氧化医学和细胞寿命

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体积2017年| 文章的ID8023935| https://doi.org/10.1155/2017/8023935

Fluoroquinolone-Associated残疾的治疗:Pathobiochemical含义

Krzysztof旧事 ,^1、2 Aleksandra Sobolewska-Włodarczyk ,³ Marcin Włodarczyk ,³ Justyna Sobolewska,⁴ 彼得亚雷Woźniak,⁴ 和Bogusław Sobolewski⁴

学术编辑器: Jacek Kurzepa

收到了 2017年7月01

接受 2017年8月20日

发表 2017年9月25日

文摘

长期fluoroquinolone-associated残疾(FQAD)后氟喹诺酮类抗生素治疗(FQ)出现近年来作为一个重要的医学和社会问题,因为病人遭受多年抗菌素FQ治疗后疲劳、浓度问题,神经病变,病变等症状。知识分子活动的fq细胞在许多细节仍不清楚。的有效治疗慢性状态仍然困难,而不是有效的。回顾了当前pathobiochemical fq的性质,暗示进一步研究的方向,和评论的研究有关建议治疗病人。基于文献的分析,可能有效的治疗的主要方向FQAD提出:(a)减少氧化应激,(b)恢复减少线粒体Δ潜力Ψ_米uni -补充(c)和二价阳离子螯合的fq可能无效地运送到细胞(必须注意铁和铜,因为他们可能会生成芬顿反应),(d)刺激线粒体增生,(e)永久删除fq积累在细胞(如果这种现象发生),和(f)调控基因表达和酶活性的干扰。

1。长期的不良反应引起的氟喹诺酮类原料药

氟喹诺酮类原料药(FQ)属于广谱抗生素,对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌有效。最常见处方的药物环丙沙星(CIP)、诺氟沙星(也),和左氧氟沙星(LEV)。fq雇佣他们的抗菌效应,防止细菌的DNA解除和复制发生细菌拓扑异构酶和促旋酶的抑制。在过去的三十年,fq发挥了重要作用在治疗严重的细菌感染,尤其是院内感染。然而,由于严重的副作用的可能性,目前这些药物不是一线药物和它们的使用变得更加严格的和有限的。fq应该留给那些没有选择治疗方案。

2016年,美国食品和药物管理局(FDA)更新警告,使用下一个“黑盒”口服和注射fq。作者表明,fq,当系统使用时,与禁用和永久严重的副作用。这些副作用包括肌腱的中断,连接、肌肉、神经、神经系统障碍,甚至诱导2型糖尿病。由于越来越多的报告关于FQ毒性和长期并发症,FDA介绍了近年来重大限制他们的使用,尤其是在儿童和65岁的人。

1.1。腱断裂

fq与肌腱炎和腱断裂的风险。斯蒂芬森et al。1)显示在他们的评论服用fq肌腱损伤的发生率在0.2%和0.08之间。2014年,刘易斯和做饭2]证明FQ-related病变是这个家庭的抗生素治疗的并发症,它通常与一个或更多的协同因素:男性,年龄、肾脏疾病、风湿性疾病、coprescription皮质类固醇和体育活动。出于这个原因,一些运动医学专家建议避免fq运动员。例如,一些作者(3,4),证明慢性肾脏疾病,伴随使用糖皮质激素,和年龄> 60岁是已知的风险因素FQ-induced病变。结束,fq与腱炎和腱断裂的风险增加有关。这种风险进一步增加在60岁以上,肾脏,心脏,肺移植受者,伴随的使用类固醇治疗。

1.2。神经系统紊乱

采取fq与他们的神经毒性(5- - - - - -8]。相关FQ治疗的主要症状包括失眠、不安、,很少,癫痫、抽搐,精神病9- - - - - -11]。许多报道指出,慢性持续性周围神经病变是由fq [12- - - - - -18]。科恩(19]表明FQ之间可能存在的相关性和严重,长期副作用包括周围神经系统和其他器官系统观察。

1.3。毒性

Stahlmann和Riecke20.)表明,fq延长心脏的QT间隔通过阻断电压门控钾通道。在某些情况下,这可能是一种危及生命的疾病,因为延长QT间隔会导致带条de同构,危及生命的心律失常。据统计,规定性显著危险因素临床显著的变化是低血钾和左心室射血分数< 55%。

1.4。肝毒性、肾毒性

fq包括肝毒性[产生的其他不良反应21和肾毒性22]。Golomb et al。23]报道病例分析研究表明,潜在的严重发生,持续和延迟multisymptom FQ引发的严重的副作用很明显使用造成严重功能妥协和残疾以前积极,健康的人。在这项研究中,Golomb等人描述患者最近诊断为症状期间和之后FQ使用。域的严重和持久的续集包括better-recognized肌腱和肌肉问题,但扩展到以来,但仍经常赏识的认知潜力,精神,周围神经和肠胃问题以及内分泌问题。

1.5。糖尿病

电动高架索道(24)进行了有趣的研究关于FQ摄入量与2型糖尿病(T2DM)病人体内的发展。他们猜测fq诱导细胞内毫克^{2 +}赤字会导致胰岛素抵抗。他们的数据表明,FQ接触容易使一个人患糖尿病。他也表现出很强的相关性之间的增加FQ应用在美国在1990年- 2012年和2型糖尿病发病率的增加在随后几年建议大部分2型糖尿病可能由FQ曝光。

1.6。FQ-Associated残疾

2016年,考尔et al。8)进行了基础科学和临床调查新发现的药物不良反应,称为FQ-associated残疾(FQAD)。他们证明了严重的毒性,当癌症患者接受支持性护理药物如fq固然重要,但很难理解,检测,为临床医生沟通。他们的发现支持FDA的顾问委员会的建议。修订FQ-product标签应考虑包括突出描述新发现的FQ-associated长期毒性。

结束,障碍患者的中枢神经系统(如癫痫或动脉硬化),QT延长,老年人,并发使用糖皮质激素或慢性肾脏疾病患者不应接受fq。fq禁忌在孩子因为他们导致动物成熟关节软骨的破坏。儿科的使用仅限于危及生命的感染。

