血清蛋白质的氧化修饰干扰素β和褪黑激素治疗后在多发性硬化

文摘

多发性硬化(MS)是一种疾病涉及氧化应激(OS)。本研究旨在检验补充褪黑激素对系统参数的影响,尤其是氧化蛋白质修饰的血清蛋白质,在MS患者。研究包括11对照组14新创确诊MS患者的复发缓和形式女士(名RRMS), 36名RRMS患者接受干扰素beta-1b (250μg每隔一天)和25名RRMS患者接受干扰素beta-1b +褪黑素(5毫克每天)。犬尿氨酸,N′的水平-formylkynurenine dityrosine,羰基集团先进的糖化产品(年龄),高级氧化蛋白质产物(AOPP)和丙二醛升高参与RRSM病人。犬尿氨酸,N′-Formylkynurenine年龄,和羰基含量下降只有在干扰素治疗组β+褪黑激素,而dityrosine和AOPP内容既减少的患者接受干扰素β和干扰素治疗组beta-1b +褪黑激素。这些结果表明褪黑激素MS患者改善操作系统支持的观点结合干扰素beta-1b和褪黑激素可以更有效地降低操作系统仅在患者比干扰素beta-1b女士。

1。介绍

多发性硬化(MS)是一种最广泛的慢性炎症,脱髓鞘疾病的中枢神经系统(CNS),导致损害的髓鞘和轴突。尽管女士的确切原因尚不清楚,但被认为是遗传素质,环境因素,和异常免疫反应,包括交付淋巴细胞包括Th1和Th17细胞的细胞因子,导致这种疾病的发病机理1,2]。近年来,该病的病因的因素还包括氧化应激(OS),这被定义为一个不平衡的产生活性氧(ROS)和机制,负责他们的消除。建议增加一代的活性氧和活性氮形式(RNS)导致氧化和nitrosative压力引起线粒体损伤和髓鞘,少突细胞凋亡,星形胶质细胞功能障碍(3]。OS标记观察血液中升高,血浆和脑脊液患者复发缓和(名RRMS)形式的女士4- - - - - -7患者)和等离子体的二次进步(spm)形式的女士7),确认系统中起着重要作用在女士和意味着氧化损伤血清蛋白质与疾病的严重程度。

褪黑激素(N-acetyl-5-methoxytryptamine;梅尔)是一种天然荷尔蒙的导数色氨酸。在动物中,它是合成主要由松果体的松果体细胞和调节睡眠和清醒。褪黑激素称为清除活性氧和氮物种和代理减少ROS生成增加抗氧化酶的活性以及谷胱甘肽含量(8]。越来越多的研究报道,梅尔可以改善记忆障碍由于它的抗氧化性,这表明梅尔可能有有益作用在神经退行性疾病的治疗涉及增强操作系统(9- - - - - -12]。

此外,梅尔减少临床评分以及ROS生成和延迟实验性自身免疫性脑脊髓炎运动症状的表现,这是一个女士常用动物模型。梅尔也恢复增加水平的小胶质细胞和CD4 + T细胞在治疗动物少突胶质细胞的控制水平和减少损失,脱髓鞘和轴突损伤(13]。

针对操作系统的发生和假定作用在女士,考试的影响抗氧化剂结合标准治疗似乎是值得注意的。本研究旨在考察梅尔女士在OS标记的影响患者干扰素beta-1b,主要基于血清蛋白质的氧化修饰的敏感标记操作系统(14,15]。

2。患者和方法

2.1。病人

这项研究是经当地伦理委员会批准的医科大学的西里西亚(认识/ 0022 / KB1/130/12)。知情同意是获得所有个体参与者包括在这项研究中。获得知情同意后,人口数据,Kurtzke扩大残疾状态量表(eds) [16),核磁共振检查所有MS患者在研究的开始,按照标准临床协议。神经系统检查是由一个合格的神经学家使用eds在治疗前和后完成。

