文摘
Fe-S中心展览电子可塑性强,对保险的重要细氧化还原调优的蛋白质生物属性。按照Fe-S集群也高度敏感的氧化,可以很容易地改变在活的有机体内由不同的药物,直接或间接由于分解代谢的副产品,如一氧化氮物种(NOS)或活性氧(ROS)。金属离子,Fe-S集群变更可能造成的金属配体的协调硫原子,作为铜的建议。一些药物通过本文介绍能够直接与Fe-S集群互动或中等Fe-S集群变更后活性氧或号生产。反应导致Fe-S集群中断也报道。由于最近的兴趣和Fe-S生物学的进展,很可能越来越多的药物已经用于诊所将成为分子干扰Fe-S中心在不久的将来。针对Fe-S中心也可能成为一个有前途的药物开发的策略。
1。介绍
Iron-Sulfur (Fe-S)中心是小代数余子式铁和硫原子组成的蛋白质。通过展示一个高容量的接受或捐赠电子,它们允许高效的电子传递和微妙的氧化还原调优的蛋白质性质。他们主要是发现在三种形式下,fe-2s [2], [3 fe-4s], [4 fe-4s],注定要蛋白质转译后的。在大多数情况下,铁离子与硫离子和协调由半胱氨酸和组氨酸配体(见图1)。这些古老的假肢组允许的外观基本流程在进化过程中,例如光合作用。即使后续氧化地球大气的创建了一个威胁Fe-S集群通常oxygen-sensitive,似乎越来越多的真核蛋白质实际上包含Fe-S中心。Fe-S蛋白质存在于所有真核生物细胞器和参与过程等电子转移(如呼吸链复合体),酶反应(如顺乌头酸酶)和RNA和DNA代谢(如tRNA修改和活动的DNA聚合酶α,δ,ε,DNA2 DNA引物酶和糖基化酶1])。现在清楚的是,Fe-S蛋白质广泛代表在所有细胞的基本流程和改变Fe-S集群通过化学方法对活细胞可能有有害的影响。
(一)
(b)
真核细胞中没有叶绿体,Fe-S集群生物起源的细胞Fe-S蛋白质是由线粒体iron-sulfur集群(ISC)组装机械(图2)。进一步成熟extramitochondrial Fe-S蛋白质需要一个未知含硫化合物被出口到胞质,胞质Fe-S蛋白质组装(CIA)进行的过程。谷胱甘肽已建议在运输过程中发挥作用(2,3但这还没有被证明在活的有机体内到目前为止。由于这些高度监管的生物合成步骤,Fe-S中心存在不同的细胞车厢内,例如,细胞核,线粒体和胞质。因此,可以专门针对一个舱或其他使用Fe-S集群不稳定药物与特定亚细胞定位。
由于其特殊的可塑性,Fe-S集群可以感觉到轻微的氧化还原变化和作为细胞氧化还原开关,由于氧化还原或nuclearity变化,甚至退化(4]。因此,生物功能相关Fe-S-containing蛋白质可以通过氧化、调制和本条例特别好研究细菌。例如,氧气反应的细菌转录监管机构FNR(延胡索酸盐硝酸还原酶监管者)引起的转换[4 fe-4s]2 +集群为[2 fe-2s]2 +集群(5]。在这个过程中,不稳定(3 fe-4s)1 +物种生成和两个铁和两个硫化物离子被释放6]。因此,蛋白质的活动受到抑制或被monomerizing蛋白质和防止进一步的DNA结合。因此,集群Fe-S氧化提供了一种方法以一种氧依赖性的方式调节蛋白质的活动。
