管平滑肌脂肪瘤并发症的风险,但不需要立即手术10]。
这药理战略研究领域的途径打开TSC,近年来,许多的科学成就,对病人受益。走过来,然而,许多挑战,尽管如此,许多疾病特性知之甚少。本文将重点讨论mTOR的作用TSC患者的治疗。讨论之后mTOR通路的相关性疾病,一些药理mTOR将集中的问题,从实验到临床实践。未来的视角和挑战也将解决。
2。mTOR-TSC监管的概述
哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)是一种进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,磷酸肌醇的成员3-kinase——(PI3K)相关的激酶家族和细胞生存的途径。mTOR集成细胞外和细胞内事件作为营养丰富的分子传感器和能量,因此对多种功能产生重大影响在不同器官和相关临床疾病(11- - - - - -13]。在正常情况下或疾病状态,mTOR磷酸化激活,以应对各种上游调节器mTOR激酶(如营养、生长因子、激素、促分裂原),有助于调节几个关键过程细胞功能(8]。
两个复合物(mTORC1和mTORC2),用不同的组成、控制mTOR的行为(8,14,15)(图1)。都有两个共同的蛋白质复合物:mLST8(哺乳动物致命Sec13蛋白质8,也称为GβL),这是一个积极的监管机构,DEPTOR(包含mTOR-interacting DEP-domain蛋白质),这是消极的监管机构。关于特定的组件,mTORC1与猛禽(mTOR regulatory-associated蛋白质),一个积极的监管机构参与衬底招聘、和PRAS40(脯氨酸AKT衬底40 kDa),组件负责mTORC1抑制,这本身就是一种蛋白激酶抑制;mTORC2与Rictor (mTOR rapamycin-insensitive伴侣),一个重要的球员之间的交互的激活mTORC2和结节性硬化症复杂2 (TSC2),与mSIN-1(哺乳动物的压力激发了蛋白激酶相互作用蛋白),这是必要的装配的复杂和能力使一种蛋白激酶磷酸化,和PROTOR-1(蛋白质与RICTOR-1观察),已被证明能够绑定到Rictor和似乎在使mTORC2有效激活血清中发挥作用,激素性激酶1 (SGK1) [14- - - - - -17)(图1)。
mTORC1 mTORC2复合物也在对雷帕霉素的敏感性不同,结合蛋白质FKBP12(颗506 - 12 kDa的结合蛋白),从而抑制mTOR磷酸化,激活,优先mTORC1复杂(18]。此外,mTORC1和mTORC2明显调节和控制不同的细胞过程:虽然mTORC1感官生长因子,有丝分裂原,营养物质(氨基酸和能量)和压力信号,从而调节细胞生长和增殖,mTORC2与细胞生存和循环发展,对营养物质或细胞能量(15,18]。肿瘤抑制蛋白hamartin和马铃薯球蛋白组成heterodimeric复杂(TSC1/2)作为一个功能单位的抑制mTORC1活动(7)(图1)。营养是积极的监管机构通过推定地TSC1/2代理上游;此外,mTORC1感官细胞能量状态通过活化蛋白激酶(AMPK)和TSC2 [19]。事实上,虽然,低能量的条件下,AMPK活化促进通过TSC2 mTOR抑制磷酸化,抑制了在缺氧条件下,mTORC1 TSC1/2和/或AMPK-dependent机制(20.,21]。虽然mTORC2上游调节器仍有待阐明,激活已与一种蛋白激酶的磷酸化和其他AGC-family激酶,包括血清,激素性蛋白激酶(SGK)和蛋白激酶C (PKCs),发挥核心作用的细胞存活率和细胞骨架组织(8]。Akt似乎mTOR复杂的双重角色,被一个上游mTORC1调节器和下游mTORC2的目标。