转录因子核因子红细胞2相关因子2 (NRF2)是主调节器的基底和诱导表达的网状cytoprotective基因。因此,NRF2过程中有着重要的作用,它与一系列病态的侮辱,包括活性氧和有毒有害异物(1]。与此一致的是,NRF2信号失调是增加易感性和/或加速发展的一系列实验小鼠的疾病。近年来,NRF2表明承诺作为小说在人类疾病治疗目标,尤其是那些有潜在的氧化和炎症压力组件(2]。事实上,一些NRF2诱发最近走进诊所,许多制药公司NRF2-based项目。这个特殊问题的目标是强调NRF2作为小说的承诺在许多疾病的治疗目标设置和反过来促进进一步的研究在这个新兴领域。
NRF2是在许多人类疾病特异表达,因此代表了一个有吸引力的药物目标。亲电NRF2催化剂,包括天然异硫氰酸酯和半合成常用药用,目前在临床试验中,口服制备富马酸二甲酯(DMF, Tecfidera)用于临床实践,以减少复发患者的疾病进展汇款多发性硬化症。在多发性硬化症、神经变性与glutamate-induced会引起氧化应激,据报道,DMF保护细胞对谷氨酸的神经毒性3,4]。在这个特殊的问题,c·霍夫曼等人表明,细胞DMF暴露的后果之一是增加谷胱甘肽循环的感应NRF2转录目标谷胱甘肽还原酶,酶的催化氧化谷胱甘肽(GSSG)的再生减少(谷胱甘肽)的形式。然而,奇怪的是,抑制谷胱甘肽还原酶(基因或药物)的协同保护作用DMF。作者进一步表明,这种保护与激活大量的NRF2-dependent基因。这些发现证实了临界cytoprotective谷胱甘肽的作用,最丰富的细胞内抗氧化,说明NRF2-mediated的多功能性和健壮性cytoprotection。
两篇论文在这个特殊问题突出NRF2的眼睛的保护作用。k .高山等人描述一个角色在防止NRF2蓝光视网膜色素上皮(RPE)细胞损伤。具体来说,作者表明,蓝光照射(450海里)刺激活性氧生成和NRF2信号在人类RPE细胞,这主要RPE细胞转基因NRF2基因敲除小鼠更敏感的蓝光诱导细胞死亡与细胞相比野生型老鼠。
许使用药理方法,x等人表明,类黄酮素芹黄素保护人类RPE细胞线对叔丁基hydroperoxide-induced氧化应激和细胞死亡通过NRF2信号的刺激,保护作用的废除后siRNA NRF2击倒。这些研究的发现与之前的研究一致表明年龄Nrf2基因敲除小鼠发展眼病理与人类类似的功能与年龄相关的肌肉变性,失明的主要原因(5]。这些和其他临床前研究突出NRF2作为小说的潜在的治疗目标在眼部疾病,并可能为未来在这一领域的临床试验。
血管紧张素ⅱ(Angⅱ)是一个vasoconstrictive激素和肾素-血管紧张素系统的一个关键组件,调节血管张力和血压。虽然很大程度上与对血管平滑肌的影响和肾脏上皮细胞,Angⅱ受体是存在于睾丸,这表明男性生育能力的潜在作用。S.-J。王等人贡献了一个有趣的研究评估Angⅱ对睾丸的影响细胞的生存能力和Nrf2感应与异硫氰酸萝卜硫素的潜在影响。在野生型和Nrf2基因敲除小鼠,Angⅱ与治疗睾丸减肥,氧化和内质网应激、炎症和凋亡细胞死亡。萝卜硫素在野生型小鼠保护性治疗但不是在那些缺乏Nrf2,展示的Nrf2-dependence功效。这些结果进一步说明Nrf2的重要性的影响男性生育能力和提供额外的见解和第二信号对睾丸的健康和功能。
我们扩大知识的监管影响NRF2活动继续通知新的战略目标以外的转录因子的使用亲电子代理有能力修改关键KEAP1的半胱氨酸残基,NRF2 redox-sensitive抑制因子。化合物和肽,扰乱NRF2之间的绑定接口和KEAP1描述(6),可能代表一个重要的替代治疗方法考虑到一些亲电试剂反应的倾向意想不到的目标。在他们的评论,h . Yukitake等人强调的作用巨噬细胞移动抑制因子(MIF) NRF2-driven基因表达的调节。作者描述一个化学筛选过程确定了心血管代理BTZO-1,后来发现增加MIF-dependent NRF2-regulated基因的表达方式,类似于重组MIF蛋白。提议,MIF的亲电的另一个传感器NRF2活化剂,h . Yukitake等人强调欣赏小分子的选择性的重要性这一目标NRF2和其他信号通路,特别是对于理解NRF2本身的角色在一个给定的化合物的治疗效果。
斑马鱼(鲐鱼类)是一个重要和广泛使用的脊椎动物发育和基因功能研究的模式生物。使用这个模型,小林实验室前面描述的进化保护Keap1-Nrf2信号在抵御氧化和亲电应力。,v . t .阮等人描述的斑马鱼胚胎进行的微阵列分析与小分子催化剂中也是Nrf2或挑战的途径。这些基因和药物的方法证明Nrf2通路的附加功能,即蛋白质周转和葡萄糖代谢的调节中探测到高等脊椎动物,在斑马鱼是守恒的。这些结果进一步支持了Nrf2远远超出的关键行动,进化和功能,其规范的行为影响异型生物质新陈代谢。事实上,蛋白质周转和葡萄糖代谢上的动作可能是进化发展的核心这一重要信号通路。
总之,这个特殊的问题凸显了我们理解监管机制的最新进展,生理角色和cytoprotective NRF2一系列临床前模型的影响。目前,调制NRF2通路活动的益处和风险的病人并不完全理解,众所周知,NRF2和KEAP1可能相声和其他信号通路,如NF -κb .的确,许多NRF2诱导物直接影响这些通路的活动,因此这将是重要的调制NRF2建立真正的治疗价值本身的人。然而,随着越来越多的化合物进入临床试验,现场应处于回答这些问题和其他相关问题。
确认
我们感谢作者和裁判的贡献这个特殊的实现问题。
伊恩·m .坩埚
Albena t Dinkova-Kostova
托马斯·w·Kensler
凯伦·t·立白
w .基督教Wigley