文摘

第四套(AST-IV)是一个主要组成部分,黄芪的seu Hedysari(黄芪)和产生潜在的神经保护实验性缺血性中风。在这里,我们系统地评估的有效性和可能机制AST-IV实验性急性缺血性中风。电子搜索在八个数据库进行了从开始到2016年3月。使用CAMARADES研究质量分数是评估。牧师的人5.0软件被用于数据分析。13个研究有244动物被发现。包括研究的研究质量分数从3/10到8/10不等。11个研究显示显著影响的AST-IV改善神经功能评分();七个研究减少梗塞体积();和三个或两个研究降低脑含水量和伊文思蓝泄漏(),分别与控制。AST-IV对缺血性中风的机制等多种抗氧化/硝化应激反应,抗炎,antiapoptosis。总之,本研究的结果表明,AST-IV可以改善神经赤字和梗死体积和降低血脑屏障通透性脑缺血实验尽管有些方法论的缺陷。因此,AST-IV施加一个可能的神经保护作用在脑缺血/再灌注损伤主要通过其抗氧化,抗炎,antiapoptosis属性。

1。介绍

黄芪Hedysari,鉴别(黄芪),干的根源黄芪(费)。知母。var。Mongolicus (。)萧或黄芪(费)。知母。,is a famous Traditional Chinese Qi-tonifying herb for a numerous disorders [1]。黄芪最初描述的神农Bencaojing(神农的药物学经典),中国最早的完整的药典写从战国到汉代(2]。具体来说,黄芪已经用于治疗中风在中国几千年来近年来和世界各地的其他地方。例如,Buyang Huanwu汤是一个著名的经典草药处方缺血性中风(3),黄芪作为主要的草药,即主权药物基于中医理论的公式。黄芪的化学成分主要包括皂苷、多糖、黄酮、氨基酸、微量元素,各种生物活动报告(4]。目前,超过200选民被识别(5]。主要的化合物如表所示1。化学结构的As-IV 3-O-beta-D-xylopyranosyl-6-O-beta-D-glucopyranosyl-cycloastragenol,羊毛脂alcohol-shaped四环三萜皂苷具有高极性,和它的分子式是C14H68O14(图1)。AST-IV黄芪作为质量控制指标组成部分在中国药典(2015年版)。先前的研究已经表明,AST-IV具有抗氧化,抗炎,和凋亡效应在局灶性脑缺血/再灌注(I / R)、心血管疾病、肺部疾病、肝硬化、肾病(6]。在过去的几十年里,已经有越来越多的不同的临床前研究调查的影响AST-IV在局灶性脑缺血动物模型(2]。此外,系统回顾是一种文献综述,综合所有可用的证据集中在一个特定的问题。系统综述的临床前研究被证实是有用的在优化设计的临床和临床前研究(7]。这种类型的评估可以提高严格的执行和报告的临床前研究,为进一步的临床前研究提供福利,并告知临床试验的设计。然而,系统回顾尚未进行评估的临床前证据AST-IV缺血性中风。在这里,我们进行了临床前系统回顾评价的有效性和机制AST-IV缺血性中风动物模型。

2。方法

2.1。数据库和搜索策略

以下数据库搜索:PubMed和Embase,网络科学、中国生物医学文献数据库、中国国家知识基础设施,WanFang数据库为中国技术期刊和VIP数据库。所有的研究进行了从开始到2016年3月。的科学会议的摘要和参考列表包括手工检索相关的研究。我们的搜索词包括“isch (a)位的中风或脑梗死或脑再灌注或脑isch (a) emia或脑isch (a)中间位的伤害或颈动脉闭塞(MCAO)]和第四套”。所有的搜索限制在研究动物。

2.2。合格标准

我们指定的合格标准如下:(1)我们包括控制研究AST-IV实验性缺血性中风;(2)主要的测量结果作为神经功能评分(NFS),梗死体积(IV),和/或血脑屏障(BBB)通透性,如伊文思蓝和/或脑含水量(公约);第二个结果措施AST-IV缺血性中风的机制;(3)动物模型的局灶性脑缺血引起的暂时的大脑中动脉阻塞(MCAO);(4)AST-IV仅仅用于干预组;(5)控制动物接受车辆或没有治疗。预定的排除标准如下:(1)nonfocal脑缺血模型,如全球,创伤模型,或缺血模型;(2)永久MCAO;(3)结合使用其他代理商;(4)没有对照组; (5) duplicate publications.

