文摘
越来越多的证据表明,氧化应激(OS)与肝细胞癌(HCC)的发展。然而,在很大程度上仍未知的机制。通常情况下,操作系统时身体接收到任何危险信号从内部或外部源和进一步诱发DNA氧化损伤和异常蛋白表达,将身体状态易受各种疾病如癌症的发展。参与肝脏致癌因素有很多,包括乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染,滥用酒精和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。操作系统和肝细胞癌之间的关系最近吸引了越来越多的关注。因此,说明操作系统的影响肝脏致癌作用的发展是非常重要的肝癌的预防和治疗。本文主要关注操作系统和肝细胞癌的发展之间的关系从细胞和分子机制的角度和肝癌的病因和治疗靶点。
1。介绍
氧化应激(OS)是一个过程,身体接收从有害的内源性或外源性因素刺激。自由基,包括活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS)是常见的代谢产品的几个氧化还原(氧化还原反应)的细胞,增加操作系统发生时。操作系统也诱发DNA氧化损伤和异常蛋白表达,将身体放入一种脆弱的状态。这是的发生和发展密切相关的各种疾病,如糖尿病、癌症、心血管和神经系统疾病(1,2]。更好的理解操作系统对人类疾病的机制是非常重要的疾病预防和治疗。
肝细胞癌(HCC)是最常见的一种肝恶性肿瘤。肝硬化被公认为肝癌的主要风险因素,和协会率高,在80 - 90%3]。许多因素参与肝脏致癌作用,包括乙肝病毒和丙肝病毒感染、酗酒、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、黄曲霉毒素B1,肥胖,糖尿病,饮食习惯,积累和铁4]。一些研究已经开展了关于操作系统的作用在肝癌的发展;然而,操作系统和肝癌的发病机制之间的关系已经吸引了越来越多的关注。这份报告将提供一个对操作系统和肝癌的发展从细胞和分子机制的角度和肝癌的病因和治疗靶点。
2。OS-Related肝细胞损伤机制和致癌作用
一般来说,操作系统可以由任何危险或炎症触发信号,影响肝脏中多个单元。操作系统对肝癌的发展机制图进行了总结1,如下所述。
2.1。操作系统对细胞因子的影响生产和细胞凋亡
肝损伤可以是急性或慢性炎症过程。在炎症的环境,许多类型的肝细胞,如肝正弦内皮细胞(LSECs),肝星状细胞(hsc),树突状细胞(dc),和枯氏细胞(;)被激活。这些细胞产生多种免疫调节,细胞因子和趋化因子。例如,白介素- 6 (IL)是一种重要的促炎细胞因子能抑制组织炎症和细胞凋亡(5]。肿瘤坏死因子-α(TNF -α)是一种促炎的免疫介质,导致组织损伤,产生其他细胞因子,补充炎性细胞,促进纤维化的发生,进一步激活操作系统反应(6]。肿瘤坏死因子的重要功能之一α是激活细胞凋亡和/或凋亡通路。肿瘤坏死因子- - - - - -的作用α在肝癌的发展仍存在争议(7]。OS-associated慢性肝炎患者的损伤通常是与纤维化因子TNF -增加有关α和转化生长因子β(TGF -β)。TGF -β海拔直接相关组织损伤和肝纤维化的严重程度8]。
细胞因子已报告影响肝脏炎症、纤维化和细胞凋亡,调节过程中酒精性脂肪肝(灰)/非酒精性脂肪肝炎(纳什),并参与许多代谢变化的灰/纳什,如胰岛素抵抗、脂质代谢、食欲紊乱,发烧,和增加中性粒细胞(9]。
2.2。操作系统和线粒体、微粒体和端粒
线粒体功能障碍会影响许多重要的细胞功能,导致各种各样的疾病(10]。新的证据表明,线粒体在致癌作用的过程中起着重要的作用。在操作系统,增加线粒体转录和复制。受损的线粒体的电子传递链被阻塞,导致活性氧的积累。此外,肿瘤坏死因子-α发布的肝实质细胞和线粒体呼吸链;直接损害,因此破坏线粒体细胞色素氧化酶。另一方面,生产ROS增加是由于呼吸链的任何部分的封锁;积累ROS增加氧化脂质沉积,导致脂质过氧化,抑制呼吸电子传递链,形成一个恶性循环(11]。另一个恶性循环是食用抗氧化剂。脂肪变性导致脂质过氧化,ROS能摄入抗氧化剂酶,谷胱甘肽(谷胱甘肽)和维生素E;这种防护材料的损失可以增强线粒体活性氧的影响(11]。大量活性氧的积累可以改变线粒体代谢过程,增加线粒体膜的通透性,促进凋亡因子的释放,进一步损害线粒体DNA缺失和突变及其添加剂的影响(12]。信号通路的具体机制变得清晰,解释了ROS和癌症相关的蛋白质如何(p53,致癌基因)调节线粒体功能(13]。
