文摘
糖尿病(DM)显示高发病率。糖尿病的心容易心肌缺血/再灌注损伤(MI / R)。激活受损prosurvival途径,内质网(ER)压力,增加基底氧化状态,降低抗氧化防御和自噬可能使糖尿病的心更容易MI / R损伤。氧化应激和mTOR信号至关重要的调节cardiometabolism,影响MI / R损伤在糖尿病。产生活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS)、解偶联一氧化氮合酶(NOS)和干扰线粒体质量控制可能是三个主要的氧化应激机制。mTOR信号提出了心血管和cardiotoxic影响糖尿病的心,与氧化应激直接或间接的相互交错。降糖药二甲双胍和新发现的自由基的食腐动物,Sirt1 CTRP9,可以作为有前途的药物治疗靶点。在本文中,我们将关注氧化应激的作用和mTOR信号在MI / R损伤在糖尿病的病理生理学和讨论潜在的机制及其相互作用,以提供一些证据对代谢疾病靶向治疗缺血性心脏病(IHD)。
1。介绍
糖尿病(DM)是一个主要的危险因素为缺血性心脏病(IHD) [1]。葡萄糖代谢的改变会导致心脏结构和功能的扰动,包括左心室(LV)功能障碍、心脏肥大,心肌间质纤维化。许多糖尿病患者罹患舒张功能不全的障碍早期阶段没有明显的心血管症状(2- - - - - -4]。心脏肥大是最初的代偿反应病理过载压力。然而,持续DM-induced肥大最终变得不适应,因为它会演变成心脏功能障碍,最后发展为心力衰竭(5- - - - - -7]。高血糖直接增加心脏成纤维细胞和血管平滑肌细胞增殖与内皮功能障碍,导致微血管损伤和血流动力学改变,导致组织缺血损伤的弱点(8,9]。再灌注后心肌抢救可能会受到有害的缺血性组织微循环的变化(10]。所有这些糖尿病心脏病理生理的变化导致对缺血/再灌注(I / R)损伤(9,11]。后果的增加细胞凋亡和炎症存在糖尿病心脏受到I / R损伤(12- - - - - -14]。它确实是不同于血压正常的机制由于代谢异常和变更的氧化应激和自噬。在所有这些因素中,氧化应激和哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号是两个关键的15,16]。
氧化应激的定义是自由基之间的不平衡生产和破坏,导致多个负面影响细胞的新陈代谢。mTOR激酶也是必要的正常调节心脏结构和代谢疾病的体内平衡。它促进线粒体功能针对胰岛素抵抗和影响心脏能量不足和局部缺血(17,18]。他们两人参与的发病和进展心肌缺血/再灌注损伤(MI / R)在糖尿病、充当cardiometabolism和心脏功能的主要监管机构。然而,氧化应激和mTOR信号之间的关系是复杂的,因为mTOR不仅调节氧化应激也受到活性氧(ROS)激活。在本文中,我们将关注氧化应激的作用和mTOR信号I / R损伤的病理生理学的糖尿病心脏和强调他们当前的交互,以提供一些证据表明潜在的代谢疾病靶向治疗胆道。
2。糖尿病心脏受到的脆弱性MI / R损伤
DM严重损害心脏能量体内平衡,导致心脏功能障碍。我们认识到人口与DM更可能罹患IHD和他们的长期结果是恶化19]。重要的是,物理或药物性缺血预处理(IPC)和缺血后处理(我发布)糖尿病条件下的行为是无效的20.- - - - - -22),这表明糖尿病心脏可能抵抗常见的心脏保护。
2.1。Prosurvival通路的激活受损