2.3。数据提取

两个独立的作者提取以下细节包括研究:(1)第一作者的名字和出版年,缺血性中风模型,准备和麻醉方法模型;(2)为每个研究动物的具体信息,包括动物种类、数量、性别、和重量;(3)治疗组的信息,包括治疗药物剂量的方法管理,持续治疗,和对照组的相同的信息;(4)结果数据的平均值和标准偏差从每个研究中,提取包括NFS,第四,和/或BBB通透性,和时间对结果的评估。最高剂量的数据包括在治疗组包括各种目标药物的剂量。高峰时间点的结果是包含数据时表示在不同的时间。一些记录的公布的数据只是表示图形,我们努力联系作者为进一步信息,没有接收到响应时,图形的测量数值使用数码统治者。

2.4。质量评估

研究质量得分是独立价值的合作方式分析和审查的动物实验研究的数据(CAMARADES) [21两位作者)质量问题的清单。一点给出以下标准:发表在同行评议的杂志,控制温度,随机分配到治疗或控制,盲法诱导模型,盲法的评估结果,使用麻醉剂没有内在神经新生活动,动物模型(年龄、糖尿病或高血压),执行样本大小计算,符合动物福利法规和潜在的利益冲突的声明。

2.5。统计分析

NFS,第四,BBB通透性视为连续数据分析利用审查经理(版本5.0)。合并后的效果大小的估计计算的标准平均差(SMD)利用随机效应模型。数据被用来评估异质性。统计学意义是,95%的置信区间(CIs)的计算结果。

3所示。结果

3.1。研究选择

我们确定了272个可能相关的文章,其中162人副本。筛选后的标题和摘要,54论文被排除在外,因为它们不是(1)动物试验,(2)局灶性脑缺血模型,或(3)AST-IV干预组。然后,我们剩下的56个全文阅读。其中,43个文章被删除,因为5研究使用其他组合药物在实验组,23篇文章没有一个适当的结果,和其余15研究其他类型的出版物。最后,13选择研究。筛选过程中总结了流图2。

3.2。包括研究的特点

七个研究[11- - - - - -13,16- - - - - -19]发表在英语,和6研究[8- - - - - -10,14,15,20.发表在中国在2000年和2015年之间。13包括涉及Sprague-Dawley老鼠的研究(9- - - - - -11,13- - - - - -18,20.],Wistar鼠[8,19],C57 / B6小鼠(12]。大鼠的体重变化g在230年和325年之间。12个研究使用雄性动物,只有一项研究[16)使用雌性和雄性老鼠。诱导麻醉,7研究使用水合氯醛(8,11- - - - - -13,18- - - - - -20.),2研究[16,17用戊巴比妥钠,1研究[15)使用异氟烷,剩下的3个研究没有麻醉剂(报告9,10,14]。12个研究不同的MCAO缺血时间从1到2小时,而一项研究没有提到它9]。七个研究实现AST-IV的剂量梯度。其中,三个研究利用10和20 mg·公斤⁻¹(11,13,15),两项研究采用10、40和100毫克公斤⁻¹(10,16),一个研究使用20和40毫克公斤⁻¹(12),剩下的一项研究[8]应用1.5、3和6 mg·公斤⁻¹。六项研究进行单剂量,两个9,17)使用20毫克·kg⁻¹,一个(18没有提及它,和其他的14,19,20.]使用5、10和40毫克公斤⁻¹,分别。八个研究[9,11- - - - - -14,17- - - - - -19)管理治疗后缺血和四个研究(10,15,16,20.在缺血前,一项研究[8]在缺血和再灌注后注射。通过腹腔内注射治疗管理的研究[118- - - - - -14,16- - - - - -18,20.2研究)和胃内的(15,19]。NSF在11个研究[8- - - - - -11,13- - - - - -19第四,在7研究[10- - - - - -12,14,17- - - - - -19),BBB 4研究[13,14,19,20.]。包括出版物的总体特征如表所示2。

3.3。研究质量

研究质量的分数范围从3到8 10分(表3)五国的研究得到了3分(8- - - - - -10,14,20.];四个研究得到5个(12,15,17,19];两项研究得到6 (16,18];和两个研究8 [11,13]。所有的包括记录同行评议的出版物和随机分配;然而,没有研究报道样本容量计算和所有研究进行健康的动物。控制温度是8中所描述的研究(9- - - - - -13,15,18,19]。十个研究使用麻醉剂而没有内在神经保护属性(8,11- - - - - -13,15- - - - - -20.];五个报告致盲他们的评估结果11,13,15,16,18];两个报道蒙蔽的感应模式11,13];七个报道符合动物福利法规(11- - - - - -13,16- - - - - -19];和五个研究宣称任何潜在的利益冲突(11,13,14,16,17]。