我们排除了以下慢性疾病患者:糖尿病、肥胖(体重指数超过30),激素、尿或肝功能异常,感染性或炎性疾病、血脂异常、吸烟。我们也排除病人服用抗氧化物质,维生素,或抗炎药物,以及那些接受激素治疗在过去3个月前研究和服用的安眠药在过去两周之前的研究。

病人被分成以下组:(我)对照组由11名健康对照组观察到神经系扎布热,医科大学的西里西亚,波兰,由于未确诊的头痛。控制年龄和性别匹配的研究小组。(2)14名RRMS对照组由新创诊断病人,与复发缓和的女士(名RRMS),按照麦当劳的标准(2005)(17),immunomodifying预处理,但没有任何immunomodifying女士治疗。(3)名RRMS INF-beta组由36名RRMS患者,诊断按照麦当劳的标准。他们收到了干扰素beta-1b[倍泰龙(250μ每隔一天g注入皮下注射)]。(iv)名RRMS INF-beta +梅尔组由25名RRMS患者接受干扰素beta-1b注入皮下每隔一天补充口服与梅尔·5毫克/天,90天的时间。

人口特征的研究团体展示在表1。

2.2。材料

所有基本试剂来自Sigma-Aldrich (Poznań、波兰),除非另有指示。荧光的和吸光测量是200年Tecan无限支持多模读者(Tecan集团有限公司、Mannedorf、瑞士)或在一个设想Multilabel板读者(优秀、Uberlingen、德国)。所有测量数据进行至少一式三份,重复三次。

2.3。核磁共振检查

头部核磁共振成像(MRI)在所有MS患者进行研究的开始。1.5 t扫描仪成像(美国通用电气HDx)和标准协议主管医学患者(多个飞机、切片厚度5毫米对比媒体:Gadovist (Gd))和附加postcontrast 3 dt₁序列切片厚度(1毫米)。幕上的、infratentorial和增强T1斑块进行评估。

2.4。血液采样

静脉血样本从MS患者和对照组(10毫升)收集到立即serum-separating管和离心分离血清。收集血清样本存储在−80°C到生化分析,不超过2个月。他们在室温下解冻的时候只有一次分析。

2.5。估计蛋白质羰基

蛋白质羰基含量的估计使用OxiSelect™蛋白质羰基荧光测定试剂盒(细胞生物学实验室Inc .)根据协议提供的制造商。

2.6。估计的蛋白质氧化的修改

蛋白质氧化的产品修改的基础上估计他们的特征荧光。150年应用荧光测量完成μ50 l的血清稀释1:磷酸盐(PBS;1平板PBS / 100毫升的H₂O)井的96孔板。荧光测量波长的325/440 nm(年龄),330/415 nm (dityrosine), 325/434 nm (N′-formylkynurenine), 365/480 nm(犬尿氨酸),295/340 nm(色氨酸)[14,15]。

2.7。估计硫醇组

硫醇组估计使用Ellman改性的方法(18]。样品(20μl)是用移液器吸取包含100井的96孔板μl 0.1磷酸盐缓冲剂,pH值8.0。后来,2μl 10毫克/毫升Ellman试剂(5、5′-dithiobis - (2-nitrobenzoic酸);DTNB)补充道。吸光度测量1 h在黑暗中孵化后37°C的波长412 nm试剂空白。硫醇基内容计算标准曲线的基础上使用谷胱甘肽作为标准。

2.8。估计的蛋白质

蛋白质浓度估计用洛瑞的方法等。19]。血清稀释200倍与PBS (100μl)是500年混合μl Lowry的试剂(由混合30毫升的2% Na₂有限公司₃在0.1 M氢氧化钠,0.6毫升的5% C₄H₄O₆假名·4 h₂啊,和0.6毫升的2%的铜₂所以₄在室温下)和孵化10分钟。后来,50μl Folin-Ciocalteu试剂的添加;板被动摇,在室温下孵化了30分钟。吸光度测量750海里。标准曲线制备与人血清白蛋白(0 - 300μg / ml)。