Fe-S集群在蛋白质中一氧化氮的主要目标物种(NOS),它能够扰乱代数余子式(7]。其中,一氧化氮(NO)是一种高活性分子,主要是一氧化氮合成酶。在低浓度,不就是涉及众多通路的信号分子,如血管舒张或感染,根据亚细胞浓度(8]。细菌中结核分枝杆菌例如,WhiB3包含[4 fe-4s]集群特别没有反应,和与氧更慢9]。值得注意的是,WhiB3被认为是一个主要的氧化还原传感器。对不具有重大影响的反应结核分枝杆菌生理学、控制氧化还原内稳态,脂类的生物合成,毒性(10]。其他的研究表明,没有和过氧亚硝基(ONOO−)直接攻击Fe-S集群在胞质顺乌头酸酶在J774A (cyto-aconitase)。1小鼠巨噬细胞。因此,cyto-aconitase转化为其apo形式,活性铁调节蛋白1 (IRP-1),连同铁释放。IRP-2也参与铁体内平衡但不协调任何Fe-S集群,是灭活的同时没有和ONOO−。这失活/激活周期cyto-aconitase / IRP-1 Fe-S集群退化是一个例子NOS与铁稳态和顺向炎症调节巨噬细胞(11]。作为细胞调节的一部分,cyto-aconitase Fe-S集群变更号是可以预防的柠檬酸的存在(12]。发现有趣的是,没有绑定到人类线粒体mitoNEET-related蛋白2 (Miner2) [2 fe-2s]集群但没有破坏集群,提出一个新的信号模式没有(13]。在较高的浓度,或者如果氧化剂的情况持续下去,NOS和活性氧可以肯定有害Fe-S集群。氧气,阿2•−和H2O2能产生氧化损伤和转换[4 fe-4s]2 +集群中[3 fe-4s]1 +然后到[2 fe-2s]2 +集群可以最终被降解。脱辅基蛋白可能导致蛋白质降解,细胞周期阻滞,最终细胞死亡(14]。没有还负责nitrosative损伤,明显硫醇亚硝化作用。在体外实验表明,Fe-S集群亚硝基化反应是复杂的,发布多个中间体产品,主要是铁亚硝酰化学物种(15- - - - - -17]。
许多药物可以产生号或ROS由于细胞分解代谢和可以逻辑上改变Fe-S中心。尽管分子机制并不总是完全理解,融合证据表明Fe-S中心代表特权这一类药物的目标。提出了一个详尽的清单的药物在这个评论,可以直接攻击Fe-S中心或产生活性分子,会改变Fe-S集群。这个列表的合成视图给出了表1,包括可能的作用机制和治疗药物的属性。
2。金属在细胞环境中微扰Fe-S集群
对金属的敏感性是一个Fe-S群体的特征。铜是众所周知的是有毒的活细胞,例如,及其抗菌特性已经被使用了很长一段时间。同样,铜超载导致病理情况下人类。细胞范围,结果表明,铜添加快速灭活几个Fe-S分群酶,如isopropylmalate脱水酶,并负责铜毒性(18]。此外,copper-induced Fe-S集群变更发生无氧需求,表明铜损失由于配体硫原子坐标的集群18]。
铝也被认为对生物体有毒。研究荧光假单胞菌实际上证明了铝扰乱Fe-S中心在活的有机体内(19),基于光谱aluminium-stressed细胞顺乌头酸酶谱分析。是否这个扰动是由活性氧或号或直接由于铝还不清楚。
钴是一个重要的重金属,也可以在大量有毒。钴的毒性已经被研究了细菌,主要是大肠杆菌和沙门氏菌血清,如钴干扰Fe-S蛋白质代谢(20.]。提出了与铁钴硫同化和Fe-S集群生源论,因此妥协Fe-S集群蛋白质功能,包括顺乌头酸酶、琥珀酸脱氢酶,tRNA methylthiotransferase,高铁色素还原酶(21,22]。在体外研究表明,钴不容易反应完全组装Fe-S集群,但与不稳定的(21),突显出在调节钴毒性细胞代谢的重要性。一致,温和的氧化应激是证明在细胞暴露于钴,这可能参与毒性(23]。