mTOR-dependent磷酸化Akt负责几个细胞过程的监管,包括细胞生长、增殖、凋亡和葡萄糖代谢8]。的一些下游目标mTORC1已经明确指出,包括S6Ks (p70核糖体蛋白S6激酶1/2)和4 e-bps(真核起始因子4 (eIF4)结合蛋白),发挥重要作用的调节细胞生长,增殖和代谢(15)(图1)。此外,mTOR还参与其他蛋白质的调节发挥重要生理和病理生理学(即在肿瘤发生)的角色,如低氧诱导因子1α(HIF-1α),这是一个主要玩家在血管生成中,炎症,生物能疗法,增殖,凋亡,STAT3,由几个细胞因子参与介导的影响(如il - 6和il - 10)18,20.- - - - - -24]。
mTOR信号以响应细胞减少压力,如ATP或氧含量低,以及营养或氨基酸消耗是一个重要的自噬发起者。这是一个保守的行动来减轻细胞损伤。使用雷帕霉素抑制mTOR诱发早期激活自噬的级联,这也可以利益机制在一些退化性疾病的治疗,细胞自噬缺陷间隙的蛋白质被牵连,也在肿瘤领域,因为这似乎强烈参与肿瘤发生[25]。mTORC1是自噬抑制剂,通过ULK1和ULK2激酶,通过使用mTORC1抑制剂雷帕霉素和自噬抑制剂体外氯喹,Yu et al。25)表明,TSC2-deficient吞噬细胞是高度依赖的生存。事实上,TSC提供了一个良好的模型转换为自噬在人类疾病的角色也表明利用自噬抑制作为治疗目标的可能性,即结合mTORC1抑制剂,作为lymphangioleiomyomatosis也建议(LAM) [26),也与mTOR激活和TSC2基因突变有关。在协议中,Parkhitko et al。27]表明mTORC1和自噬抑制更有效,与单独治疗相比,在抑制马铃薯球蛋白的生存——(TSC2)空细胞,增长TSC2-null异种移植肿瘤,和TSC2自发性肾肿瘤的发展(+ /−)老鼠。这些作者认为mTORC1抑制剂可能autophagy-dependent prosurvival TSC和自噬,自噬影响目标p62 / sequestosome 1可能被视为两个不同的治疗目标TSC (27]。最近,抑制mTOR的组合策略(雷帕霉素)和自噬抑制(白藜芦醇,天然多酚)显示,TSC2-deficient选择性诱导凋亡细胞(28]。使用这一策略,rapamycin-induced upregulation自噬被和一种蛋白激酶抑制恢复。得出的结论是,雷帕霉素的组合和白藜芦醇可能被视为一种有效的治疗方法治疗疾病与mTORC1 hyperactivation,如TSC和林(28,29日]。克服这种策略可能是很重要的一个重大关切mTORC1抑制剂的使用,自噬和抑制的upregulation Akt的负反馈循环,刺激细胞的生存,从而减少治疗的功效,增加复发的可能性在停止治疗(28,29日]。
3所示。雷帕霉素和类似物
雷帕霉素,也被称为西罗莫司,是天然的大环内酯物首先分离出的细菌菌株链霉菌属属(链霉菌属hygroscopicus)从土壤细菌中提取发现复活节岛。雷帕霉素(或拉帕努伊岛,本机名称)最初被描述为一种抗生素和抗真菌剂,但其强有力的免疫抑制剂特性同时发现导致其批准(1999年)作为药物预防同种异体移植物排斥反应(30.]。此外,雷帕霉素还展示了其他一些有趣的效果,包括细胞抑制剂和抗增殖特性,扩大肿瘤的潜在临床应用。事实上,雷帕霉素及其衍生物同时发展,统称为雷帕霉素类似物(everolimus、temsirolimus ridaforolimus),一直在使用或测试几种类型的癌症,如先进的肾细胞癌、膀胱癌、乳腺癌、神经内分泌肿瘤,和在内地TSC-related世嘉和肾血管平滑肌脂肪瘤31日- - - - - -33]。图2代表了雷帕霉素(西罗莫司)的分子结构及其类似物。
