文摘
一些神经退化和癌症等疾病与衰老有关,这是受许多基因和环境因素的影响。健康老龄化设想人类长寿,可能由于携带防御基因。例如,FOXO (forkhead盒O)基因决定人类的寿命。FOXO转录因子参与调节长寿现象通过胰岛素和胰岛素样生长因子信号。只有一个FOXO基因(FOXO DAF-16)存在于无脊椎动物,而四FOXO基因,也就是说,FOXO1, FOXO3, FOXO4, FOXO6在哺乳动物。这四个转录因子参与了多个细胞通路,调节生长、抵抗压力,新陈代谢,细胞分化,细胞凋亡在哺乳动物。然而,长寿FOXO因素的精确模式直到现在还不清楚。本文简要描述了相关的现有知识FOXO因素的作用在人类寿命。
1。介绍
衰老相关的年龄相关性功能受损细胞,组织,器官和器官系统(1,2]。这种障碍导致慢性疾病包括神经退化,心血管疾病和癌症。由于这些与年龄有关的疾病,研究人员一直感兴趣了解衰老过程,推迟衰老对人类寿命(3,4]。
健康老化是一个复杂的表型和遗传和环境因素的相互影响,如食物,运动,和习惯5,6]。然而,而不是环境因素,遗传因素对健康老龄化的贡献更为重要。因此,深入研究已经完成调查人类长寿相关的遗传变异。
由于健康状况会影响寿命,慢性疾病的发展延迟在长寿的人7- - - - - -9]。这些人可能是运营商的防御基因,这可能是参与身体的防御脆弱如活性氧(半个10]。FOXO基因是一个最重要的防御基因以改善寿命(4,11- - - - - -16]。因此,老化可以被认为是一个进化的过程,是调制遗传编程和生化过程17- - - - - -20.]。图1说明了各种模式老化的研究在不同的生物体(18]。
在动物研究中,观察到的首次记录模式老化是管制营养传感,胰岛素和胰岛素样生长因子- 1 (IGF)信号(IIS)通路(21]。在IIS通路,igf - 1和份额,刺激胰岛素相同的信号通路22- - - - - -24]。因此,食物是一个重要的环境因素参与IIS通路必须谨慎用于实现人类长寿(23,25,26]。其他组件的营养传感通道是克利AMP(腺苷酸激酶),激酶mTOR(雷帕霉素)的目标分子21]。
2。FOXO转录因子
IIS通路深受FOXO蛋白(27,28]。Forkhead框(福克斯)转录因子家族命名的果蝇Forkhead基因。狐狸福克斯基因的家庭包含19个亚科,FOXA-FOXS,所描述的是一个高度保守的,winged-helix dna结合域和forkhead主题(29日- - - - - -32]。其他(O)亚科的狐狸,FOXO,是守恒的秀丽隐杆线虫(秀丽隐杆线虫哺乳动物);只有一个FOXO基因存在于无脊椎动物,哺乳动物有4 FOXO基因,FOXO1, FOXO3, FOXO4, FOXO6 [29日,33,34]。备用名称FKHR、FKHRL1 AFX用于FOXO1, FOXO3,和FOXO4分别35]。FOXO1、FOXO4 FOXO6在脂肪中,骨骼,和神经组织,分别在FOXO3过度脾,胃、肠、肾脏和心脏组织(36]。这四个基因参与了多种细胞通路,它调节扩散(FOXO1、FOXO3和FOXO4),抗氧化应激(FOXO1和FOXO3),代谢(FOXO1和FOXO3),细胞分化(FOXO3),炎症(FOXO1、FOXO3和FOXO4),老化(FOXO1、FOXO3和FOXO4),和细胞凋亡(FOXO1、FOXO3 FOXO4)在哺乳动物29日- - - - - -32,37- - - - - -40]。然而,这四个基因在人类长寿的参与仍未揭露的。
FOXO蛋白质作为转录激活物和由IIS抑制通路31日,37- - - - - -40]。简洁,P13K-AKT-mediated igf - 1或胰岛素信号通路被激活。它会导致丝氨酸/苏氨酸激酶AKT-induced磷酸化FOXO因素导致其核排斥和抑制FOXO-dependent目标基因的转录41]。另一方面,细胞压力导致易位FOXO因素进入细胞核和FOXO-dependent转录的激活。除了磷酸化、泛素化等翻译后的修改和甲基化也影响FOXO-dependent转录(39,40]。因此,FOXO转译后的修改导致调节各种特定FOXO-dependent的聚合根FOXO-dependent基因表达式(39,42,43]。在本文中,各种模式的人类长寿已经提出涉及FOXO转录因子。
3所示。FOXO在自噬的作用