2。氧化应激

fq在细胞所产生的主要影响之一是与氧化应激(OS)。因此,下面是简要回顾关于操作系统。

操作系统的主要方面包括过量泄漏电子从电子传递链(等)。在正常、健康的状态,克雷布斯循环(KC)从glyco供应氢-和脂类分解NADH的形式₂和FADH₂从KC等等等分离成氢质子和电子。质子运输到线粒体膜间隙(IMS)生成质子梯度和线粒体膜电位ΔΨ_米在内膜和电子运输到氧气。这个复杂的过程是进化的杰作,因为4个电子必须同时输入氧气以生产2个水分子。对于阻止在电子传递和氧气不能充分减少在一个步骤,创建了活性氧(ROS),它可以生成操作系统。

总生理电子漏早些时候估计大约1%的电子供应等(25,26]目前据估计在有利条件在其他[0.1 - -0.5%27- - - - - -29日)和0.01 - -0.03%的运动(30.,31日]。假设人体耗氧量的其余约500 g(对应的基础代谢率1920千卡/ 24 h),总电子目前在所有人类线粒体可以很容易地估计约70安培。0.1%的泄漏泄漏表示电子电流(LEC)约为0.07安培。在身体或精神运动的情况下,代谢率和LEC增加几倍;然而,最近的研究表明,LEC并不那么严格依赖于代谢率(30.]。令人不安的电子流过的确切机制等原因几乎总是增加泄漏可增加LEC甚至高达10%(~ 7的休息)。大部分毒素加入等可能泄露。因为增加了操作系统的副作用是运动状态和操作系统的极限运动之一,LEC的增加在休息期间可能减少对操作系统的储备增加锻炼。患者可能会感到疲倦甚至在小身体或精神运动。

O₂⁻是第一个氧自由基由LEC。加入第二个电子使一代的H₂O₂,加入第三个电子H₂O₂创建了一个非常危险的氢氧自由基哦。H₂O₂是相对稳定的,是一个细胞传感器操作系统的状态和参与细胞代谢调节30.,32]。品牌(30.)最近发现11个地点在等电子泄漏等生成操作系统。品牌和同事提出新的假设电子泄漏率不依赖于电子流量但在氧化还原状态(电子压力)给定地点的泄漏。因此,等阻滞剂增加泄漏之前在网站背后的阻止和减少泄漏。大多数线粒体基质的网站产生泄漏,只有两边两个站点内线粒体膜:III的网站_问:与复杂的三世和G_问与3 -磷酸甘油脱氢酶(30.]。品牌等人也建议,O的增加₂⁻生产从复杂的第三信号HIF-1缺氧α信号系统在细胞可能是引起的间接改变代谢物浓度,提供更多电子等,导致高电子泄漏到氧气。这是非常重要,因为将在本文稍后讨论HIF-1α信号阻塞FQ病人干扰强烈非常重要的能源生产监管途径。

最后彻底被创建在OS哦。这是非常危险的,因为它的生命周期非常短(10⁻⁹酶和细胞不具备任何删除它。过量生产哦特别是芬顿反应生成或处于缺血状态,因为缺乏氧气,所有的电子产生活性氧。这个巨大的ROS生产诱发缺血性细胞的死亡。

相对较高的生理LEC迫使进化创造机制对抗自由基。第一,因此最重要的障碍是酶SOD2 (MnSOD线粒体超氧化物歧化酶)O湮灭掉₂⁻——第一个分子的O₂激进的链(2 o₂⁻+ 2 h⁺→O₂+ H₂O₂)。H₂O₂是下一个被过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶。与此同时,它出来的线粒体和调节,例如,redox-dependent Kv1.5渠道在细胞膜32]。这个mitochondrion-ROS-Kv通道轴是现在被认为是一个重要的基础₂敏感技术机制在许多组织(33]。

电子的简化方案泄漏等呈现在图1。

图1

ATP生产系统的示意图表示。乙酰辅酶a支持生产NADH克雷布斯循环₂。氢从NADH₂(和FADH₂)进入细胞色素链。一些电子泄漏之前达到氧气生成O₂ ⁻和下一个H₂O₂。H₂O₂从线粒体和氧化还原信号分子。电子的泄漏量主要取决于NADH₂/ NAD比率(氢压力)。PTP开放的程度必须精确调节,取决于许多因素,例如,O₂ ⁻/小时₂O₂、钙^{2 +},ΔΨ _米。

2.1。线粒体通透性转换孔的作用(PTP)在能源生产的规定

线粒体通透性转换孔(PTP)是一个大型的蛋白质复合体放置在线粒体外膜被精确地受许多因素(34,35]。它主要由压敏电阻器阴离子通道(VDAC),腺嘌呤核苷酸移位酶(蚂蚁),还有D (CypD)。为了使正常细胞功能,这种复杂的开放状态的程度必须精确地安装到实际的细胞的生理状态。如果复杂的开放,非选择性small-charged粒子的IMS和细胞溶质之间的交通,水,和物质1.5 kDa。ADP可以进入线粒体产生ATP但质子从IMS泄漏到细胞质减少线粒体Δ潜力Ψ_米从140 mV−−110 mV,导致细胞凋亡。如果复杂的关闭,ADP不能进入线粒体产生ATP和ΔΨ_米生长从140−−160 mV。减少ΔΨ_米是操作系统的特征状态,增加Δ吗Ψ_米是某些类型的癌症的特点(32]。本观察解释fq治疗癌症的能力(36- - - - - -41]。

调节PTP状态的主要因素(34)如下:(一)开20元(我)(Ca^{2 +}]_{麻省理工学院}:线粒体钙的浓度^{2 +}(2)减少ΔΨ_米(正循环)(3)自由基(氧化应激)(iv)无机磷酸盐(只有Ca^{2 +})(v)一些凋亡因素(b)关闭20元(我)酸性pH值(部分癌症状态是乳酸积累在细胞)(2)ATP、ADP和NADH(3)毫克^{2 +}