3.1。药效学特性和临床应用
西罗莫司和类似物是类似的行动的机制,涉及的形成与细胞内绑定交互的复杂蛋白质FK506-binding (FKBP12),然后结合mTOR FKBP12-rapamycin绑定域,从而抑制下游信号事件(图1)。西罗莫司的作用机制是第一个显示使用酿酒酵母;绑定FKBP,涉及两种TOR1和TOR2基因,负责逮捕酵母细胞周期G1期的(34]。在哺乳动物细胞中,复杂是相对不同的自TOR (mTOR)存在作为一个289 kDa同种型,特别结合FKBP12。雷帕霉素(西罗莫司)不直接绑定到mTOR,但它是雷帕霉素的高度选择性绑定FKBP12传递FKBP12 mTOR二聚作用,从而阻止访问mTOR激酶活性部位,导致高度敏感mTORC1抑制(34]。这个特性是常见的西罗莫司及其类似物;大环内酯物结构允许与FKBP12交互共享,这些变构分子选择性地抑制的机制mTORC1 mTORC2。西罗莫司及其类似物对mTOR-regulated起到其抑制作用机制通过减少下游mTOR效应器的磷酸化,包括4 ebp1 S6K1,负责翻译的信使rna编码关键蛋白质对细胞周期调控、细胞大小控制,细胞生长、血管生成和糖酵解活动(34]。
尽管共享一个中央大环内酯物化学结构、西罗莫司和它的类似物不同的官能团在C40补充道。尽管everolimus和ridaforolimus生化活性衍生物(羟乙基酯和dimethylphosphinate resp)的西罗莫司,temsirolimus是一个转换在西罗莫司的前药转换的活性形式由于切除dihydroxymethyl丙酸酯组C40(图2)[35]。
虽然西罗莫司已成功作为免疫抑制剂剂预防移植排斥移植的患者,后续类似物还批准了这个指示,以及治疗其他疾病,包括肿瘤学领域的。Everolimus一直用于免疫治疗具有重要的意义和乳房癌和肾癌的治疗,以及在神经内分泌肿瘤36,37]。Temsirolimus批准先进治疗肾细胞癌(38)和ridaforolimus先进的临床开发阶段,但它还没有批准任何具体指示(39]。表1总结提到药物的临床药理学和他们目前的医学应用。
3.2。药代动力学特性
尽管C40西罗莫司和类似物之间细微的差别,他们有重要的临床意义,即由于独特的药代动力学特性,尤其是生物利用度和半衰期,最近审查(35,40]。
西罗莫司口服可用的解决方案或平板电脑和蛋白结合的比例高(约92%)和口服生物利用度很低(约为15%:14%为平板电脑解决方案和18%),被迅速吸收,估计(时间管理后达到最大血浆浓度)约2小时(35,41]。广泛interpatient变化主要归因于3肠道细胞色素p450酶的影响(CYP3A)和西罗莫司22活动吸收,也负责一些药物之间的相互作用,最相关的一个是环孢霉素共同在肾移植患者中,从而增加(政府)后血浆浓度峰值和曲线下面积(AUC)的西罗莫司。西罗莫司有大量分布(约12 L /公斤),大约95%到红细胞(红血球)。肝脏CYP3A酶是西罗莫司的主要代谢和消除发生主要由粪便路线(约90%),之间有一个间隙1.45和6.93毫升/分钟/公斤和一个终端半衰期从46到78小时(35,41]。西罗莫司的相对疏水性允许通过皮肤吸收,这可能是一个优势,用于自定义局部制剂治疗TSC-related面部血管纤维瘤(35,41]。
Everolimus也是口头使用,一天一次,在平板形式。这西罗莫司导数股票一些药代动力学特性与原分子,包括广泛分布到红细胞表面,主要由肝脏CYP3A酶代谢,消除粪便(35,41]。然而,everolimus更容易吸收,表现出更大的口服生物利用度(20%),和蛋白结合能力较低(约75%)和其他几个有利的药代动力学参数,包括更好的血脑分配系数,更大的水溶解度,和更短的半衰期,这表明更快达到稳态浓度。Everolimus迅速吸收在健康志愿者和实体肿瘤患者值30分钟到1小时,半衰期约30小时(35,41]。因此,everolimus更快的启动后稳态水平和消除撤军后,这是一个优势在西罗莫司。