最后,一些但不是全部Fe-S中心已被证明是其他金属的直接目标。[4 fe-4s]中心起源不同脱水酶的细菌都被轻微破坏大量的银(I),水星(II)、镉(二)和锌(II) (24]。同时,亚碲酸盐被证明扰乱Fe-S集群,以ROS-dependent的方式(25]。
3所示。Fe-S中心是药物引起的活性氧的目标
氧化损伤是细胞生存的主要威胁,引言部分将对此进行说明。因为ROS Fe-S集群尤其敏感,他们代表的第一行氧化应激的目标。这些目标的一个例子是Fe-S包含蛋白质L核糖核酸酶抑制剂(Rli1)。Rli1是一种高度保守的重要蛋白(26),参与几个关键的细胞过程,如核糖体生物起源和回收27,28)、翻译、起始和终止(29日- - - - - -31日]。最重要的是,[4 fe-4s]集群位于它的n端对蛋白质功能是至关重要的。由于其核心作用在上面描述的细胞过程,Rli1被认为是一个至关重要的目标占细胞生长的抑制ROS,由于集群变更和Rli1p功能障碍似乎是一个有害的氧化应激的结果(32]。因此,维持Rli1功能的有氧生物是主要的重要性,作为Rli1水平确定抗氧化条件。有趣的是,Rli1参与抗铜。但是,正如反对isopropylmalate脱水酶(见以前的段落;(18]),Rli1-dependent铜毒性依赖氧气的存在;Rli1集群中可能是铜的目标转移到apo-Rli1在有氧条件下(32]。
即使一个高度争议的问题,通过活性氧杀死细菌生产提出了一个通用的机制为三个主要类别的抗生素,分类如下:抑制DNA复制和修复(一级),蛋白质误译(二类),抑制细胞壁营业额(第三类)33]。杀菌抗生素产生氢氧自由基形成通过芬顿反应由于细胞铁和NADH损耗。提出,对于细胞暴露于抗生素杀菌、氧化损伤Fe-S集群的二价铁的主要来源是驾驶Fenton-mediated氢氧自由基形成(34]。这是验证,例如,通过突变体的事实缺乏主要Fe-S集群生源论系统ISC宽容对抗生素庆大霉素(二类)和氨苄青霉素(第三类)35]。然而,值得注意的是,抗生素杀死细胞通过活性氧的生产仍然是一个有争议的问题36,37],一些作者提出抗细菌实际上是在缺乏ISC不是因为他们不能合成Fe-S集群的而是因为他们使用进而形成(硫)系统,另一种Fe-S集群生源论体系,来构建他们(38]。此外,氟喹诺酮类原料药分为一级和广泛应用由于其广泛的抗菌谱,思想活跃对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌。他们被创造DNA双链断裂,从而抑制细菌生长或杀死细胞39,40]。喹诺酮类也被其他作者展示了通过活性氧产量(41- - - - - -43]。此外,它已经很长一段时间的知识,一些氨基酸还能抑制细菌生长,其中,L-serine发现表现出最强的影响(44,45),由于高丝氨酸脱氢酶的抑制,这是参与生物合成苏氨酸和异亮氨酸46]。结合L-serine一起两个氟喹诺酮类原料药,氧氟沙星或莫西沙星,实际证明更高的效率在杀死细菌,独立的增长阶段。正如前面确认(35,43通过增加NAD),就会发生这种情况+/ NADH、ROS生产和快速Fe-S集群中断(47]。Fe-S集群是否直接改变,除了由活性氧破坏,不讨论了。在更广泛的角度来看,因为抵抗抗生素出现值得注意的是,创建一个威胁到子孙后代,迫在眉睫的是培养创新性抗菌策略。理解的含义改变Fe-S集群由ROS-inducing抗生素不同的类可以帮助我们解读一个隐藏的对抗生素的耐药性。