己糖激酶2 (HKII),线粒体肌酸激酶(CK)、苯二氮受体(PBR)和Bcl-2-family成员(bcl - 2、Bcl-xL和伯灵顿)是公认的管理组件。

它可以观察到操作系统导致PTP开放和减少ΔΨ_米。减少ΔΨ_米导致进一步开放的PTP和减少能源生产。最后一步和生理意义上的正循环的诱导细胞凋亡。然而,如果细胞凋亡诱导没有达到,共同监管的新因素之间的平衡循环找到一个新的平衡点,可以远离最优。“良性循环”的监管PTP指向其高灵敏度不同因素控制和显示的规定PTP能源生产控制的最重要的一个点。一些积极的监管提出了循环图2。根据控制理论,这些积极的循环表示,小刺激的反应可能是强烈的放大。fq的影响的详细规定PTP的紧迫课题进一步的研究。

2.2。细胞如何适应系统状态

增加操作系统状态特征是首先增加H₂O₂在细胞水平。在生理状态下,H₂O₂级通知关于线粒体的细胞和核能源生产国家,因为在生理条件下,与细胞的代谢率。对于干扰代谢调节(如线粒体毒素),操作系统和PTP开放,增加ATP产量降低。主要的过程,消耗细胞内ATP的钠-钾泵移除Na⁺从细胞、泵K⁺细胞,产生消极的细胞的膜电位。钠-钾泵的工作是生活的最基本的过程,因为它消耗20%到50%的细胞内ATP和产生强烈的负电荷。其他传输发生在细胞膜Na⁺例如,协同转运氨基酸,磷酸盐,Ca^{2 +}和硼酸。一个分子的Na⁺协同转运导致约30%的ATP / ADP吉布斯自由能;因此,它可以被视为“小能量砖块”相比,ATP作为大。缺乏ATP减少钠-钾泵的工作减少负膜电位ΔV和K⁺细胞中的浓度。然而,H₂O₂开幕式期间生成操作系统激活redox-dependent Kv1.5渠道在细胞膜32)导致的进一步流出K⁺从细胞。逃离K⁺暂时增加细胞内的潜在负面影响。它可以得出的结论是,恢复-细胞潜在的更重要的是细胞比保持高K⁺细胞中的浓度。

另一方面,在ATP产量下降的情况下,降低ΔV打开电压门控钙^{2 +}渠道导致钙^{2 +}流入到细胞(32]。增加(Ca^{2 +}]_我激活钙调磷酸酶。激活钙调磷酸酶变化NFAT(核转录因子的激活t细胞)核,它能抑制钾离子通道Kv1.5生产。降低Kv1.5渠道减少了K⁺流出。得出结论,在操作系统状态,Kv1.5渠道更畅通;然而,它们的数量减少。两种截然相反的机制调节膜电位和K⁺射流找到一些新的平衡。这种机制似乎是自然的适应过程,细胞产生生理代谢率的增加操作系统。在代谢率增加,钾的浓度⁺(最可能毫克^{2 +})降低,钙的浓度^{2 +}和H₂O₂(最可能Na⁺)高,膜电位也减少了。如果健康细胞返回从代谢率增加到静止状态,所有这些参数返回他们的最优值。这还取决于线粒体产生ATP的能力使钠/钾泵。

的永久操作系统或干扰的PTP开放不足,这个回报不能发生,因为ATP产量降低。细胞处于静息状态时的状态可以被称为“永久适应压力。“在必要的情况下增加代谢率,进一步增加代谢率是困难的,因为缺乏生理适应储备。最后的效果对病人是“缺乏能量的感觉。“许多其他调节的过程,当然,作为操作系统的适应。然而,上述改变属于作者的观点,主要监管轴。

3所示。FQ毒性的分子机制

好的理解操作系统的状态是非常重要的对于理解fq操作系统产生的后果。从治疗的角度来看,重要的问题涉及的分子机制主要fq生成操作系统,因为他们决定这个状态的可能有效的治疗。许多人正在等待FQ毒性机制的理解和治疗方法。fq旁边OS,表观遗传效应的高度重视。表观遗传的影响可能取决于DNA和组蛋白的甲基化;然而,ROS也有助于表观遗传变化(42]。一些作者也指向细菌和线粒体DNA的相似性,都存在于圆形super-twisted螺旋线和gyrase-like酶被假定负责组织的线粒体DNA,这可能直接影响fq线粒体DNA导致干扰线粒体再生和部门43,44]。细胞骨架的变化观察也FQ治疗后(45),细胞骨架已经证明是严格与能量耗散和组织在线粒体46- - - - - -49]。最重要的元素FQ毒性呈现在图2。积极的监管循环放大标有“+毒性作用。“让我们分析的最重要的方面的分子活动fq细胞中,报告直到现在。

3.1。由fq螯合二价阳离子和蛋白质

fq的化合物被称为既。两性离子是一种中性分子与积极的和消极的电荷在其两端。这个特性使得它们可以创建强大的配合物与蛋白质阴离子和带正电的二价阳离子。酸和碱的质子化作用常数FQ分子被估计为pK的一部分₁= 8.2 - -8.5,pK₂-6.2 = 5.6。这些值表示的离解系数等于大约90 - 95%中性细胞内pH = 7.0为酸性条件和基础的分子(50]。结构的模范FQ呈现在图3。

fq拥有两个主要网站的金属螯合物的形成。第一个,由羰基和羧基团体在邻近的位置,是最常见的协调模式的喹诺酮生成螯合物(50]。喹诺酮类绑定二价阳离子毫克^{2 +}、钙^{2 +}、铜^{2 +}、锌^{2 +}、铁^{2 +}、有限公司^{2 +}形成螯合物,1:1或1:2金属:FQ化学计量或三价阳离子(例如,A1^{3 +}和菲^{3 +}),形成螯合物1:1,1:2或1:3金属:FQ化学计量学。CIP螯合物的常量值测量减少按照以下顺序:^{3 +}>铁^{3 +}>铜^{2 +}>锌^{2 +}>锰^{2 +}>毫克^{2 +}(51]。和螯合物的关系非常相似:铁^{3 +}>艾尔^{3 +}>铜^{2 +}>铁^{2 +}>锌^{2 +}>毫克^{2 +}> Ca^{2 +}。让我们观察,提出了研究[50,51没有分析Se^{2 +}离子也是非常重要的细胞,因为Se^{2 +}是谷胱甘肽过氧化物酶的辅因子去除H₂O₂。考试的能力fq生成^{2 +}fq复合物是进一步研究的重要目标。