Temsirolimus每周静脉管理制定,旨在克服贫穷溶解度的原型mTOR抑制剂,口服雷帕霉素,经历了广泛的初步的代谢导致低吸收和接触和潜在变量。最大化使用静脉注射的生物利用度和剂量强度管理可以提供最佳的临床效益在一些肿瘤(42]。Temsirolimus展品更好的溶解性和高体积允许广泛的交付到外围组织的分布。这种药物被CYP3A4代谢,主要是排泄的粪便(82%左右),有一个终端之间有半数住9和27小时35]。
Ridaforolimus是最近的一个模拟的西罗莫司口服或静脉注射管理制定。虽然有些是相同的西罗莫司的药代动力学特性,包括CYP3A的主要代谢酶,优先消除由粪(约90%)和终端半衰期从30到75小时,ridaforolimus显示改善溶解度、稳定性和生物利用度相比,西罗莫司(43]。
4所示。与mTOR TSC患者的临床试验
4.1。西罗莫司
第一个临床研究使用西罗莫司的TSC治疗是在2006年,当5世嘉肿瘤患者提交与mTOR抑制剂治疗2.5 - 20个月(44]。剂量滴定到5 - 15 ng / mL的血清水平平均达到和观察肿瘤体积减少55% (44]。
之后,西罗莫司的疗效和耐受性TSC患者诊断肾血管平滑肌脂肪瘤和林也在两个非盲的研究调查。25 TSC患者和林招募了一个概念验证阶段I / II研究中,接受的初始剂量的西罗莫司0.25毫克/ m2,其次是周期性uptitrations,直到等离子体水平的10 - 15 ng / mL的药物达到45]。这项研究表明,降低肾血管平滑肌脂肪瘤的卷大约53%的基线值后12个月的治疗,但在24个月再生86%的基线值注意到(45]。
这组II期临床试验的基础的西罗莫司治疗血管肌脂肪瘤的临床疗效和安全性在结节性硬化症和零星的林(TESSTAL试验),涉及16个病人(46,47]。他们最初收到药物口服剂量为0.5毫克/米2,但这是滴定直到6 - 10 ng / mL的水平。12个月的治疗后,肿瘤体积的减少超过50%在perprotocol组的80%,但它增加了再次治疗后停止46]。之后,在24个月,部分反应是注意到在剩余40%的个人试验(46]。西罗莫司的功效在减少的体积不同类型的肿瘤患者LAM是评估在其他研究47- - - - - -52]。此外,该药物显示也有利于治疗肺纤维化和皮肤的表现TSC (53,54]。西罗莫司可在局部形成以来,有一个前瞻性研究中,可以显示73%的患者减少面部血管纤维瘤()[55]。二期临床试验证实了这一点,使用不同剂量的局部西罗莫司最近完成了(NCT01526356),但结果尚未公布。
在安全方面,西罗莫司TSC患者的研究,即,肾血管平滑肌脂肪瘤和林显示重要的不良事件率(44- - - - - -47]。在概念验证研究中,感染、腹泻和口腔溃疡是最常报道的影响(45]。二期试验(TESSTAL研究),大多数的不良事件被归类为轻度和符合已知,从之前的研究:粘膜炎、呼吸道感染、和蛋白尿报道(46,47]。
4.2。Everolimus
迄今为止,只有西罗莫司和everolimus临床检测TSC患者的管理,事实上,只有everolimus有效批准的迹象。西罗莫司治疗世嘉的第一份报告后,两个主要的临床试验进行测试的有效性和安全性everolimus TSC-related条件(56,57]。