在糖尿病的心,再灌注损伤的改变救助激酶(风险)信号显著抑制IPC的心血管效应23,24]。研究表明,糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)是激活胰岛素抵抗,从而抑制prosurvival phosphoinositide-3激酶途径——(PI3k)一种蛋白激酶信号和Janus-activated激酶(激酶)转录3 (STAT3)信号,最终削弱我发布的心血管效应25,26]。此外,我们之前的研究表明,脂联素(APN)电阻存在于心脏保护对糖尿病心肌细胞受损的APN的MI / R损伤(27]。APN阻力导致失调APN-AMP-activated蛋白激酶(AMPK)的轴和封锁了AMPK-independent antiperoxide / antinitration途径,增加糖尿病心肌细胞I / R损伤的弱点(27,28]。
2.2。内质网(ER)压力
干扰代谢疾病体内平衡促进ER应激。展开的蛋白质反应(UPR)被证明是参与糖尿病的发病机制29日,30.]。杨爱瑾等人证明DM-induced ER应激增加增强线粒体渗透性转换孔注射(mPTP药物)开放,增加了通过抑制细胞外调节线粒体钙超载MAP激酶(ERK) 1/2 - GSK-3β通路(31日]。相比之下,抑制ER应激可以降低心肌梗死(MI)大小高脂肪饮食——(HFD)诱导2型糖尿病(T2DM)病人体内(32]。我们最近的研究发现,预处理C1q / TNF-related蛋白质(最大)9、比例导引的新发现同源,保护糖尿病心脏对I / R损伤降低ER应激和炎症反应33]。
2.3。增加基底氧化状态和抗氧化信号受损
高血糖增强氧化应激,促进profibrogenic基因表达,并加剧MI / R损伤(34,35]。活性氧积累不仅源于生产过剩的自由基,还可以减少自由基清除系统的结果,包括超氧化物歧化酶(铜/ Zn-SOD和Mn-SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx) [36]。心脏GPx的表达水平降低糖尿病的载脂蛋白E-deficient老鼠(37]。与此同时,试图减弱I / R损伤使用酶和非酶的抗氧化剂在DM(并非屡试不爽38,39]。
2.4。自噬和mTOR信号
自噬是一种细胞降解途径至关重要的介导cardiometabolism。它已经表明,自噬是IPC通过mTOR所需信号和Parkin-dependent通路40,41]。然而,线粒体生物起源在糖尿病心脏受损,变更后自噬活动。高血糖主要由调制mTOR-ULK1抑制心脏自噬体和自吞噬泡形成信号(42]。它恶化的心脏保护远程IPC (rIPC)因为nitrative增加的压力,通过激活自噬抑制mTOR信号(43,44]。
3所示。氧化应激的作用在MI / R损伤在糖尿病
氧化应激被认为是一个自由基的生成和消除失衡由于活性氧的增加和/或抗氧化防御不足(45]。发展直接或间接从高血糖、高血脂、胰岛素抵抗在DM (15,46),反过来,扰乱代谢止血和损害心脏功能。在适量时,自由基作为信号转导分子在大型过剩,它们会导致DNA变性,脂质氧化和膜蛋白变性。然而,在糖尿病的心脏,胰岛素抵抗增加心肌细胞脂肪酸氧化和减少环前列腺素合成和内皮一氧化氮合酶(以挪士)活动(47]。这些变化会产生活性氧和活性氮物种(RNS),内皮功能障碍,形成先进的冰期结束产品,和改变线粒体的质量控制,所有这些都有助于有害MI / R损伤在糖尿病(48]。因此,DM-induced氧化应激可能是一个主要组件启动心脏功能障碍的发病和进展MI / R损伤(图1)。
3.1。ROS和RNS生产
活性氧是一组短暂的,低分子量化合物来源于各种氧发生反应,包括超氧化物(∙ )、羟基(∙哦),过氧化氢(H2O2)和次氯酸(HOCl)。ROS的生成在生理条件下在心脏是几。∙ 泄漏从线粒体电子传递链(等),很快被催化成低细胞毒性H2O2SOD催化,最后被转化成水和氧气分子通过猫或GPx系统[45]。然而,心脏氧化状态的体内平衡将被打破在DM自代的∙ 显著增加。积累的∙ 是高度扩散和损害心肌细胞(49]。H2O2更有可能转化为∙哦,除了回收由猫或GPx [50]。此外,高血糖增加心脏游离脂肪酸(FFA)的水平,从而广泛导致上升的活性氧的形成和减少GPx通过激活核因子k光(NF -多肽基因κB) (51,52)及其上游中介蛋白激酶C -θ(PKC -θ)[53]。ROS注射增强mPTP药物,导致心肌收缩功能障碍和组织损伤ischemia-reperfused老鼠的心脏(54]。