Seedher和阿加瓦尔52分析了5阳离子的能力:铁^{3 +},艾尔。^{3 +}、锌^{2 +}、铜^{2 +},毫克^{2 +}创建与四个fq和人类血清蛋白质复合体使用荧光紫外吸收光谱。他们测量了协会常量的10²-10年⁴为FQ-Me^{n +}交互。交互是最高的^{3 +}和最低毫克^{2 +}。在我^{n +}/药物的比例1:1,大约50% - -73%的金属离子被每摩尔药物在大多数情况下。Seedher与二价金属的结果表明,螯合物的形成会导致人类serum-FQ-binding亲和力显著改变。

四郎(53)测量了FQ集中度之间内部的和人类多形核白细胞的细胞外液使用高效液相色谱法。这个c_我/ c_出该国的比率在2.2到8.2之间。在另一篇论文,帕斯卡et al。54]介绍了c_我/ c_出trovafloxacin梯度(和)对细胞外浓度从0.5到9 25 ug /毫升。假设的FQ分子净电荷接近0,预期的比率为可溶性部分预计将接近1:1。这些结果指出fq创建不同的细胞内分子复合物的能力不fq的可溶性部分参与细胞。

fq的其他重要特征提出了Andriole et al。55]。也就是,他们估计的最小溶解度fq中性博士他们指出,这类分子的特点是熔点很高,一般> 200°C,这表明晶体形式非常稳定。

所有这些FQ特性强烈支持FQ的论文可以在细胞生存很长一段时间导致慢性、长期在FQ患者不良反应。这个问题,这种现象发生,如果它在多大程度上导致慢性FQAD症状,仍不清楚。

金属离子螯合fq似乎是最基本的特性可能导致其他所有观察到的毒性作用。抗菌效果与螯合毫克^{2 +}扰乱促旋酶和拓扑异构酶与DNA相互作用。然而,毫克^{2 +}创建描述弱和fq比其他重要的离子如铁螯合物吗^{2/3 +}、铜^{1/2 +}、锌^{2 +}、锰^{2 +}。

可以活动的fq担忧菲^{3 +}螯合了Badal et al。56]。三fq他们检查,也没有、CIP和enrofloxacin (ENR),是强大的铁^{2/3 +}螯合剂与去铁胺相比,临床上有用Fe-chelating代理。他表明,菲^{2/3 +}螯合通过抑制fq导致表观遗传效应α端依赖dioxygensases (DOXG)要求菲作为辅助因子。分析了三个重要DOXGs: jumonji域组蛋白demethylase,春节DNA demethylase,胶原蛋白prolyl 4-hydroxylase。3酶的活性降低了fq在微摩尔的浓度导致甲基化组蛋白和DNA和积累脯氨酸羟基化的抑制。的集成电路₅₀浓度为Fe-chelation相当于52±20 CIP嗯,44±15嗯也41±嗯的第20位,和去铁胺360±25哦。这些结果指出高fq吸收铁的能力^{2/3 +}和减少使用铁的酶的活性^{2/3 +}代数余子式。结果显示肌腱FQ毒性的可能性也依赖于缺乏胶原蛋白脯氨酸羟基化的变化明显胶原的力学性能。然而,一些其他的研究报告,增强协会的细胞外基质金属蛋白酶(51,52),主要是胶原酶表达(53),与腱子病变衰退FQ-induced有关。

必须指出,细胞色素是用铁的其他重要的蛋白质^{2/3 +}下摆组作为辅助因子。因此,问题是如果减少自由铁^{2/3 +}在细胞内浓度有助于等抑制电子泄漏,和/或操作系统。问题出现,与铜有关的细胞的影响^{2 +}和锌^{2 +}因为铜离子,⁺也是一个重要的细胞色素代数余子式和锌吗^{2 +}重要是由于大量的酶(约300)被这个元素代数余子式和总细胞质中锌的浓度^{2 +}是相似的,甚至高于铁吗^{2/3 +}。Valko et al。57]目前,redox-inert锌(锌^{2 +})是大脑中含量最丰富的金属和生物防御机制涉及大量蛋白质的重要组成部分对氧化应激。锌的消耗可能提高DNA损伤影响DNA修复机制。

一些影响毫克^{2 +}螯合也描述,尤其是对软骨损伤。毫克^{2 +}是一个重要的细胞内离子是大约300酶的辅助因子。Shakibaei et al。58]表明,影响个人剂量的氧氟沙星给相同的影响软骨在电子显微镜观察Mg^{2 +}缺乏饮食建议quinolone-induced关节病可能是由于减少可用的功能毫克^{2 +}在软骨。类似的结果观察软骨细胞的培养中Mg-free介质(45,59- - - - - -61年]。毫克的补充^{2 +}伴随FQ治疗恢复到某种程度上软骨病变(60,61年),然而,没有恢复降低细胞分裂(61年]。这表明,减少其他机制参与细胞分裂后fq [44]。毫克^{2 +}缺乏成熟的狗引起临床症状类似喹诺酮治疗:不同改变chondrocytic纤连蛋白染色及其超微结构(62年,63年]。毫克的影响^{2 +}补充了一个双向影响FQ-treated培养软骨细胞:细胞的数量坚持文化支持增加和细胞形态学相媲美,控制细胞。这表明,Mg^{2 +}恢复细胞外毫克^{2 +}端依赖注液电池交互。

另一方面,饮食毫克^{2 +}提出减少肠道FQ吸收(64年- - - - - -70年并也假定与糖尿病2型和FQ治疗(24]。

总结,酶具有减少活动由于其ion-cofactor螯合可能长,是进一步研究的重要课题。单独的问题由离子螯合的长期性fq。提出了研究并没有描述的慢性状态FQAD但现象发生在FQ应用程序。它必须分析程度持续离子螯合发生在FQAD病人。