3.4。有效性

NFS。5研究的荟萃分析(10,11,14,16,19]显示显著影响AST-IV改善与对照组相比NFS根据Bederson标准(马里兰州−1.59,95%可信区间(−2.35−0.83),;异构性:τ²= 0.35;气²= 7.79,df = 4 ();= 49%)(图3)。荟萃分析的三个研究[8,15,17]报道显著影响NFS改进AST-IV巴隆标准(马里兰州−3.85,95%可信区间(−6.40−1.31),;异构性:τ²= 3.63;气²= 9.96,df = 2 ();= 80%)。然而,由于明显的异质性,我们使用敏感性分析和删除相应的离群值的研究。两项研究的荟萃分析(8,15]表明AST-IV显著提高NFS与对照组相比,根据巴隆标准(马里兰州−5.30,95%可信区间(−8.53−2.07),;异构性:τ²= 3.24;气²= 2.07,df = 1 ();= 52%)(图4)。此外,三个研究[9,11,18)也显示改善的重大影响NFS根据团队标准,加西亚标准,分别和级评分标准(或)。

四世。八个研究[10- - - - - -12,14,17- - - - - -19]显示显著影响AST-IV减少IV或IV %根据氯化三苯基四氮唑(TTC)染色。荟萃分析的五个研究[11,14,17- - - - - -19]表明AST-IV显著减少静脉与对照组相比,大鼠MCAo模型(马里兰州−2.95,95%可信区间(−3.93−1.96),;异构性:τ²= 0.58;气²= 7.67,df = 4 ();= 48%)(图5)。两项研究池分析失败,因为一项研究使用梗塞体积测量结果(10和另一项研究用老鼠作为动物模型12]。然而,他们都得到了显著影响减少梗塞或梗塞体积(重量或)。

BBB。公约和伊文思蓝作为结果的措施。荟萃分析的三个研究[13,14,19)表明,AST-IV减少公约与对照组相比有显著影响(马里兰州−1.81,95%可信区间(−2.52−1.10),;异构性:;,();我²= 0%)(图6)。两项研究[13,20.)报道,AST-IV显著降低伊文思蓝外渗与控制(或)。

3.5。AST-IV缺血性中风的机制

AST-IV对缺血性中风的机制进行了总结如下:(1)减少氧化/硝化应激反应(9- - - - - -12,14,15,17- - - - - -19通过降低丙二醛(12,14,15,17,19和一氧化氮19),并增加超氧化物歧化酶(12,14,15,17,19),谷胱甘肽过氧化物酶(12,15];(2)抗炎反应(9- - - - - -11,14,17)通过抑制髓过氧物酶的表达(11),肿瘤坏死因子-α(9,11),interleukin-1β(11),诱导一氧化氮合酶(9,17,19),细胞间粘附molecule-1 [11),和核因子κB (NF -κB) (11),和减少的百分比CD11b / CD18-positive [11];(3)抑制细胞凋亡的8,14,15,17通过上调表达的b细胞淋巴瘤/ leukemia-2蛋白(14,17)和表达下调b细胞淋巴瘤/相关leukemia-2 X蛋白的表达(14]和caspase-3 [17];(4)保护或保护BBB的完整性13,14,20.];(5)刺激神经再生,促进神经修理工(8,19];(6)促进血管生成(8];(7)衰减血管通透性的增加(13];(8)抑制外围苯二氮受体表达(16]。

4所示。讨论

4.1。总结的证据

13个研究有244动物被选中。许多研究包括温和的质量。AST-IV治疗可以减少静脉和NFS BBB和改善结果在脑缺血/再灌注(I / R),这表明AST-IV施加在急性缺血性中风的潜在神经保护。AST-IV机制的神经保护效应在很大程度上是由其抗氧化,抗炎,antiapoptosis属性。尽管明显的积极成果,我们应该理解他们小心由于方法论上的缺陷。

4.2。限制

首先,我们的分析只包括研究英语和汉语。这可能导致一定程度的选择性偏差。其次,消极的结果不太可能被出版。因此,本研究的影响可能被高估了。第三,高质量的控制实验研究对报告结果具有显著影响。然而,许多研究的方法论上的缺陷,这表明研究存在的主要不足。