糖尿病心肌RNS产量也大大增加,包括一氧化氮自由基(∙没有)和二氧化氮(∙ )。过氧化物的快速反应与一氧化氮(NO)形成高活性中间,过氧亚硝基(),在MI / R损伤。增加细胞内酸化,变得更使质子化形成peroxynitrous酸(ONOOH),然后迅速变成二氧化氮(没有2),∙哦。的/ ONOOH变得强大的细胞毒性氧化剂和引起氧化损伤和硝化,贡献在平行的反应∙哦一代在MI / R (45]。
3.2。非耦合号
糖尿病小鼠表现出风险的增加加剧了MI / R损伤主要是因为没有受损的生物利用度。可能分开以挪士通过氧化四氢生物蝶呤(BH4),从而导致进一步的过氧化物生成和增强没有损耗55]。然而,BH4的可用性被发现在糖尿病大鼠血管内皮细胞。DM-induce NADPH进一步增加致使心脏NOS的解偶联一代(56]。Maalouf等人证明年代-glutathionylation分开以挪士随后endothelium-dependent受损血管舒张在氧化应激(57]。此外,诱导NOS在DM(间接宾语)是激活炎症介质,这使得伊诺解偶联的主要因素在糖尿病心肌氧化/ nitrosative压力(58]。
3.3。令人不安的线粒体质量控制
线粒体活性氧的主要网站生产(0.2%到2%的总氧由细胞)。这些可以回收ROS线粒体质量控制使线粒体功能(59]。糖尿病的心,然而,在线粒体质量控制受损与受损的线粒体呼吸能力,导致一个戏剧性的活性氧积累(15]。重要的是,增加线粒体H2O2发射那么损害DNA、蛋白质和脂质膜组件,最后导致线粒体功能障碍(60]。db / db的老鼠表现出增加的心肌线粒体H2O2一代,生产过剩线粒体ROS的产生与增强电子交付从增加脂肪酸氧化51]。综上所述,这些研究表明,线粒体质量控制调节细胞氧化应激,虽然,如果损坏,氧化应激可能影响线粒体功能障碍在糖尿病。
4所示。mTOR信号的双重角色MI / R损伤在糖尿病
mTOR 289 kDa丝氨酸/苏氨酸激酶,至关重要的是调节能量代谢(61年]。它有两个不同的multiprotein复合物,mTOR复杂1 (mTORC1)和mTOR复杂2 (mTORC2) [62年- - - - - -64年]。mTORC1调节细胞内稳态、应激反应、能量代谢和自噬依靠mTOR的监管相关蛋白(猛禽)。相比之下,mTORC2对待rapamycin-insensitive mTOR的同伴(Rictor)组件而不是猛禽和控制细胞生长,生存,迁移,细胞周期进展(65年]。mTOR激酶是必要的,正常的心脏结构和cardiometabolism监管。它还参加正常的维护微血管屏障功能和内皮渗透性。然而,mTOR信号在MI / R损伤的作用仍有争议。研究人员发现心血管和cardiotoxic mTOR信号的影响在使用其inhibitor-rapamycin或转基因动物(66年]。此外,mTOR信号之间存在复杂的相互作用和氧化应激(表1)。
4.1。Cardiotoxic mTOR信号的影响
慢性mTORC1活动增加2型糖尿病引起胰岛素抵抗,导致高胰岛素血症和高血糖79年- - - - - -81年]。证据表明,mTORC1激活在肥胖和糖尿病动物的心再灌注期间,增加的脆弱性MI / R损伤。在HFD-induced肥胖小鼠心脏自噬体的形成是下降,伴随着心脏功能障碍,可以逆转的雷帕霉素(2毫克/公斤,腹腔内注射,i.p)。遗传APN破坏和恶化[82年]。mTOR磷酸化自噬相关基因的哺乳动物同系物13 (Atg13)和哺乳动物Atg1同系物UNC-51-like激酶1 (ULK1)和ULK2防止自噬的进展。Sciarretta等人证实,雷帕霉素管理局(1毫克/公斤,i.p。)或部分mTOR删除显著降低缺血后梗塞大小通过自噬的修复(83年]。我们先前的研究还发现,降mTOR激活改变心脏形态、功能、和自噬可以拯救心脏过度金属硫蛋白(84年,85年]。