3.2。fq所产生的氧化应激

很多报纸的特性fq生成细胞的氧化应激。的分子机制可能导致操作系统不同状态的细节不同的fq取决于不同的后续金属离子螯合能力和可能的不同能力ion-independent的方式改变酶活性。

ion-independent FQ活动的一个例子是由秦和刘71年]。他们分析了CIP和ENR的影响红细胞的过氧化氢酶(CAT),一个重要的酶参与减少操作系统(CAT降低H₂O₂来啊₂和H₂O)。细胞检测首先确认一个增强氧化应激在FQ-treated红细胞谷胱甘肽含量的形式损耗,减少与CIP猫活动效果比ENR更有害。接下来,光谱计算显示FQ-binding地方猫发生主要通过静电力。绑定两个fq不仅导致了猫的构象和微环境的变化,还可以抑制它的分子活动,这是与细胞活性的测量一致。另一方面,danofloxacin治疗(72年)增加抗氧化酶的活动,如超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT),建议后续fq变化的能力不同的抗氧化活性的酶可以显著不同。

许多论文目前存在的OS fq引起的,例如,Pouzaud et al。73年)测量了永生的兔肌腱细胞的氧化还原状态变化应对pefloxacin,氧氟沙星,列弗,CIP。所有fq显示中度24 h后肌腱细胞的细胞毒性和更严重的,72 h后明显的毒性。细胞内氧化还原电位略有减少,但明显72 h后即使在浓度1嗯(~ 10嗯是治疗)和强烈降低浓度1毫米(100 x高于治疗的)。活性氧产量略有增加(~ 25%),但明显在治疗条件和强烈(~ 150%)100(10倍高于治疗的)。细胞内谷胱甘肽浓度减少了20 - 50%甚至在0.01嗯浓度(1000 x小于治疗的),和(减少50 - 90%)谷胱甘肽是观察到1毫米。问题是如果谷胱甘肽耗竭连接只有增加H₂O₂一代或也减少活动的GSH-reductase恢复减少谷胱甘肽(GSSG + NADPH₂→2谷胱甘肽+辅酶ii)。

重要的是观察到的快速增加毒性发生在给定的浓度达到fq只略高于治疗。大幅增加活性氧的生产从而导致严重后果始于浓度大约是10倍高于治疗的。这个因素,然而,估计精度较低,因为没有中间浓度检查之间的0.01,0.1,1,10,100年和1000年。假设有些人指控减少ROS毁灭的能力(例如,在[21),这毒性限制可能发生在较低,治疗浓度。这个实验还停留在协议与临床观察FQAD发生尤其是FQ剂量较高的患者,长期或FQ系列在短时间内重复几次。

在其他纸,Pouzaud et al。74年)观察体外大鼠肌腱ROS增加生产和减少谷胱甘肽浓度。类似的结果也显示了余et al。72年]。

一些论文指出详细FQ影响不同的酶。萧et al。21]发现TRV-induced OS杂合的SOD2(+ /−)缺陷小鼠高于正常小鼠。肝蛋白质羰基增加了2.5倍,肝线粒体顺乌头酸酶活性在突变下降了20%,但在野生型老鼠。因为顺乌头酸酶是过氧硝酸盐的主要目标,他们决定在肝线粒体蛋白质硝基酪氨酸残基的程度(过氧亚硝基ONOO⁻O的id组成的组合₂⁻也没有)。和显著增加SOD2的硝基酪氨酸(+ /−)只老鼠。和增加线粒体的生产没有在人类肝细胞永生化。同样,线粒体钙^{2 +}增加了和富,显示Ca吗^{2 +}端依赖激活线粒体NOS活性。此外,mtDNA-encoded基因的转录水平Cox2 / mtCo2减少SOD2(+ /−)小鼠,而nDNA-encoded线粒体基因的表达没有明显改变了在这两种基因型,表明选择性影响mtDNA表达式。这些数据表明,和增强肝线粒体过氧硝酸盐应力增加基底O₂⁻水平,导致的破坏线粒体酶和基因调控至关重要。

另一个重要的信息也可以被发现在21]。OS代FQ可能发生FQ浓度较低的一些人被指控降低减少操作系统的能力。减少操作系统障碍的原因可能是不同的;然而,最重要的原因似乎的杂合突变,微量元素不足,和其他的细胞毒素导致操作系统。

Kumbhar et al。75年]报道氟哌酸(手枪)产生视网膜损伤的兔子和显著改变抗氧化状态表示的超氧化物歧化酶活性下降和降低血谷胱甘肽水平相应提高过氧化氢酶的活性,谷胱甘肽过氧化物酶,谷胱甘肽S-transferase酶。丙二醛的含量也升高。剂量依赖性的影响。要和Veerareddy76年]CIP后血液中检查操作系统参数,列弗,并得到治疗SOD3(细胞外)、谷胱甘肽,血浆抗氧化状态和脂质过氧化物在53个病人在不同剂量团5天。脂质过氧化的重要高程是患者中观察到的CIP和列弗。观察SOD3大量损耗,谷胱甘肽尤其是CIP的病人。所有三个fq降低血浆抗氧化状态,但特别是CIP和列弗。

刘等人。77年)确定ENR的影响乳酸脱氢酶(LDH)的释放,活性氧(ROS),超氧化物歧化酶(SOD)、总抗氧化能力(T-AOC)、丙二醛(MDA),线粒体膜电位(ΔΨ_米),细胞凋亡在草鱼肝细胞系。剂量的50、100和200 ug /毫升LDH释放和MDA浓度增加,诱导细胞凋亡,减少了ΔΨ_米而控制。最高的200 ug /毫升剂量也显著降低T-AOC。