Fe-S集群不稳定或/和变更往往会导致朊蛋白质的形式。因此,蛋白质可以切换到另一个函数(顺乌头酸酶)的情况下,被“修理”作为新的Fe-S中心可能会被加载,或者最终退化(见[4]审查)。β苯乙基异硫氰酸酯(PEITC)是一种天然产品强有力的抗癌活动对人类白血病。PEITC管理导致快速损耗的线粒体ROS的谷胱甘肽和增加生产和号48]。因此,Fe-S NADH脱氢酶3从呼吸道复杂我中心退化,导致显著的抑制线粒体呼吸,这是至少部分负责PEITC抗癌活性。同时,结合治疗由二氯醋酸和aconitine-containing反血管增生剂群体BC1证明显著的抗肿瘤活性对埃利希癌(49]。使用这个组合,大量Fe-S的亚硝基化蛋白质。这种效应发生在2倍减少Fe-S集群细胞内容和水平的提高Fe-S亚硝酰或dinitrosyl铁复合物(DNICs)。
旁边ROS-producing药物,具体NOS-producing药物正在开发但并不认为ROS-producing药物有关潜在Fe-S cluster-targeting属性(50]。也是重要的半衰期是氧浓度的函数,使没有高度不稳定细胞(51]。没有捐赠者如diazeniumdiolates (NONOates)被操纵和共轭分子其它治疗改善他们的潜力,在人类[测试52- - - - - -54]。NO-donors也被耦合为改进目标车辆,但潜在影响对Fe-S集群尚未精确研究[55]。
4所示。Fe-S Cluster-Targeting药物
Cluvenone (CLV)是一类具有抗癌的分子特性,针对线粒体和显示良好的肿瘤选择性[56]。据报道,CLV导数MAD-28绑定和破坏两个[2 fe-2s]蛋白质,线粒体mitoNEET和内质网营养不足自噬因子- 1,NAF-1 [57),这两个蛋白过表达了好几个癌症细胞系(58,59]。MitoNEET参与氧化的控制呼吸,Fe-S集群传输和电子传递。固定在线粒体外膜,它的一部分位于胞质间(60]。MitoNEET参与Fe-S蛋白质修复,通过重载Fe-S Fe-S集群的集群到胞质蛋白已被移除或改变61年]。MitoNEET形成二聚体与一个[2 fe-2s]集群每个单体,由三个半胱氨酸和一个组氨酸非常协调,His87 [62年),不同于4-Cys或2-Cys /他结扎在铁氧还蛋白或Rieske中心(63年]。对于NAF-1,独特的3 cys-1his集群现在被认为参与促进肿瘤的快速增长(64年]。因为他MDA-28打破债券之间的协调配体和集群的Fe mitoNEET NAF-1,它撼动了集群(图3)。因此,MDA-28强烈抑制细胞增殖和揭示了高特异性选择性杀死癌细胞。因此,MAD-28被认为是一种新的有效的抗癌剂,和mitoNEET NAF-1抗癌的小说家庭目标(57,64年- - - - - -66年]。
(一)
(b)
MitoNEET最近还发现了作为一个目标thiazolidinedione (TZD)类的糖尿病药物,包括吡格列酮(67年]。实际上从TZD类药物结合mitoNEET集群和行动,通过稳定的氧化状态,否则很可能在减少因胞质减少环境(63年]。这个稳定可能涉及His87 His87Cys突变模仿吡格列酮曝光,以抵消集群不稳定性(68年,69年]。His87实际上是提出了沟通是关键mitoNEET Fe-S中心(63年]。它还阻止了[2 fe-2s]集群释放[70年),从而干扰mitoNEET Fe-S集群重建活动。类似的效果一直在观察NAF-1 [71年]。