细胞色素P4502E1 (CYP2E1)是脂肪酸氧化的微粒体加氧酶可以减少分子氧和生成prooxidants的内容。这个过程会导致操作系统如果没有有效的被一种抗氧化剂。anti-CYP2E1血清和CYP2E1抑制剂可以阻止操作系统的过程中,保护细胞免受伤害。在人类的实验性肝纳什模型中,CYP2E1包围了小静脉和符合最严重受损肝细胞。所有这些因素已经证明OS在微粒体可以诱导细胞损伤(14]。
端粒在细胞增殖起着非常重要的作用,老化,不灭,致癌作用[15]。端粒缩短可能导致一个端到端的融合;因此,体细胞停止增殖,进入老化阶段和细胞凋亡16]。操作系统可以加速过程中端粒缩短,加速氧化损伤的积累。相比,从肝癌病人肝组织有或没有肝硬化,乙肝病毒和丙肝病毒可以诱导特定基因的改变在DNA修复的过程中,细胞周期控制和信号转导的细胞凋亡(RASSF1A基因,GSTP1、CHRNA3 DOK1特定基因存在于肝细胞癌肿瘤)(17,18]。根据最近的报道,一种慢性状态,操作系统可能会导致迁移细胞质中的端粒酶逆转录酶亚基,从而降低酶的活性。减少细胞凋亡信号的细胞/组织是致癌的一个重要因素19- - - - - -21]。
2.3。操作系统和遗传物质
操作系统会导致DNA损伤。一项研究表明,增加肝脏氧化损伤的DNA,结合组织学纤维化,肝细胞癌是公认的危险因素(22]。慢性病毒感染引起肝细胞坏死和炎症和肝再生,所有这些都与免疫细胞的渗透,产生活性氧和氮(23]。氧自由基引起的DNA损伤和DNA修复的适应障碍导致癌症相关基因突变的积累。有很多证据表明,慢性炎症是人类癌症的原因之一(24,25]。氧化应激和DNA损伤积累病毒诱导癌症的过程中起着重要的作用[26]。摘要HCC患者的DNA氧化损伤和炎症标记显示在表1。
免费循环DNA (cfDNA),主要来自于氧化DNA从死细胞释放,是一种DNA双或单链链在细胞外。循环DNA可以自由发布的坏死细胞和肿瘤细胞凋亡。低水平的cfDNA也可以在健康的人发现,但更高层次的cfDNA表明存在各种疾病包括癌症的可能性(27]。这一现象提供了进一步研究的基础在肝癌和cfDNA之间的关系。
微RNA (microRNA的),最近有点小非编码RNA家庭(含研讨会核苷酸),被发现在不同的阶段发挥重要作用的肝细胞癌发展过程(28]。事实上,microrna的抑制翻译过程通过结合特定的互补序列,或结合特定的互补序列的3′UTR信使rna诱导信使rna的降解29日]。microrna的被认为是免疫系统的重要中介。功能障碍的microrna的炎症反应和肿瘤形成的核心事件是各种癌症的发展。当系统发生时,各种各样的microrna的表达,如肝癌,是改变了。microrna的表达- 199 a, microrna - 199 b和microrna - 122在大多数(50% - -70%)肝癌是强烈表达下调,和microrna的表达- 92是不显著地表达下调。相反,microrna的表达- 222是调节(30.]。
2.4。操作系统和肝星状细胞;
近年来,研究操作系统和肝星状细胞增加之间的关系。肝星状细胞已被证明在肝纤维化过程中发挥核心部分(4]。肝星状细胞激活后能诱导胶原蛋白生产由自由基在体内产生的活性氧和超氧化物阴离子,并进一步诱导肝细胞损伤(60,61年]。操作系统可以进一步激活肝星状细胞和刺激的活动核因子k B (NF-kB)。对氧化还原NF-kB转录因子是敏感。NF-kB转录因子的激活能增加一氧化氮(NO)的生产和ROS,参与形成的氧化低密度脂蛋白(OxLDL),进一步激活NF-kB。这就产生了一个恶性循环,导致操作系统和细胞损伤(31日]。
;服务功能的肝巨噬细胞的吞噬作用,抗原表达和免疫调节。;可以激活反应肝脏感染的危险,产生各种细胞因子和炎症介质,导致肝细胞损伤加重(8]。激活;产生大量活性氧和诱导细胞外的操作系统,可以直接导致肝细胞坏死。等产品;H2O2,不,和各种细胞因子,也可能对肝细胞的毒性。