所有的实验证明上述FQ治疗后增加的操作系统状态。酶活性的改变不同实验,组织,和各种fq暗示可能共同关系的变化。似乎是重要的是降低SOD活性的一线阻挡啊₂⁻。新的实验必须估计这些变化的细节;然而,必须更多的关注在乎对mtDNA损伤的线粒体MnSOD O₂⁻线粒体基质生成的电子从泄漏等。似乎一些anti-OS酶活动的增加操作系统适应过程。

3.3。减少线粒体ΔΨ_米潜在的fq

细胞的症状出现在FQ-charged细胞的减少线粒体Δ潜力Ψ_米(37,38,77年- - - - - -79年];然而,这种现象的详细机制仍然不明。从线粒体解偶联的主要因素是PTP,Δ减少的原因Ψ_米应该搜索因素之间调节PTP开放。第一种可能性是操作系统本身被fq生成。活性氧可以诱导VDAC寡聚化(PTP)的主要部分创造产生超大频率,提出创建大洞能够释放细胞色素c细胞质。O₂⁻全身的细胞凋亡被发现受到了抑制或anti-VDAC抗体(VDAC阻滞剂),这表明O₂⁻增加VDAC-dependent外线粒体膜透化作用[80年,81年]。

的蛋白质可以支持PTP开放是翻译蛋白质(TSPO),也称为peripheral-type苯二氮受体或isoquinoline-binding蛋白。TSPO主要是位于线粒体的表面,是身体与VDAC-ANT假设。有人建议,TSPO可能激活PTP开放,导致ΔΨ_米减少,导致细胞凋亡(80年,81年]。

一些作者认为fq致癫痫的活动可能涉及到一些fq GABA-like结构可能允许他们充当GABA拮抗剂(82年,83年]。自TSPO也是一种苯二氮受体,类似的交互可能也可能发生fq - TSPO导致PTP开放。

PTP开放的问题可能是,然而,更复杂的,是在与许多其他因素参与能源生产和细胞凋亡诱导的细胞。的广泛评论监管PTP和VDAC蛋白质(主要PTP)提出了34,35]。

另一种方法来减少ΔΨ_米是跟单信用证的开放渠道产生质子通过线粒体膜内部泄漏。跟单信用证的监管是一个单独的问题和可能的治疗FQAD患者。这个问题的审查是由Divakaruni et al。84年]。

3.4。芬顿反应发生在FQAD病人吗?

下一个问题,尤其是铁相连^{2 +}和铜⁺离子是芬顿反应的可能性(FR)生成铁^{2/3 +}和铜^{1/2 +}离子,但也许FQ-Fe^{2 +}复合物。芬顿反应由O的转换₂⁻和H₂O₂到强烈的危险哦激进的;它发生在菲^{2 + 3 +}和铜^{1 + 2 +}离子和由两步组成:(1)菲^{2 +}+ H₂O₂→铁^{3 +}+哦+哦⁻(2)一菲。^{3 +}+ O₂⁻→铁^{2 +}+ O₂或(2)b。铁^{3 +}+ H₂O₂→铁^{2 +}+ O₂⁻+ 2 H⁺

这个反应增加强烈的影响操作系统的细胞,如果太强烈,它可能导致细胞死亡。问,什么学位芬顿反应放大初始操作系统的影响。

没有证据证明这种反应发生在FQAD病人;然而,四个论文可以为进一步研究假设:(a)反应增加是由于底物浓度增加(O₂⁻和H₂O₂为FR)。(b)的反应强度降低对预期由于减少了铁^{2 +}在细胞水平。这可能发生,由于减少了膜电位和减少铁的能力^{2 +}被拉进细胞。(c)反应的放大由于FQ-Fe能力的增加^{2 +}配合物生成哦在FR反应本身。(d)的反应放大由于upregulation Fe-transporting蛋白增加铁^{2 +}细胞中的浓度。类似upregulation被检测到链球菌引起的肺炎Ferrandiz和de la坎(85年,86年]。他们观察的upregulation DCEB操纵子基因的脂肪参与铁(Fe^{2 +}和菲^{3 +})吸收。根据,他们观察到一个衰减LEV杀伤力在缺铁的媒体。然而,细菌不能直接与基因调控哺乳动物。另一方面,electro-Fenton反应进行降解实验条件(LEV的描述87年,88年];然而,这似乎是低概率的反应发生在体内条件。

3.5。FQ治疗后基因表达和酶活性的变化

除了与FQAD操作系统方面,一些文件指向其他FQ毒性的影响。福克斯等。89年)测量对总RNA逆转录酶定量聚合酶链反应分析与冈上肌肌腱的老鼠。他们表现出的重要upregulation IL-1b mRNA,肿瘤坏死因子(TNF)、基质金属蛋白酶MMP-3(30倍),MMP-13 (7 x)和金属蛋白酶组织抑制剂- 1 (TIMP) (4 x) FQ-treated老鼠。FQ-treated组显示大大减少纤维软骨胶原蛋白和组织愈合enthesis与对照组相比。

Aranha et al。41)测量了CIP在前列腺癌基因表达的影响和健康细胞的控制。治疗前列腺癌的细胞与CIP导致剂量和时间的抑制细胞生长(70 - 100%和50 - 400 ug /毫升)。细胞被逮捕的年代和G2 / M期,并诱导细胞凋亡。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂p21 / WAF1下调12 h后CIP治疗可导致快速CDK2激活和caspase-induced细胞凋亡。也观察到显著增加的伯灵顿/ bcl - 2比例与易位proapoptotic伯灵顿caspase-3线粒体和激活。让我们回想一下,伯灵顿、bcl - 2和capsace-3参与PTP开放状态。

Badal et al。56)显示,也没有,CIP和ENR铁螯合剂导致表观遗传效应通过抑制alpha-ketoglutarate-dependent加双氧酶需要铁作为辅助因子。三个加双氧酶检查在HEK293细胞FQ对待。在微摩尔的浓度,这些抗生素抑制jumonji域组蛋白demethylases,春节DNA demethylases和胶原蛋白prolyl 4-hydroxylases,导致甲基化组蛋白的积累和脯氨酸羟基化的DNA和抑制胶原蛋白。这些影响可以解释FQ-induced肾毒性和病变。让我们观察到DNA和组蛋白甲基化状态的改变引起强大和广泛的表观遗传的影响很难预测。