第一个是一个开放性、前瞻性研究,招募了28个病人的诊断与世嘉和损伤增长证明脑磁共振成像(MRI),研究治疗开始之前执行(56]。中等剂量的everolimus使用为5.3毫克/米2/天,平均治疗时间是34.2个月(范围4.7 - -47.1)。所有28个病人显示肿瘤的体积的减少或停止损害经济增长。测量的有效性,18岁时,24岁,30岁,36个月,主要从基线世嘉成交量减少≥30%(这是治疗反应的定义)在75%的患者和30%以上的经验丰富的世嘉体积减少一半以上在6个月的治疗(56]。第二项研究中,被称为EXIST-1试验(有效性和安全性Everolimus [RAD001]在所有年龄段的患者室巨细胞星形细胞瘤与结节性硬化症复杂),是一项随机,安慰剂对照,双盲研究招募117名患者(78接收Everolimus目标浓度的5 - 15 ng / mL和39安慰剂),结果与之前报道:减少超过50%的世嘉体积平均在49%的患者获得了29个月(57,58]。关于安全问题,在第一项研究中,所有的患者至少有一个不良事件报道,但是没有一个导致everolimus中止:他们1 - 2年级严重程度和这些报告最常见的是上呼吸道感染,口腔炎、鼻窦炎、中耳炎(56]。EXIST-1试验,观察同样的情况:everolimus患者有更多的不良事件比安慰剂的手臂,包括口腔溃疡,口腔炎,抽搐和发热;everolimus组3例年龄≥13年经验的闭经(57]。
这些研究也关注一些额外的好处everolimus(测量二次端点)治疗相关TSC表现的中枢神经系统,也就是说,癫痫发作控制和行为和认知发展(56,59,60]。
第一个与勘察设计临床试验评估everolimus功效治疗顽固性癫痫,TSC的上下文中,出版于2013年,包括23例年龄≥2年(61年]。everolimus使用的平均剂量为7.5毫克/天,和治疗持续时间12周。疗效措施而言,发作频率降低了50%或更多的在12个20例,总的来说,平均减少了73%的癫痫发作从基线被报道在20名患者中有17个61年]。一些经验丰富的一个重要的改进,考虑之前他们有一个失败的药物的历史,迷走神经刺激,或者在内地,癫痫手术(61年]。没有新的不良事件被报道在这项研究中,但值得注意的是,3例有经验的增加癫痫,强调如何治疗反应可能是变量,不同的个体之间。复杂这个场景是来自EXIST-1试验结果,everolimus之间没有显著差异和安慰剂在平均发作频率在基线和24周57]。澄清这个情况下,两个试验目前正在进行中,旨在专门评估everolimus发作的影响措施控制(NCT01713946)和认知(NCT01289912:本研究完成,但还没有结果)[62年]。
Everolimus也被测试TSC-associated血管平滑肌脂肪瘤和LAM在所谓EXIST-2试验(Everolimus与结节性硬化症相关的血管肌脂肪瘤复杂或零星Lymphangioleiomyomatosis [EXIST-2]:多中心,随机,双盲,安慰剂对照试验)(63年]。在这项研究中,118例18岁或以上招募接收everolimus ()或安慰剂()。血管平滑肌脂肪瘤响应(定义为至少减少50%的总量相对于基线)率为42%的患者everolimus与安慰剂(0%)和不良事件是可预测和一般管理,考虑数据来自先前的研究(63年]。EXIST-2的扩展是最近出版的和确认的比例≥30%,减少患者在血管肌脂肪瘤≥50%体积的82%(62/76)和65%(49/76),分别在96年,周与较小的不良事件在时间64年]。
5。目前治疗使用mTOR的挑战
西罗莫司和everolimus首先开发用于治疗真菌感染和癌症,防止器官移植排斥反应。对他们的药物潜在的这样一个概念,当系统管理,这也许是一个理论问题,在考虑TSC-related特性用这些药物治疗,因为他们是谁,最后,局部病变区域。然而,这并不简单,值得考虑。