通过自噬基因调节细胞内的间隙和ubiquitin-proteasome系统也由FOXO因素(40,44,45];因此,它可以作为prolongevity建议foxo功能因素。Starvation-induced自噬缺陷和ubiquitin-proteasome系统已经与脆弱和早期老化(图2)[46- - - - - -48]。此外,基因调节肌肉细胞的自噬和mitophagy也受FOXO因素;它帮助组织适应饥饿(49- - - - - -51]。此外,韦伯和深色40)观察到自噬的激活机制FOXO1 FOXO3在肾小管细胞,神经元,心肌细胞。以来,FOXO proteasome-mediated退化的因素发挥作用短暂的细胞细胞器和蛋白质,抑制蛋白酶体活动导致降解蛋白质的聚集在心脏,肝脏和肌肉老化导致(52,53]。此外,发生故障ubiquitin-proteasome系统是各种神经退行性疾病的直接或间接原因,例如,阿尔茨海默病(40,54,55]。FOXO因素作用于神经退行性系统通过调节泛素连接酶和蛋白酶体介导的成分(56- - - - - -59]。然而,FOXO proteostasis引发因素的直接影响在哺乳动物中是不披露。
4所示。FOXO在氧化应激中的作用
抗氧化剂的作用FOXO是其最重要的功能。由于活性氧(ROS)生成守恒的恶化影响细胞和诱导衰老,foxo可以用来影响衰老改善细胞的抗氧化潜力(60,61年]。ROS作为第二信使在不同的信号通路。平衡生产和退化的ROS是正常的细胞功能所必需的,而不平衡的ROS水平导致细胞功能异常导致各种疾病如神经退行性疾病和癌症。氧化应激调节FOXO因素,通过检测细胞氧化还原电位或修改上游FOXO监管途径(62年,63年]。正常情况下,细胞解毒使ROS水平在正常范围内。受损细胞解毒导致氧化应激。锰超氧化物歧化酶(MnSOD)、过氧化氢酶和GADD45主要解毒酶受到foxo [60,64年]。因此,foxo导致的失活细胞ROS组合;它会导致各种细胞异常等破坏正常干细胞的增殖但转化细胞的快速增殖65年,66年]。
5。FOXO在干细胞中的作用
FOXO因素已知参与干细胞生物学。老龄化的特点是去除之间的不平衡和细胞组织的再生,因为成人干细胞的再生能力是减少与衰老。敲除小鼠造血干细胞(HSC)(小鼠造血干细胞FOXO1/3/4-deficient)显示细胞凋亡的肝星状细胞以及肝星状细胞的重新终止。同样,FOXO3-deficient老鼠说明细胞的再生潜力(67年]。FOXO因素的缺失可能会导致疲惫的干细胞池(68年]。令人惊讶的是,HSC舱恢复FOXO-deficient小鼠治疗抗氧化剂n -乙酰半胱氨酸常认为干细胞是被活性氧的积累。这个发现支持了假设氧化应激主要致力于老化,发生故障时成体干细胞有辅助意义在此背景下69年]。除了在成人干细胞发挥作用,福克斯因素调解OCT4的表达和SOX2具备干细胞的相关因素。同样,FOXO1因素多能对人类胚胎干细胞(ESC),和直接同源FOXO1 ESCs在老鼠中扮演类似的角色(70年]。
6。FOXO因素和长期的生活
这篇评论文章讲述的总结普遍知识相关联FOXO因素延长人类寿命的作用。直到现在,没有研究描述的具体作用方式foxo在人类衰老。然而,一些研究不同人群叙述FOXO因素在人类长寿的可能作用。
年长的年龄,大寿命陈述遗传学是遗传学的贡献作为人类寿命的函数。因此,基因歧视的基本参数average-lived人口的百岁老人(1,2,71年,72年]。因此,百岁老人富含特定的等位基因,这可能是基因导致人类寿命。因此这些基因在当前年广泛被调查。
这种类型的第一个研究叙述人类长寿的协会与FOXO3A [73年]。本研究进行4基因命名为FOXO1A FOXO3A, SIRT1, COQ7和一个SNP,命名为rs2764264,长寿日本起源的美国男性。只有FOXO3A和rs2764264被观察到协会与人类长寿研究中基因和单核苷酸多态性(73年]。的发生率与年龄有关的疾病,如癌症和神经退行性和心血管疾病在这些个人也低于对照组。对照组比测试11岁。显著降低的胰岛素水平在对照组也因相同的等位基因(73年]。
随后,同样从意大利协会在男性百岁老人被发现(11),德国(12),和丹麦(13]。在一个意大利研究中,rs2802288展出的最大等位relationship-minor等位基因频率。所有这三个研究描述了FOXO3多态性与人类寿命之间的显著联系。,丹麦研究提出四个新单核苷酸多态性(snp)(命名为rs9400239, rs2764264 rs479744, rs13217795)与人类寿命(13]。