4.3。影响

系统评价的临床前动物实验可以帮助改善动物试验的方法学质量(22]。足够的方法论的细节至关重要价值的证据的质量和试验确定的风险的偏见。然而,在目前的研究中,方法的不足存在于许多领域,这可能会导致一个高估的治疗效果(23,24]。特别是,适当的动物模型的一个重要方面是提高实验设计的质量。进行健康的动物,包括所有研究的条件临床中风患者发病率可能不能准确地复制拥有中风通常发生在长老与高血糖或高血压等并发症25]。此外,并发症会影响效果在动物模型(26]。例如,高血压可能减弱神经保护作用[27]。因此,有必要改进的方法论标准的设计、实施和报告的急性缺血性中风的临床前动物研究。此外,适当的动物模型与老化等并发症,高血糖、高血压中风应该用于实验研究。

神经保护缺血性中风是定义为一个创新的策略对抗有害的生化和分子事件,最终导致不可逆转的缺血性损伤(28]。尽管有超过1000的识别有效neuroprotectants在动物研究和超过100个临床试验的执行,成功翻译neuroprotectant中风的常规临床使用尚未发生(29日]。系统评价临床中风的研究是有用的识别设计相关的因素,如方法学质量差,动物之间的差异设计研究和临床试验,和发表偏倚,改善内部和外部的有效性,从而提高实验中风的预测价值22]。因此,系统回顾中风的临床前动物实验有助于更多的以证据为基础的翻译动物数据从长凳上到床边。目前的研究表明,AST-IV潜在的神经保护作用的急性缺血性中风动物模型。它提供了一个临床循证方法开发新的治疗急性缺血性中风。因此,发现AST-IV从本研究的系统评价水平可能会影响决定集体用于候选药物在进一步临床试验评估。

一旦发生脑I / R,两阶段过程将触发:急性损伤和延迟受伤。急性损伤与能量代谢障碍,氧化应激和BBB的破坏。期间I / R,下面的炎症反应和细胞凋亡加剧损伤(30.]。几个信号通路的脑I / R损伤研究,包括增殖蛋白激酶(MAPK)信号通路如c-Jun NH2-terminal激酶1/2 MAPK和p38 MAPK31日,32通常,toll样受体信号通路如通常/激活活性激酶1 /我κB激酶复杂,通常/激活激活激酶1 /增殖蛋白激酶激酶激酶(33),NF -κB信号通路(34),磷脂酰肌醇3-kinase / Akt信号通路、细胞外signal-regulated激酶1/2信号通路(35,36]。部分基于前面的出版物AST-IV的机制,它可以通过转化生长因子,抑制细胞凋亡β1 / Smad2信号通路(37通过p38 MAPK途径[],减少氧化应激38),减少心肌I / R损伤大鼠表达下调TLR4 / NF -κB信号通路(39通过磷脂酰肌醇,刺激血管生成3-kinase / Akt通路(40]。目前的研究表明,AST-IV可能减弱氧化应激(12,14,15,17- - - - - -19)和抑制炎症的压力(9- - - - - -11,14,17和细胞凋亡8,14,15)在急性缺血性中风动物模型通过调节下游信号分子级联,炎性介质、炎症介质和凋亡调节器。AST-IV施加在脑I / R损伤的神经保护作用,主要是通过其抗氧化、抗炎、抗凋亡的属性。然而,AST-IV的信号通路在脑I / R是很少和不完全的报道。因此,在未来值得探索这一领域。

5。结论

从科学和转化的角度来看,动物实验研究妥善设计,完全透明地进行,彻底分析,并报告。系统评价方法学质量的动物研究可以帮助改善动物实验和动物的更多的以证据为基础的翻译数据到诊所,为替代的发展,减少动物实验和细化。在目前的研究中,研究结果表明,AST-IV可以改善NFS, IV和减少BBB通透性在局灶性脑缺血动物模型主要通过其抗氧化,抗炎,antiapoptosis效果。因此,AST-IV进一步中风中起到潜在候选人的临床试验。

相互竞争的利益

本文作者确认内容没有利益冲突。

作者的贡献

Hui-Lin小王和奇周同样这项工作

确认

这个项目是由中国国家自然科学基金会的拨款(81573750/81473491/81173395 / H2902);浙江省中青年学科大学领导人,中国(2013277);浙江省卫生高层次人才的培养计划(2015)。