梁等。90年)测量了subchronic有毒和对剑尾鱼的影响通过测量mRNA的表达细胞色素P450 1 (CYP1A),细胞色素p - 450 3 (CYP3A)、谷胱甘肽S-transferase(销售税),22 (P-gp)及其相应的酶活性。结果表明,显著影响CYP1A的表达,CYP3A,销售税,P-gp基因鱼。基因表达,然而,更多的响应比相应的酶活性也不暴露。分析酶是非常重要的,因为他们表达的能力促进解毒的异型生物质基板,包括fq。可能减少人类活动可能的高度重视,因为fq进行生物转化从大约50%在肝脏pefloxacin为氧氟沙星(约6%91年]。尽管葡糖苷酸配合已经确定为轻微代谢物对一些代理,通过微粒体氧化机制大多数涉及喹诺酮的代谢反应发生在细胞色素p - 450的网站。这些代谢变化涉及piperazinyl一部分,通常导致化合物与微生物学的活动明显小于父药物。然而,从鱼的结论不能直接转移到人类和结果显示延迟毒性的可能性是与减少解毒本身引起的。

类似的结果的p - 450抑制由Shlosberg (fq在鸡被发现92年)和Granfors et al。93年]。Regmi等人指出fq的抑制效应在狗p - 450 1但不是3 p - 450 (94年,95年]。

3.6。fq和HIF-1α

加双氧酶抑制由fq预测Badal et al。56转录因子HIF-1稳定α通过抑制氧依赖性低氧诱导转录因子prolyl羟基化。在这个预测戏剧性的对比,HIF-1α蛋白质被FQ治疗消除。Badal和同事探讨这一效应是由于抑制HIF-1α信使核糖核酸的翻译。

HIF-1的自然功能α系统是改变细胞的代谢进入厌氧途径以保护细胞不受操作系统。丙酮酸为乳酸的转换是提高乳酸的upregulation dehydrogenase-A (LDH-A)。另一方面,丙酮酸脱氢酶复合体是由HIF-1抑制α通过上调丙酮酸脱氢酶激酶(此后)抑制PDH-A。因此,HIF-1α抑制丙酮酸进入KC和NADH生产₂。提出的品牌等。96年),NADH₂/ NAD比率(可称为“氢压力”)的主要因素决定的逃逸电子等链,使这一过程高度独立总等电子的流动。(“氢压力”这一术语反映了水的自然相似性等流经管道的小洞。水通过洞逃离取决于压力,但不是在管中的水速度。)因此,在缺乏氧气的情况下组织的最终接受者NADH的电子₂,HIF-1α打开侧为氢,而不是把它放到等和生产操作系统产生乳酸。这种安全阀(HIF-1的缺乏αFQ患者)可能会导致过量的氢的转移等造成过量电子泄漏。FQ-treated假设这种现象是重要的病人,glyco和脂类分解抑制剂可以被认为是操作系统的减速器。自然饮食中的糖酵解抑制剂是柠檬酸抑制磷酸果糖激酶(糖酵解的主要监管点)和激活果糖1.6 bisphosphatase催化促进糖质新生和周期戊糖途径相反的反应。相反,醋(醋酸)可以反驳FQAD病人因为它促进glyco——和脂解作用都可能导致过量氢压力和操作系统。

4所示。治疗性的结论

FQAD的治疗,尤其是持续多年,是一个非常困难的治疗问题。不同疗法的有效性进行病人相当低。大量的病人患有慢性疲劳、病变、神经病变,和缺乏睡眠,甚至超过12 h / 24 h。理解所有FQ细胞活动的分子机制是当前的紧迫目标科学帮助这些人找到方法。

这里的主要问题担忧的原因慢性FQAD症状持续多年,有时,甚至在一个标准的5天FQ治疗。三个原因可以考虑:(一)长期操作系统破坏线粒体DNA和新合成的蛋白质形成细胞色素复合物扰动的结构导致永久性电子泄漏和操作系统。(b)FQ复合物的蛋白质和阳离子固着的,它们存在于细胞通过多年令人不安的能源生产和表观遗传学。(c)表观遗传变异基因调控成为持续多年的FQ应用程序甚至在缺乏FQ细胞。

答案,这三个可能的原因导致的慢性FQAD症状,是高度重视对这种状态的有效治疗的问题。这项研究回答这些问题必须尽快执行。

mtDNA破坏的情况下,治疗是很困难的,必须专注于刺激线粒体复制。越破坏线粒体必须被移除,少破坏必须复制为了代替删除的和减少总LEC。经过多次复制,最健康细胞线粒体将主宰。最后的效果将取决于最健康的状态细胞中的线粒体。第二个可能性是增加细胞交换在给定组织的比率。必须转移到细胞有破坏线粒体凋亡而更健康的细胞必须替换他们。然而,这个过程不能发生在中枢神经系统和肌肉,因为在这些组织细胞交换是接近于零。此外,胶原蛋白交换很低导致肌腱再生是一个困难和长期的问题。

如果新研究证实的存在FQ细胞和线粒体的数量可能永久与蛋白质之间的相互作用和阳离子甚至经过多年的FQ应用程序,必须专注于研究方法如何删除FQ强劲的蛋白质和阳离子复合物。最简单的方法似乎是增加金属阳离子的剂量铁的应用^{2 +}、铜⁺、锰^{2 +}、锌^{2 +},毫克^{2 +}这是自然FQ-competitors此种网站。应该指出的是,二价金属离子进入细胞在某种程度上由于-细胞的膜电位,下一步,进入线粒体Δ由于线粒体的负面价值潜力Ψ_米。能斯特方程定义之间的平衡离子浓度梯度和跨膜电压。如果细胞膜电压ΔV /ΔΨ_米减少,平衡浓度梯度c_在/ c_出二价离子明显减少,因为降低了潜在的可能无法把二价阳离子进入细胞/线粒体所需的浓度。表1显示了典型的计算。