在其他研究中,两个snp FOXO1A (rs2755209和rs2755213)和三个从FOXO3A (rs4946936、rs2802292 rs2253310)分析了中国百岁老人74年]。所有六个snp是积极和gender-independently与长期生存,除了两个snp FOXO1A消极与长寿的女性受试者(74年]。研究的结论指出FOXO1A之间存在强有力的协会和长寿命女性显示性别的影响在人类长寿基因协会(74年]。另一项研究在中国人口性别参与报道FOXO1A和独立FOXO3A snp对人类寿命的影响(75年- - - - - -77年]。类似的发现显示IIS通路中的基因的重要性在犹太人和意大利人长寿,日本和荷兰也被报道(78年- - - - - -81年]。此外,人类的寿命也被发现与其他五个FOXO3A snp(命名为rs2802288、rs2802292 rs1935949, rs13217795,和rs2764264) (15]。在这五个snp, rs2802292和rs2764264多态性观察男性。
FOXO3A和APOE长期生活的综合效应也被报道(2,16,82年]。此外,日常生活的活动的增加和减少骨折的风险患者FOXO3A snp在长寿的丹麦人被发现(14]。最终,有显著的联系人类寿命和FOXO3A snp明显从上面引用各种人群的研究。然而,FOXO3基因序列翻译成表型特性,促进长期的生活仍未揭露的。此外,而不是与已知的单核苷酸多态性,FOXO3A等位基因相关的长期生活作为内含子(2,72年,83年]。这些snp提出预计将影响FOXO3A而不影响蛋白质的功能。
7所示。FOXO长期生活的预测机制
网络药理学是一个多学科领域,集成了不同的科学概念,如系统生物学cheminformatics,从基于网络的生物信息学研究各种新颖生物活性分析。例如,网络药理学有助于我们研究基因特征及其功能(84年),确定治疗目标,探索各种药物的作用方式(85年]。因此,这里使用网络药理学预测的可能的行动模式foxo人类寿命。
针4.0数据库(http://stitch.embl.de/)[86年)已经被用于检索目标(FOXO1信心得分> 0.4),FOXO3, FOXO4, FOXO6在蛋白质网络(补充数据,图的形式、表可以在网上https://doi.org/10.1155/2017/3494289)。这些蛋白质的目标是获取到Cytoscape,蛋白质相互作用网络构造函数形象化的基因。功能富集分析是由使用基因本体术语(条款)注释FOXO-related生物功能的目标。随后,Cytoscape插件ClueGO [87年)是利用分析FOXO-mediated生物过程术语(BP)探索生物的重要性具体目标与FOXO1 FOXO3, FOXO4。总的来说,重要的浓缩14、16和7条款实现FOXO1, FOXO3和FOXO4(补充数据,图、表)。foxo这些个基点的影响已经被一些研究者报道。foxo主要参与调节新陈代谢、调节活性物种,和调节细胞周期阻滞和细胞凋亡。FOXO1调节脂肪生成、糖质新生和肝糖分解。机械化,磷酸化FOXO1结合胰岛素反应序列出现在启动子区域G6P (glucose-6磷酸酶)核(88年]。它会导致加速导致转录增强肝脏中葡萄糖的生产。Akt-mediated磷酸化后,FOXO1转移到细胞质和发生了泛素化降解。它会导致减少生产通过减少肝脏葡萄糖的转录G6P导致的糖质新生和肝糖分解率降低89年]。脂肪生成负受FOXO1通过其绑定的启动子区域PPARG(过氧物酶体proliferator-activated受体γ)和抑制其转录90年]。它导致FOXO1-mediated抑制脂肪形成的91年]。脂肪形成的启动需要PPARG[水平的增加92年,93年]。此外,FOXO1函数作为一个转录和insulin-mediated代谢控制之间的联系;因此,FOXO1目标管理是一种很有前途的基因2型糖尿病。
FOXO3可能要么凋亡所需的基因移植细胞死亡(94年)或下调凋亡因素(95年]。此外,FOXO3已经发现调节Notch信号通路在肌肉干细胞的再生(96年]。此外,抗氧化剂,被认为是调节FOXO3从氧化应激保护人类健康。此外,FOXO3记录抑制肿瘤(97年]。因此,肿瘤的发展可能发生如果FOXO3管制。最重要的是,描述FOXO3扮演一个角色在长期生活12]。
FOXO4参与各种途径与细胞凋亡相关的规定,长寿,细胞周期,氧化应激和胰岛素信号。通过IIS FOXO4与长寿相关通路(98年,99年]。最后,mutation-triggered一种蛋白激酶磷酸化导致灭活FOXO4 [One hundred.]。它放松细胞周期和参与细胞周期激活激酶抑制剂101年,102年]。它会导致肿瘤的预防进展到G1。这些生物过程让我们更好地理解foxo的行动模式。
8。结论