以外的重要的是,激活mTORC1 mTOR2信号影响心脏代谢和缺血损伤的易感性67年]。一个患者的立场的随机试验的荟萃分析显示,选择性激活mTORC2并发抑制mTORC1减少心肌细胞凋亡,心肌梗死后组织损伤(86年]。看来,不同复杂的mTOR执行不同的心脏功能。另一个cardiotoxic mTOR效应是改变STAT3信号通路在糖尿病的心。达斯等人发现,抑制mTOR的雷帕霉素(0.25毫克/公斤,i.p。)在缺血前减少I / R-induced MI cd -老鼠通过激活JAK2-STAT3信号(87年]。这是进一步证明心脏STAT3-deficient老鼠(88年]。
4.2。mTOR的心脏保护信号
有四个主要mTOR-related心血管途径:(1)insulin-mediated mTOR / PI3K / Akt信号通路;(2)GSK-3β抑制信号通路;(3)mTOR-dependent血管生成信号通路;(4)mTORC2激活信号通路。心脏PI3K / Akt原因刺激葡萄糖摄取和诱发急性mTOR激活,从而改善心肌细胞存活率和功能(73年]。研究发现,PI3K / Akt / mTOR信号通路提供了高效的心脏保护对I / R损伤引起的胰岛素(74年]。Aoyagi等人进一步观察到心脏转基因老鼠overexpressing mTOR抑制I / R-induced炎症和坏死,抑制心肌纤维化在不良LV重塑食源性肥胖小鼠(89年]。他们证明了一种蛋白激酶磷酸化mTOR过表达小鼠高于WT老鼠mTOR HFD条件下,这是不太可能的心血管效应是通过介导的自噬活动。张等人也证明Lin28a过度保护对MI / R损伤在糖尿病小鼠insulin-PI3K-mTOR通路(90年]。
mTOR的心脏保护需要GSK-3的抑制β减少再灌注损伤通过mTORC1 hyperactivation [85年]。在我发布时期,mTOR防止心肌细胞凋亡通过mTOR-dependent GSK-3β抑制机制。注射mTORC1调节mPTP药物开放和促进线粒体生物起源,这可能有利于心脏复苏后MI / R,促进抗氧化基因的upregulation通过proliferator-activated受体的激活γcoactivator-1α(PGC-1α)[85年,91年,92年]。
改变脂质代谢引起的胰岛素抵抗导致倾向微血管屏障功能障碍,加速动脉粥样硬化,血管壁反应性增加,斑块的并发症。血管生成是一个对I / R损伤心脏保护的重要组成部分,已被证明是通过mTOR-dependent通路机械。雷帕霉素抑制mTOR信号(2μ米)1 h导致后续受损的血管生成在主动脉内皮细胞(75年]。失去mTOR活动雷帕霉素(5 - 10 ng / mL)也能阻止内皮细胞增殖和血管生成93年)以及内皮祖细胞体外的增殖(94年]。缺氧激活mTOR途径促进血管生成和细胞增殖93年,95年]。mTOR激活增强HIF1活动α通过抑制蛋白水解降解,导致升高VEGF表达。这种影响是可逆的,雷帕霉素(25 nM人类脐静脉内皮细胞和50 nM HEK293细胞)(68年,69年]。
研究发现,mTOR的心血管效应介导的超表达部分依赖mTORC2激活,这是有益的对I / R损伤心肌细胞存活率以及慢性缺血性改造(96年]。考虑到mTORC2 rapamycin-insensitive,它是合理的,使用雷帕霉素抑制mTORC1活动也提出了护心行动MI / R损伤(97年]。然而,仍有小mTORC2的复杂性的理解的监管和心脏功能的作用。