表1表明,减少膜电压降低强烈X细胞的能力^{2 +}离子进入细胞/线粒体。问,多大程度上X的运输^{2 +}离子进入细胞是FQAD打扰病人。接下来,如果可能降低X^{2 +}只取决于浓度减少ΔV /ΔΨ_米或者还在干扰膜运输被fq加入网站与运输蛋白质?每个二价阳离子分析都需要一个单独的分析。

第三个永久FQAD状态的可能的原因是基因表达的永久障碍引起的一些积极的循环规则。例如,减少铁^{2 +}水平扰乱oxoglutarate-dependent加双氧酶,增加DNA和组蛋白的甲基化导致减少铁^{2 +}细胞吸收。还可以有许多其他循环可能导致慢性病人的状态,尽管缺乏fq细胞。他们必须承认为了找到恢复正常监管状态的方法。这种情况下是最充满希望的病人,因为,例如,mtDNA损害相当难以得到有效的治疗和基因表达调控是困难的,然而,可能的。

直到有关FQ毒性的详细知识会承认,以下方向支持FQAD病人提出根据FQ毒性的已知和可能的机制:(一)减少氧化应激:假设H₂O₂不是有效地从细胞FQ治疗后,后续可能发生的后果,如开放Kv1.5频道,芬顿反应,过氧亚硝基激进的创建,PTP开放渠道,分离线粒体的潜力,操作系统,最后,打破障碍。详细比较不同fq迫在眉睫的对操作系统决定哪些fq更安全使用,哪些更加危险。减少操作系统是一个非常广泛的领域。有成千上万的天然物质,具有抗氧化能力,哪些是可以减少自由基泄露等等。每个人都应该,但是,请记住,他们作为一个工作。这意味着,作为一个规则,他们不减少后的细胞自由基湮灭为了工作周期。他们只减少自由基损伤的大小。

在进入轻松的抗氧化剂,线粒体是最有趣的。洛斯等。79年)表明,mitochondrion-targeted抗氧化剂MitoQ防止fluoroquinolone-induced氧化应激和线粒体膜损伤跟腱在人类细胞。在细胞MitoQ处理,氧化应激是低,线粒体膜电位。

Simonin et al。97年报告氧化损伤的胶原蛋白我被共同阻止(150毫克/公斤)的防治作用的老鼠。蔡等人报告类似anticytotoxic白藜芦醇的影响(98年]。维生素C和E也属于这一组;然而,在他们消灭一些激进分子,他们可以减少用NADPH₂。一些论文指出,维生素E的能力减少的后果FQ-induced损伤(99年]。维生素C是提交给有能力防止致命的γ光子照射在老鼠强源操作系统(One hundred.]。微量元素锌^{2 +}、铜^{1/2 +},Se^{2 +}、铁^{2/3 +}、锰^{2 +}代数余子式的重要抗氧化的酶。硒的补充报告(101年)部分恢复FQ-treated细胞氧化应激和精子损伤。

锰^{2 +}似乎是非常重要的,因为它是一个辅助因子对O线粒体SOD2的第一个障碍₂⁻和携带mtDNA对抗自由基损伤。因此,在细胞内微量元素的数量必须令人满意。详细的研究需要铁^{2/3 +}和铜^{1/2 +}为了找到如果他们补充不会增加芬顿反应发生。柠檬酸和其他糖酵解抑制剂可能会减少“氢压力”等在一定程度上减少LEC和操作系统。(b)恢复减少线粒体Δ潜力Ψ_米:恢复线粒体减少潜在可能的一个重要步骤恢复适当的监管在FQ-patients平衡;然而,这并不是一件容易的事情。一方面,减少操作系统可能有助于恢复ΔΨ_米;另一方面,PTP开放的原因似乎更沉稳,需要先进的研究。感兴趣的点可能重新激活HIF-1α系统,减少细胞内和intramitochondrial Ca^{2 +}的浓度,恢复膜电位ΔV,恢复细胞内毫克^{2 +},所有导致PTP关闭。环孢霉素A和二甲双胍是假设能够关闭中,(102年,103年)和防止操作系统(102年,104年- - - - - -106年];因此,它是一个有趣的物质可能FQAD治疗。(c)补充uni -和二价阳离子螯合fq:大学的角色和二价阳离子部分中讨论点a .此外,Mg的角色^{2 +}和K⁺必须提交。拥有高细胞内离子浓度(毫克^{2 +}:20 x和K⁺40 x高于细胞外)。K⁺在操作系统状态可能是删除从细胞通过打开redox-sensitive Kv1.5频道。毫克^{2 +}由fq强烈螯合,但是,也许,它也逃离细胞由于一些未识别的机制。补充必须考虑肾脏的监管效果,既消除了过量的阳离子的尿液。因此,小但经常推荐剂量,而为了保持稍高血浆浓度的离子,这使得它可以减少跨细胞膜的浓度梯度,促进进入细胞。(d)支持的线粒体复制cell-pulling损害细胞凋亡和增殖的更健康的:支持线粒体交换(删除摧毁的和复制的更健康的)是必要的方式在不可逆mtDNA损伤。假定的物质拥有的能力促进线粒体生物起源是叫醌(PQQ) [107年,108年]。这种物质也假定是操作系统保护(109年]。(e)永久删除FQ积累在细胞(如果这种现象发生):FQ积累的问题,纯粹是在可用的研究。因此,首先,它是建立这种现象是否真的迫切的话题,和到什么程度,发生。消除累积fq可能以两种方式进行:通过细胞色素p - 450的微粒体和不同的过程可以把分子在细胞外。激活了细胞色素解毒FQAD患者可能是一个很重要的问题。另一方面,臭氧化被认为是一个有效的方法去除第一代FQ-flumequine从液态水(110年]。因此,臭氧疗法可以检查FQ退化的一种方法。(f)调节扰动实验胚胎学和酶活性:上述所有因素导致的干扰基因的表达会引起恶性小跑法规导致新的监管平衡躺远离最优。如果是慢性FQAD状态患者的主要原因,还有一个大机会找到这个状态的快速和有效的治疗方法。然而,高复杂性的问题。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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