除了上述药物,其他分子呈现自然已报告在细胞中进行交互,也破坏了mitoNEET Fe-S集群。它的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)结合mitoNEET并造成集群,集群导致Fe-S分解,NADPH绑定促进集群Fe-S释放的蛋白质(72年]。有趣的是注意到增加癌症细胞NADPH水平与mitoNEET水平的增加,这可能是由于Fe-S集群扰动的适应性细胞反应。高架NADPH池的重要性在癌细胞提供减少等效需要高水平的核苷酸,蛋白质,脂肪酸在细胞增殖和抵消氧化损伤由于ROS增加生产。在分子水平上,mitoNEET残留Lys55和His58参与NADPH绑定在一个亚基,这可能反过来妥协与His87互动和从其他单元Arg73底层His87的关键作用,在吡格列酮(见上图)。NADPH绑定mitoNEET还能抑制转移[2 fe-2s]集群从mitoNEET apo-acceptor蛋白质在体外在生理NADPH浓度,表明NADPH可能控制mitoNEET [2 fe-2s]集群水平和能力[2 fe-2s]集群转移到胞质或线粒体伙伴(73年]。基于mitoNEET NADPH的影响,人们很容易认为调制的胞质NADPH池是一个很好的抗肿瘤治疗策略结合其他抗癌药物74年]。
细胞色素c是一个hemoprotein驻留在线粒体膜间隙内,在激活细胞程序性死亡细胞凋亡的作用。细胞色素c本身不包含任何Fe-S中心,但是,血红素铁是协调的硫原子80年(Fe-S(见过80年)债券)。这个键在细胞凋亡中起着重要作用激活不同的药物;所以,值得一提的是它在本文Fe-S债券中断和后果的一个好例子在活的有机体内。在活细胞中,细胞色素c参与电子之间穿梭呼吸复合物III和IV。与心磷脂交互时,局部的细胞色素c发生并允许切换过氧化物酶,然后导致细胞凋亡。维生素E的对应物,α琥珀酸生育酚(α——),α生育酚磷酸(α前)被发现与心磷脂中扮演类似的角色交互,他们扰乱Fe-S满足80年债券相关的细胞色素c。这种机制可能是维生素E衍生物的抗癌特性的基础,否则视为抗氧化剂(75年),通过促进凋亡程序的执行。
5。Fe-S代谢缺陷使敏感细胞的药物
Fe-S中心细胞生存能力至关重要,它可能Fe-S cluster-targeting药物结合内在缺陷Fe-S集群生物起源可以相加或协同效应。事实上,已报告Fe-S代谢缺陷使敏感细胞的药物。真菌的病原体新型隐球菌在免疫力低下的个人负责脑膜炎。在铁氧化酶突变Cfo1引起降低铁的吸收和铁稳态扰动,以及线粒体呼吸和Fe-S集群生物起源的改变。此外,该突变体显示明显易感性唑抗真菌氟康唑,情况可以模仿当治疗真菌细胞的呼吸抑制剂diphenyleneiodonium [76年]。总的来说,这项工作表明,铁体内平衡和减少细胞Fe-S集群合成抗真菌敏感性发挥关键作用。
全面禁止核试验条约》(7-chlorotetrazolo [5 1 - c]苯并[1、2、4]三嗪)是提高一些抗真菌的活动代理(77年]。CTBT模式行动的进一步分析发现,这种化合物会导致细胞内过氧化物生产和氧化应激(78年),符合快速氧化应激反应的激活途径的控制下Yap1 Cin5和因此可能改变Fe-S中心在活的有机体内。收集筛选突变体的突变体敏感全面禁止核试验条约》,作者确实发现,其中,isa1和isa2突变体与降低胞质和线粒体Fe-S集群生源论(78年),这表明变更Fe-S集群的胞内急性ROS生产起着协同作用本质上减少Fe-S集群生物起源。