4.3。氧化应激和mTOR信号之间的相互作用
心脏mTOR被认为是氧化应激的重要调节器通过促进线粒体生物起源和氧化代谢Ying-Yang 1 - (YY1) PGC-1α通路(92年]。同时,mTOR调节自噬,增加线粒体清除毒性和保护心肌细胞氧化应激(72年,98年)通过激活蛋白激酶B (PKB) [99年]。相比之下,其他的研究发现,在心脏mTOR扰乱老鼠,脂肪酸氧化显著减少,而葡萄糖氧化增加(One hundred.]。mTOR调节氧化应激内皮功能障碍。抑制mTORC1与雷帕霉素或S6K1沉默但以挪士功能,改善生产和抑制一代大鼠主动脉(71年]。mTOR也调节心脏纤维化模型的mi重构和心脏肥大(70年,101年,102年]虽然雷帕霉素治疗myofibroblasts活性氧产量减少。
另一方面,氧化应激调节mTORC1通常。ROS GSK-3的生产有助于抑制β和mTOR信号85年]。替代ROS的起源,NADPH氧化酶等,也可能引起mTOR激活和后续损害自噬(76年]。一个有趣的过氧化物酶体之间的联系,氧化应激和自噬最近描述。过氧化物酶病ROS已表现出抑制mTORC1活动,在结节性硬化症的模型复杂的信号节点TSC1和TSC2蛋白(77年,103年]。相比之下,-等人发现,包括老鼠心脏,IPC防止通过抑制GSK-3 I / R损伤β和不断开放mitoKATP ROS生成激活mTOR通路和诱发心脏保护(104年]。
5。潜在的代谢疾病目标对糖尿病MI / R损伤
虽然动物研究发现潜在的监管机构针对氧化应激或mTOR信号在实验性糖尿病条件下,临床研究仍令人失望。因此,新的治疗靶点以及高效的心脏保护反对DM-induced MI / R损伤急需。
5.1。二甲双胍
我们认识到,二甲双胍可以降低心血管终点的独立的2型糖尿病的降糖效果。二甲双胍管理明显变弱I / R损伤通过缓解ER应激(105年)和激活AMPK-eNOS prosurvival通路在非糖尿病患者和糖尿病小鼠(105年,106年]。然而,进一步的研究表明,二甲双胍有效减毒LV肥大和障碍通过激活mTOR p70S6K (Thr389),并在野生型和AMPK S6磷酸化α2 KO小鼠,这表明二甲双胍减弱心肌mTOR AMPK的独立信号α2激活(107年]。二甲双胍降低ROS的生成和改善氧化应激在心肌细胞凋亡和炎症(108年和内皮细胞109年]。它还防止I / R-induced心肌纤维化通过抑制纤维化的因素,包括TGF -β1、肿瘤坏死因子-α和基本成纤维细胞生长因子(bFGF)在循环和心肌110年,111年]。常规口服剂2型糖尿病,二甲双胍可能是一个潜在的药理治疗目标防止MI / R损伤在糖尿病心肌氧化应激的调节和mTOR信号。
5.2。Sirtuin蛋白1 (Sirt1)
Sirt1是Sirtuins蛋白家族中的一员77年]。它控制细胞过程和维护代谢体内平衡,减少细胞凋亡,衰减炎症和调节氧化应激(112年,113年]。这是一个关键调节器DM-induced MI / R损伤。Sirt1-mediated PGC-1α激活可以直接对H2O2全身的氧化应激在谷胱甘肽GPx1的规定,猫,Mn-SOD [114年]。过度的Sirt1抑制氧化应激和减少MI / R损伤糖尿病条件下通过调制以挪士活动(113年]。之间有一个相声AMPK, Sirt1 mTOR信号调节氧化应激和心肌细胞自噬115年- - - - - -117年]。FoxO3a虽然mTORC1可以抑制FoxO-mediated Sirt1脱去乙酰基抗氧化基因的转录目标,包括抗氧化剂Mn-SOD和过氧化氢酶(116年]。Rictor的同时,Sirt1积极调节转录激活mTORC2引发级联信号的一种蛋白激酶和FoxO磷酸化。Sirt1缺陷小鼠表现ROS增加生产和mTORC2信号受损,导致胰岛素抵抗,可以很大程度上扭转具有抗氧化治疗(78年]。考虑其特定功能调节氧化应激,mTOR信号和线粒体功能障碍在糖尿病的心不安,Sirt1可能是一个有前途的小说在DM MI / R损伤的治疗目标。