2.9。估计的丙二醛(MDA)

血清样本(50μ血清l + 50μl PBS或100μ与冰冷的200 l PBS空白)涨跌互现μl的混合物(1:1)0.37%的硫代巴比土酸(稍后通知)和15%三氯乙酸(TCA)在0.25 M盐酸沉淀蛋白质。执行的反应是在100°C的pH值2 - 3 40分钟。离心沉淀是颗粒状的3000在4°C g×10分钟。上层清液的吸光度读波长532纳米。

大多数TBA-reactive物质(TBARS)丙二醛;因此,在血清MDA的浓度表示μM MDA。结果是计算使用MDA的吸收系数1.56×10⁵米⁻¹厘米⁻¹。

2.10。估计AOPP

先进的氧化蛋白质产品(AOPP)估计使用的方法Witko-Sarsat et al。20.]。200年μl血清稀释1:5与PBS是应用于96孔板,和20μl的醋酸添加到每个。吸光度测量在340 nm包含200年的空白μl PBS, 20μl醋酸,10μl(1.16碘化钾。校准曲线是准备使用chloramine-T在0 - 100的浓度μ通过应用200μl chloramine-T, 20μl醋酸,10μl 1.16碘化钾的盘子。AOPP nmol chloramine-T-equivalents /毫克蛋白浓度。

2.11。血清总抗氧化能力估计收紧

血清总抗氧化状态测量使用铁降低抗氧化能力分析(捆牢)。铁减少潜在抗氧化试验措施减少铁(Fe的抗氧化剂的能力^{3 +}铁(Fe)离子^{2 +})离子[21]。0.3醋酸缓冲(pH = 3.6), 0.01 TPTZ (2、4、6-tripyridyl-s-triazine)在0.04 M盐酸,FeCl和0.02米₃ 6小时₂O混合在10:1:1 - 180μl的混合物被添加到包含10井的96孔板μl的样本和10μPBS的l。减少铁^{3 +}2 4 6-tripyridyl-s-triazine复杂亚铁形式在低pH监测通过测量吸收变化20分钟后在室温下孵化593海里。值计算相关的活动Trolox,表示为μ摩尔Trolox等价物/ l (μ米)。

2.12。总抗氧化能力与abt的估计

反激进主义的活动是衡量一个给定的化合物的能力与自由基反应。一个稳定的自由基在这样的反应是2,2′-azinobis (3-ethylbenzthiazoline-6-sulfonic酸)激进的(abt)。标准抗氧化剂与abt反应迅速(在几秒内;“快速抗氧化剂”),而一些反应在一个更低的利率(“慢抗氧化剂”)22]。简单地说,2μl的样本和18μl (PBS是abt的添加到解决方案 ,稀释,这样200μ的1.0 l溶液的吸光度微型板块。abt的减少1分钟后吸光度测量(“快速”扫气)和10到30分钟(“慢”清除)孵化环境温度(21±1°C)在414海里。abt清除活动计算相关的活动Trolox,表示为μ摩尔Trolox等价物/ l (μ米)。

2.13。统计分析

所有实验进行了一式三份。数据显示在算术平均值和标准差的形式。统计分析是用单向方差分析(方差分析/ Dunnett测试)的多个样本和学生的t以及比较配对样本集。值小于0.05被认为是具有统计学意义。进行数据的统计分析使用STATISTICA(12.5版本,StatSoft Inc . 2 xxx,塔尔萨,好吧,美国http://www.statsoft.com)。

3所示。结果与讨论

有几个氨基酸残基在蛋白质氧化是最敏感的侮辱:首先,半胱氨酸、色氨酸和酪氨酸残基。这些残留的水平下降和增加他们的修改产品的水平是有用的生物标记的操作系统在体外和在活的有机体内。