羟基脲(胡)是一个古代合成剂用于治疗诊所主要治疗镰状细胞病和减缓DNA复制在活的有机体内通过抑制核苷酸还原酶,multimeric酶负责核苷酸生物合成。在最近的一项研究[79年),胡锦涛被发现产生活性氧,对细胞有害Fe-S中心,因此呈现突变体表现出减少Fe-S集群生源论胡锦涛特别敏感。再次在这个例子中,酵母突变体与胞质Fe-S集群生物起源显示缺陷灵敏度高,说明协同影响Fe-S集群变更导致活性氧的生产和内在减少Fe-S集群生源论(79年]。
6。药物改变Fe-S生物合成途径和Fe-S集群感知水平
在一个有趣的工作,试图绕过抗菌素耐药性金黄色葡萄球菌紧张,一个名为“882”的新分子被确定,其毒性菌株依赖的抑制Fe-S集群的合成复杂进而[80年]。882年被带到身体的相互作用进而Fe-S集群生源论机械(SUFC B、D和S),因此,活动的Fe-S分群酶顺乌头酸酶是降低存在的882年。882年因此Fe-S集群生物合成机械有多效性的影响。
IscR是一个全球性的转录监管机构包含[2 fe-2s]集群在细菌,这压制包含自己的操纵子基因的转录和iscSUA-hscBA-fdx基因,其产品涉及Fe-S集群生源论(81年]。IscR还参与调节氧气的几位启动子控制厌氧Fe-S蛋白质的表达82年]。深入描述[2 fe-2s]集群的IscR显示非典型集群的协调三个半胱氨酸和一个组氨酸,表明IscR可能是一个传感器细胞Fe-S集群状态(83年]。这个想法也进一步被其他人,阐述IscR可能调节细胞内铁稳态通过直接抑制或激活基因转录的影响这些通路(84年]。在同一个想法,WhiB7结核分枝杆菌是一个包含四个半胱氨酸的转录监管机构协调redox-sensitive Fe-S集群或形成二硫键85年,86年]。WhiB7取决于Fe-S折叠为半胱氨酸突变增加Fe-S释放和WhiB7不稳定(87年]。有趣的是,WhiB7表达对一些抗生素,也表现为协同作用增强的存在减少药物在中(85年]。因此有可能改变药物在细胞内的Fe-S直接感觉到;然而,直到现在没有这样的传感器已被确认。
7所示。细胞呼吸调节Fe-S集群对药物的敏感性
引人注目的是,药物毒性经常被证明是提高或调节细胞呼吸。最近的工作在酵母也证明Fe-S集群目标的抗疟药物伯氨喹88年]。酵母细胞的接触伯氨喹进一步减少顺乌头酸酶的活性和Rli1,两种蛋白质依靠Fe-S集群活动如之前所述,因此对氧化损伤敏感。作者提出,ROS-labile Fe-S团体可能伯氨喹的主要目标在活的有机体内。此外,伯氨喹也改变引发酶的活动在体外,暗示可能直接互动与不稳定的药物Fe-S集群。此外,作者还发现了伯氨喹的生长抑制作用依赖于呼吸,呼吸作用产生的ROS在这一过程中扮演了重要的角色。实际上,酵母细胞的抗疟药物的敏感性伯氨喹观察只有当使用呼吸细胞增长,药物没有或很少影响细胞进行发酵,表明呼吸活动增强了伯氨喹的有害影响88年]。也有可能伯氨喹与活性氧反应内生过程中产生呼吸时,就会产生更多的有毒化合物。
然而,Fe-S包含蛋白质如Nar1(核架构相关的1),一个基本单元的胞质Fe-S蛋白质组装机器,和Rli1也基本在发酵的增长没有呼吸。因此有可能Fe-S集群的呼吸链蛋白质优先针对退化,而Fe-S蛋白质从其他细胞的隔间。这个假设实际上是支持与抗癌药物PEITC结果。PEITC诱发显著抑制线粒体呼吸由于青睐退化Fe-S中心从呼吸道内NADH脱氢酶3复杂我48]。减少呼吸作用可能主要是占PEITC抗癌特性。