在当前年,严谨的研究注意力一直集中在FOXO转录因子的作用在人类寿命。在不同的动物模型,人们进行了无数次研究调查所涉及的信号通路调节FOXO因素。此外,FOXO-mediated过程对细胞的影响,组织,或生物体水平功能也被讨论。因此,多效性的自然foxo的建立对寿命的影响,因为foxo参与许多细胞功能,包括增长,压力阻力,新陈代谢,细胞分化,细胞凋亡。从上面的讨论,很多策略可以预测未来的研究。例如,FOXO-mediated过程的触发与新陈代谢的组织不同的特性可以有价值的探索FOXO-mediated长寿的机理。此外,人类FOXO序列变化和影响产生的蛋白质应该研究,可能的结果还可以揭示FOXO-induced健康老化的潜在机制。的延迟与年龄相关的疾病包括癌症和神经退行性疾病和生活长寿取决于控制发病率。因此一个激动人心的研究领域探讨抗衰老的化合物;然而,他们测试在临床的设置需要年龄标记评估老化速率。 Owing to the potential effect of FOXOs on health issues, the future therapies could be based on the FOXOs.
的利益冲突
没有利益冲突,作者在本文的内容。
确认
这项研究得到了国家自然科学基金(批准号81522051),北京新星计划(XX2013032),和总统的国际奖学金项目(PIFI),中国科学院(CAS),中国(项目号2016 pt009)。
补充材料
图3。信心的FOXO1蛋白网络,FOXO3, FOXO4 FOXO6。粗线表示强关联。灰色和绿色线代表了蛋白质。SIRT1——Sirtuin蛋白1;AKT1——v-akt小鼠胸腺瘤病毒致癌基因同族体1;AKT2——v-akt小鼠胸腺瘤病毒致癌基因同族体2;AKT3——v-akt小鼠胸腺瘤病毒致癌基因同族体3;BCL2L11 - BCL2-like 11;CDK2 -细胞周期蛋白依赖性激酶2; CDKN1A - Cyclin-dependent kinase inhibitor 1A; CDKN1B - Cyclin-dependent kinase inhibitor 1B; CREBBP - CREB binding protein; CTNNB1 - Catenin (cadherin-associated protein), beta 1; FHL2 - Four and a half LIM domains 2; EP300 - E1A binding protein p300; GADD45A - Growth arrest and DNA-damage-inducible, alpha; IKBKB - Inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells; INS – Insulin; MAPK8 - Mitogen-activated protein kinase 8; SGK1 - Serum/glucocorticoid regulated kinase 1 (526 aa); SGK2 - Serum/glucocorticoid regulated kinase 2; SGK3 - Serum/glucocorticoid regulated kinase family, member 3; SMAD2 - SMAD family member 2; SMAD3 - SMAD family member 3; SMAD4 - SMAD family member 4; STK4 - Serine/threonine kinase 4; PRKAA2 - Protein kinase, AMP-activated, alpha 2 catalytic subunit; YWHAZ - Tyrosine 3-monooxygenase/tryptophan 5-monooxygenase activation protein, zeta polypeptide and USP7 - Ubiquitin specific peptidase 7. Table 1. Protein-protein network stats. Figure 4. Organic layout algorithm of functionally grouped networks produced through ClueGO analysis to predict the potential targets of FOXO1, FOXO3, FOXO4 and FOXO6. Each group comprises of the most significant terms only. The overlapped groups indicates their functional likeness. Table 2. GO terms and their associated genes.