首先,健壮的了解这些药物剂量和副作用之前被认为是用于TSC的治疗。最常见的不良事件与他们相关的包括口腔炎、口腔溃疡、骨髓抑制、感染、高胆固醇血症和其他代谢紊乱(65年,66年]。TSC患者在临床试验中报道这些毒性,但总体减少频率和严重程度,与理论预期是什么(57,58,63年,64年]。原因可以与相关的事实,这些代理用于单一疗法对于TSC患者,而在其他肿瘤移植领域的情况,结合其他免疫抑制剂或化疗。此外,在TSC剂量策略旨在确定最小有效剂量,而在其他临床设置(特别是肿瘤)剂量接近最大容忍,没有特别避免副作用(35]。
感染的风险也是一个重要的问题要讨论,因为这些药物有一种内在的免疫抑制的潜力,这确实是他们的使用在移植医学的原因67年]。看数据来自第一个临床试验在TSC患者中,感染率高达80 - 90%的报道是个体对待。然而,值得注意的是,所有感染相关记录是研究药物和患者的随访期间至少1年(56]。事实上,这些实际上感染率降低病人接受治疗时间更长和更大的安慰剂对照研究使用everolimus世嘉和血管平滑肌脂肪瘤患者感染风险来提供一个清晰的概念:在这些研究中,只有10 - 20%的受试者被确诊为感染,这个比例几乎是相同的在everolimus和安慰剂武器(57,63年]。大多数感染严重程度分为轻度或中度,他们很少是治疗中止的原因(56,57,63年,68年]。
最后,但同样相关,西罗莫司和everolimus之间的选择的基础,在临床实践中,应该讨论。有丰富的支持性的证据在TSC患者,这两种药物的疗效,治疗方法的一些表现,但事实是,没有,到目前为止,临床试验直接比较那些mTOR (TSC,肿瘤学和移植)。在缺乏这样的一项研究表明,在TSC患者,临床医生必须遵循的最佳证据发表迄今为止,关于一个特定药物的选择。在最近的一个系统的回顾,作者得出结论:口服everolimus高质量证据关于其效应在减少世嘉和成人肾血管平滑肌脂肪瘤的大小,没有显著增加患者体验不良事件的风险,相比那些没有接受任何治疗69年]。然而,药物的使用似乎增加剂量减少的风险,中断,或退出,随着时间的推移69年]。西罗莫司的存在局部配方使它有吸引力的治疗皮肤的TSC的表现,比系统性everolimus摄入量。然而,局部皮肤损伤的西罗莫司只显示一个无意义的趋势改进,这意味着这个假定的利益需要澄清,进一步确立,以及使用这些药物的可能性在其他TSC临床特征(69年]。
6。未来的发展方向
在过去的十年中,多个角色的定义mTOR的信号通路在神经疾病一直是成功的和令人兴奋的故事,从实验到临床转化研究。除了基因突变的发现,一些功能实验来验证这些突变的病理作用和不同的药理方法开发,试图操纵信号通路,允许在临床试验中测试中获益。我们已经到达了一个点,有些药物显得非常有前途的治疗一些疾病的症状通常归因于mTOR通路功能障碍,但也有越来越多的小说在基因突变相关组件mTOR的通路,最近与几个大脑发育畸形。同样,mTOR-dependent自噬被描述的变化,与神经疾病的病理生理学特征非常退化的进程(70年]。
然而,尽管这些发现,有些简单的问题仍未得到解答。细胞过程的功能障碍如何mTOR的不同导致不同的神经系统表型?事实上,除了TSC,大脑发育畸形,自闭症,和智力残疾,也有完全不同的条件,如创伤和hypoxic-ischaemic脑损伤,已经连接到mTOR障碍和痴呆。mTOR如何激活在不同细胞类型临床表型(神经元和胶质细胞)的影响,从胚胎大脑发育到衰老?如何优化系统性mTOR的使用,考虑到目标可以完全控制和局部脑区?早期如何治疗这些药物是(关于这方面,它是相关的比较mTOR抑制和经典抗癫痫药物,如氨己烯酸,在疾病的早期表现,如婴儿痉挛症)?mTOR功能障碍如何允许交互与其他大脑信号通路,即参与神经发展?