硫醇组在血清水平反映了半胱氨酸硫醇主要血清蛋白质组。硫醇组的血清水平,既表达了硫醇浓度和血清蛋白质的硫醇含量,减少参与患者(从0.58±0.05,0.52±0.09毫米和0.52±0.09,6.84±0.95 nmol /毫克蛋白、职责),这种减少的大小是减毒INF-beta患者和INF-beta +梅尔。然而,这些变化都没有统计学意义(没有显示)。

由于操作系统,色氨酸荧光降低的程度和水平的氧化破坏的产品如犬尿氨酸和色氨酸N′-formylkynurenine,容易被荧光,增加。

色氨酸荧光值的下降在参与病人94.9±8.4%的控制价值。这种减少在INF-beta-1b患者减毒,INF-beta +梅尔,但是所有这些变化缺乏统计学意义(没有显示)。

的内容N′-formylkynurenine在参与MS患者的血清蛋白显著增加对控制( )。治疗INF-beta加上梅尔阻止这个增加( ),而INF-beta治疗是无效的(图1)。

犬尿氨酸的含量在参与MS患者的血清蛋白显著增加对控制( )。治疗INF-beta加上梅尔阻止这个增加( ),而独自INF-beta再次治疗无效的(图2)。

酪氨酸残基其他残留蛋白质氧化和硝化反应敏感。自由基氧化酪氨酸产生酪氨酰自由基;二聚酪氨酰自由基dityrosine形式,也可以估计的基础上它的特征荧光。

dityrosine水平参与MS患者的血清蛋白显著升高对控制( )。治疗INF-beta ( ),尤其是INF-beta加上梅尔( 消除这一高度(图3)。

蛋白质羰基化或许是最常见的活性氧引起的氧化蛋白质改性研究。通常是指一个过程,产生活性酮或醛残留蛋白质可以与2,反应4-dinitrophenylhydrazine腙(DNPH)形式。蛋白质羰基化反应可以通过两种方式发生,“主要蛋白质羰基化”的直接氧化一些氨基酸残基的侧链,通常由ROS和金属催化,通过“二次蛋白质羰基化”通过增加醛生成主要来自脂质过氧化反应,如4-hydroxynonenal (4-HNE) 2-propenal(丙烯醛)和丙二醛,以及carbonyl-bearing产品糖glycoxidation [23,24]。

蛋白质羰基增加水平参与患者对控制( );这增加显著减弱( )患者INF-beta +梅尔。蛋白质羰基的水平也只有INF-beta患者减少,但减少不是静态显著对参与病人(图4)。

反应glycoxidation终端产品(年龄),蛋白质会导致产品的形成特征荧光。年龄的荧光参与MS患者的血清蛋白显著升高对控制( )。治疗INF-beta和梅尔·阻止这个海拔高度( 的影响),而INF-beta就缺乏统计学意义(图5)。

年龄增加荧光的原因似乎不清楚,不增加患者的血糖水平。也许可以归因于蛋白糖化的加速度由操作系统了在体外(25]。大多数的年龄在活的有机体内主要形成在一个快速反应的二羰基化合物,如甲基乙二醛(分别)和乙二醛,与蛋白质。此外,二羰基化合物的主要解毒系统,乙二醛酶系统,医学患者似乎受到影响,可能导致高MGO-derived年龄水平(26]。先进的糖化结束产品在炎性疾病如动脉粥样硬化,增加肥胖,糖尿病和神经炎症疾病,如阿尔茨海默病和帕金森病。据报道,年龄增加在MS患者的血浆和中枢神经系统26,27]。吉姆et al。26建议年龄的积累在MS患者的血浆和中枢神经系统健康对照组相比可能导致神经炎症和女士的进展。

高级氧化蛋白质产物(AOPP)包括氧化,dityrosine-containing,蛋白质交联形成主要由活性氯的反应物种与血浆蛋白(28]。AOPP的水平是增加参与患者( );这种增长是减毒INF-beta患者和INF-beta +梅尔(图6)。