5.3。CTRP9
CTRP9是新发现的APN假字。它防止肥胖和2型糖尿病通过抗炎和抗凋亡的行动。增加循环CTRP9水平是一个有益的行动反对HFD-induced肥胖和葡萄糖耐受不良(118年),而CTRP9-deficiency老鼠表现加剧胰岛素抵抗[119年]。重要的是,通过抑制氧化应激CTRP9执行心血管效应。Kambara等人证明了政府的外生CTRP9抑制氧化应激,减少心肌细胞凋亡,抑制炎性反应在缺血性心脏120年,121年]。苏等人在HFD-induced 2型糖尿病小鼠,观察到的相同的结果不同于的APN的暗示,没有CTRP9阻力DM (122年]。我们最近发现证明CTRP9保护糖尿病心脏对I / R损伤降低ER应激和炎症反应33]。有趣的是,与一般药物抗氧化剂相比,心脏内源性CTRP9的数量丰富,远高于其表达在脂肪细胞和循环,表明CTRP9 cardiokine可能是小说。这些发现表明,CTRP9也可能是一个潜在的治疗目标为糖尿病心脏并发症。
6。结论
良好,DM加剧MI / R损伤和糖尿病患者胆道经历糟糕的临床结果。氧化应激和mTOR信号主介质cardiometabolism和MI / R损伤。ROS和RNS积累诱发心肌细胞损伤的直接氧化蛋白质,脂质过氧化反应的产品,并与DNA相互作用。解偶联号老虎氧化/硝化反应和令人不安的线粒体质量控制会导致线粒体功能障碍。这些可能是氧化应激机制影响糖尿病的心脏。
转向mTOR信号时,它仍然是有争议的,清楚地理解mTOR的角色在MI / R损伤信号DM因为心血管和cardiotoxic观察体内和体外的影响。矛盾的结果可以解释为以下。(1)有不同的雷帕霉素治疗持续时间(123年]。研究表明,抑制缺血前mTORC1 MI的大小,雷帕霉素并不减少心血管如果再灌注前管理阶段87年]。此外,不同时间的雷帕霉素治疗有助于代谢体内平衡的改变。厚德做人等人发现雷帕霉素两周管理可以提高胰岛素水平,导致葡萄糖耐受不良和小鼠的胰岛素抵抗。然而,超过6周的治疗可以改善胰岛素敏感性(124年]。(2)有不同的mTORC1磷酸化的网站。mTORC1主要磷酸化的特定网站包括4 e - bp1 (T37)和雷帕霉素耐药(T46)。然而,mTORC1磷酸化S6K1 (T389),这是雷帕霉素敏感的条件下。(3)有度mTOR激活自噬的调节。玉等人表明,最初在自噬抑制mTOR信号,但是长时间的自噬激活。autophagy-dependent的进展,需要autolysosomal产品的退化。增强的减毒自噬节(mTOR活动125年]。(4)有不同的心脏功能mTORC1 mTORC2。mTORC1礼物有利和不利影响MI / R损伤而mTORC2显示主要心血管动作为细胞生存函数(96年,97年]。(5)有不可避免的缺陷功能丧失的动物模型。传统消融mTOR的小鼠胚胎死亡的结果(126年- - - - - -128年]虽然心脏mTOR敲除老鼠还显示了致命的扩张型心肌病(64年]。其他删除mTOR下游分子包括猛禽和S6K1部分抑制mTOR信号,也可能是有害的因为不仅不适应,但也激酶的生理功能是去除。
氧化应激和mTOR信号之间的相互作用是复杂的,因为mTOR不仅调节氧化应激也受到氧化应激激活(129年]。然而,这些不太可能完全解释发生在糖尿病的心脏,考虑复杂的病理生理条件。进一步的研究需要使用适当的体内模型的DM(图2)。
还没有治疗策略被证明对心脏损伤在糖尿病人群临床有效。降糖药二甲双胍和新发现的自由基的食腐动物,Sirt1 CTRP9,可以作为有前途的药物代谢疾病靶向治疗基因。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。