关于最后一个问题,最近的兴趣放在mTOR之间的对话框和声波刺猬(嘘)信号通路。嘘参与调节神经发生的机制,突触调优和神经元迁移,这个分子通路的关键一步是删除Ptch1(跨膜受体Patched1)抑制信号传感器Smo (g蛋白耦合受体平和)及其初级纤毛的本地化。这些纤毛膜与感官功能扩展,似乎发挥重要作用在细胞命运的定义,考虑神经祖细胞。在最近的一个沟通,di Nardo et al。71年)提出了初步数据表明hyperactivation mTORC1信号与睫毛的降低有关TSC2可拆卸的大鼠海马神经元,neuronal-specificTSC1基因敲除小鼠模型和TSC癫痫患者的大脑。此外,同样的作者透露,TSC2可拆卸的神经元,改变嘘信号与缺陷睫毛(71年]。第一次,这项研究建议TSC可以被视为一个ciliopathy嘘/纤毛信号可能代表一个额外的治疗目标[71年]。
最近,一位第二代mTOR(称为mTOR激酶抑制剂或TORKinibs)也被开发出来。雷帕霉素类似物的主要区别,他们现在能够直接抑制激酶通过阻断ATP催化部位,而不是链接FKBP12,导致抑制mTORC1和mTORC2 [72年,73年]。因为这个性质,它们已经被证明对下游目标抑制截然不同的影响,以及调控蛋白质翻译的循环机制。此外,他们将是重要的区分TORC1——从TORC2-mediated胞内信号。然而,在临床前或临床早期发展阶段,新一代的mTOR强有力的抑制剂的扩散,他们预计将有一个重要的肿瘤治疗中获益的迹象(72年,73年]。如果TORC1的双重目标/ TORC2能够引入一个优越的功效与everolimus相比,没有进一步显著的毒性,这些更新的代理可能会打开新窗口的机会治疗几个条件,包括TSC。
7所示。结论
TSC使用mTOR的治疗是一个重要的和有前途的挑战,从临床的角度。患者有系统性疾病和进步,但他们中的大多数开发重要的发病率只有中年。这意味着决定使用一种mTOR抑制剂等药物的孤立的个体器官并发症可能不是最合适的战略,是有道理的,在这个领域,使用寿命风险评分来决定如何,什么时候,怎么治疗。这种方法的成功,更多的流行病学和临床资料需要收集和研究结节性硬化症注册表增加疾病意识(托斯卡)注册表需要被提升74年]。
管理TSC需要多学科的方法和mTOR抑制疗法的引入强化了需要准备卫生专业人员之间的密切合作。关于药物的选择仍是个问题,正确的治疗时机启动和停止,血清水平实现和管理的长期副作用。注册表如托斯卡和进一步的研究将有助于回答这些相关的问题。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
作者承认葡萄牙的支持基础科学和技术(FCT)通过Pest-C /分/ UI3282/2013和UID / NEU / 04539/2013,以及FEDER-COMPETE (fcomp - 01 - 0124 -菲德尔- 028417和poci - 01 - 0145 -菲德尔- 007440)。