MS患者的氧化应激也评估标准等参数的基础上水平的丙二醛(MDA)和血清总抗氧化能力。

在血清MDA浓度升高参与病人,但治疗INF-beta或INF-beta +褪黑激素没有减弱这增加(图7)。

参与MS患者的血清收紧是减少从368.6±77.7,318.0±77.8μM Trolox等价物;这种减少是减毒患者尤其是INF-beta +梅尔(378.0±112.8μM Trolox等价物),但是所有这些变化缺乏统计学意义。

“快速”abt清除血血清酶活性降低的患者与对照组,但这种减少是缺乏统计活动。然而,治疗与INF-beta和INF-beta +梅尔造成重大高程的活动( 和 、职责)。梅尔就不能abt贡献显著清除活动血清submicromolar浓度可以实现的在活的有机体内是无关紧要的其他贡献化合物(29日]。“慢”abt清除活动增加参与患者(无统计学意义);治疗INF-beta或INF-beta +梅尔减少“慢”ABTS-scavenging活动( 在这两种情况下;图8)。

这不是明显的决定abt“缓慢”清除血清的活动。氨基酸色氨酸和酪氨酸等显示这种类型的反应(22]。有可能是“慢”abt的增加清除活动可能是由于泄漏一些细胞内缓慢反应抗氧化剂。

总之,该研究支持了蛋白质氧化的有用性修改操作系统的敏感标记在我们的结果证实之前也发现女士的发生操作系统治疗女士和衰减的OS INF-beta治疗,从血清蛋白质的氧化修饰水平(14,15]。INF-beta的抗氧化作用是由于其免疫调节和抗炎作用1]。结合治疗INF-beta和褪黑素更有效地衰减氧化应激,是有效地减少的水平的增加N′-formylkynurenine,犬尿氨酸,羰基和时代内容INF-beta治疗是无效的。这些结果证实了我们之前的发现在操作系统的衰减INF-beta患者和梅尔女士的基础上减少脂质等离子体氢过氧化物水平(30.]。

似乎不可能操作系统的衰减梅尔女士患者是由于直接抗氧化活性的化合物,正如上面所讨论的。然而,梅尔也是一种间接抗氧化剂,通过刺激生物合成的抗氧化剂和其他保护蛋白质,这可能是其作用的主要机制。梅尔显示增加过氧化氢酶的编码基因的表达水平,MnSOD, sirtuin蛋白1 (31日已知)和调节线粒体生物能量学函数(32]。此外,梅尔直接干扰T细胞的分化,诱导抑制因子转录因子的表达Nfil3,阻止致病Th17细胞的分化和促进保护Tr1的生成细胞通过Erk1/2和il - 10的transactivation ROR——启动子α(33];梅尔也抑制髓鞘脱失,增加remyelination [34]。这些多个梅尔的影响,除了它的抗氧化作用,有助于其积极作用[女士1,30.,33,35]。

4所示。结论

这项研究表明梅尔政府女士接受治疗的患者INF-beta改善氧化应激,减少大部分的蛋白质氧化的程度的修改。这些结果支持这一观点,结合INF-beta和梅尔女士可以更有效的减少氧化应激在病人比INF-beta孤单。

的利益冲突

作者没有利益冲突披露。

作者的贡献

Izabela Sadowska-Bartosz负责的概念和设计实验的实验工作和监督,执行部分的实验,有主导作用的分析结果和准备的手稿。莫妮卡Adamczyk-Sowa和Paweł索参与实验的设计,负责招募病人,病人的临床特征,并收集血样。萨拜娜Galiniak进行实验和统计评价的一部分。EwaŻyracka, Michalina Grzesik, Katarzyna Naparło进行实验的一部分。Grzegorz Bartosz参与准备手稿。所有作者都同意最后的手稿。

确认

作者感谢太太Edyta Bieszczad-Bedrejczuk,理学,她的技术帮助。

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