几个独立的研究发现,增加呼吸代谢呈现细胞更敏感一些药物,如抗癌药物双胍抑制线粒体复杂的我89年]。同时,三阴性乳腺癌细胞特定癌细胞不响应激素治疗或HER2-targeted疗法,与此同时,他们表现出深刻的代谢变化,减少线粒体呼吸和糖酵解增加(90年]。这些变化通常是建议作为抵抗不同病因治疗(91年),尽管大多数药物的问题还没有被研究的Fe-S新陈代谢。诱发之前,人们很容易推测Fe-S呼吸链的蛋白质可能是一个特权许多治疗药物的目标,减少呼吸活动与耐药性。
8。针对Fe-S中心可能是一个有前途的战略
现在有兴趣识别可能的目标新途径新开发的药物,在图中以惊人的速度增加细菌病原体的数量不仅/宽容对抗生素具有耐药性的菌株(92年),但也与成功治疗其他疾病,如癌症,直到现在。在这个角度看,提出了针对Fe-S集群战略对抗一些人类的病原体。
进而途径例如至关重要的酶细菌病原体,但明显遥远的真核蛋白质的来源。由于这些原因,进而酶已经提出有吸引力的候选人在寻找新的药物靶点[93年]。结核分枝杆菌主要负责结核病,仍然不受控制的全球卫生威胁。利用严重干扰引起的表型铁在这个生物体内平衡,针对Fe-S集群被认为是一个有趣的选项(94年]。必要的腺苷5-phosphosulfate还原酶(APR)是一个[4 fe-4s]包含酶结核分枝杆菌。几个腺苷类似物被开发和选择的存在铁和S绑定团体如硫醇或羧基氧肟酸,提供一种改进的固相法的方法发展的一个新类的APR抑制剂(95年]。
正如前面提到的,882年是一个最近开发治疗性分子反对金黄色葡萄球菌演示了如何Fe-S集群组装途径调制的小分子是一个有趣的选项控制病原体和指导新化合物的开发,目标这至关重要的途径80年]。
最近的研究证明Fe-S集群的存在在默克尔细胞多瘤病毒(MCPyV)小T (sT)抗原,扮演的角色一个致癌司机默克尔细胞癌(MCC) [96年]。MCPyV圣把核包含积极复制病毒DNA的焦点,支持圣在促进病毒复制的直接作用。MCPyV圣坐标fe-2s[2]和[4 fe-4s]集群,并协调半胱氨酸突变废除其刺激病毒复制的能力。这个发现支持的想法,针对协调MCPyV圣治疗感兴趣的可能。
ROS-modulating策略提出了结合其他药物,以提高治疗效果。长期的合理假设是利用细胞内氧化应激水平增加,导致优惠杀死这些细胞的存在额外的ROS丸,一般细菌的感染,或肿瘤细胞(97年,98年]。因为Fe-S集群通常ROS-sensitive,很可能ROS-modulating方法结合Fe-S集群目标化合物可能会感兴趣的。
最后,Fe-S集群目标策略基于Fe-S退化和/或解体后药物治疗可能有一个静态效应,诱导代谢暂停在病原体99年因为一些Fe-S集群已经被描述为“修复”One hundred.- - - - - -102年),因为Fe-S生源论可能受损的只能是暂时性的。Fe-S集群靶向给药可能因此不总是导致细胞迅速死亡。这方面的重要性在考虑结合Fe-S集群目标与其他细胞死亡模式。
的利益冲突
劳伦斯清漆INSERM研究科学家。其他作者声明没有利益冲突,关于这篇文章的出版。
确认
作者要感谢显示Golinelli-Cohen的有用的阅读手稿。作者还热情地承认欧盟的网络支持成本行动FeSBioNet (CA15133),这并没有导致任何利益冲突有关出版的手稿。