3所示。操作系统强化肝炎病毒感染和肝细胞癌形成
众所周知,超过80%的肝癌病例与慢性乙肝病毒和丙肝病毒感染有关。最近,肥胖患者的数量,以及代谢综合征的相关条件和非酒精性脂肪肝,在增加,而这些条件成为慢性肝病的一个重要原因在发达国家,如欧洲国家和美国。非酒精性脂肪肝包括简单的脂肪肝(同声传译),非酒精性脂肪肝炎(纳什),以及相关的肝硬化。纳什也被认为是作为肝癌的原因之一,并正在调查的机制。操作系统的机制乙肝病毒、丙肝病毒、和NASH-related HCC在图进行了总结2,如下所述。
3.1。NASH-Related HCC和操作系统
纳什的病理生理基础是“两面夹攻”假说。第一个打击是指肝细胞的脂肪变性,以甘油三酯在肝脏细胞的积累。第二个打击包括各种细胞应激反应,如细胞凋亡、OS,内质网(ER)压力,和肠道环境62年]。其他研究表明炎症反应可以引起肝细胞脂肪沉积,导致“多次轰”理论(63年]。脂毒性会导致身体击中多次,如操作系统、ER应激和免疫反应64年]。细胞应激还参与致癌作用的过程。与肥胖相关的疾病,如高血甘油三酸酯和高血压是明确的非酒精性脂肪肝的风险因素。操作系统的一个重要过程由IL-17,虽然IL-17受体广泛分布于肝细胞表面的(32,33]。的规定IL-17-related通路已经被证明可以有效防止纳什在小鼠模型的发展34]。患者血清IL-17表达增加的风险较高的早期复发肝癌手术后(35]。因此,操作系统可能参与IL-17-mediated NASH-related肝癌。
从脂肪细胞脂联素是一种蛋白质,调节脂肪和碳水化合物代谢36]。肥胖和糖尿病患者脂联素水平通常是减少,肝纤维化患者,通常的脂联素水平增加(37]。在肝细胞癌中,脂联素水平之间的关系和临床特征的疾病是非常复杂的38]。
大多数研究表明,脂联素是一个“好”脂肪因子。脂联素具有抗炎、抗糖尿病的anti-fat-accumulation性质;参与能量代谢,调节细胞增殖、组织重构(39,40]。脂联素也可以抑制癌细胞的生长41和凋亡42),这是直接关系到癌症的发生和发展43]。脂联素抑制血管生成,从而抑制小鼠的肝肿瘤的生长和转移44]。同样,在人类肝细胞癌的一项研究中,发现了较低的脂联素水平与肝细胞癌的恶性程度更高(45]。发现了高脂联素水平降低患前列腺癌的风险,乳腺癌,子宫内膜癌,直肠癌46),和胰腺癌47]。脂联素硫酸酯酶的蛋白表达块2 (SULF2),这是致癌,SULF2的高表达与肝细胞癌(48]。此外,脂联素的表达水平在初级人类肝癌标本低于paracancerous组织(49]。然而,其他研究表明,脂联素增加肝癌的风险。Aleksandrova等人指出,non-high-molecular-weight高分子量脂联素,不是高分子量脂联素与肝细胞癌的风险显著相关(50]。低分了形式的脂联素更与炎症密切相关而高分子形式(51]。
3.2。乙肝病毒/与丙肝肝细胞癌和操作系统
乙型肝炎病毒,与丙肝慢性炎症和纤维化的肝脏通常由操作系统,导致hepatocarcinogenesis的发病机理。乙型肝炎病毒感染导致激活的巨噬细胞产生多种促炎细胞因子,如il - 1β,CXCL-8 il - 6和TNF -α(52]。这样持续的异常细胞因子的生产和由此产生的对hepatocarcinogenesis活性氧的生产有影响。
乙肝病毒基因组可以编写各种各样的基因产物,包括DNA聚合酶(Pol),衣壳蛋白(核心),膜蛋白L, M和S,多功能蛋白质HBx。许多研究表明,HBx蛋白质有致癌潜力。Transactivated HBx蛋白质刺激病毒复制和表达和保护感染病毒的细胞免受伤害53]。HBx蛋白主要集中在细胞质中,c端地区HBx截断的ROS的产区54]。这种现象可以在46%的肝癌组织中找到,但不是在非肿瘤的组织(55]。这是一个重要的过程在肝癌的发展,乙肝病毒基因整合到宿主基因组。一些癌症相关的基因,如叔,MLL4 CCNE1,也可以集成由乙型肝炎病毒(65年]。HBx是最常见的这些基因融入人类基因组。
在乙型肝炎病毒基因突变分析患者的研究发现,这些基因突变与肝癌的发生有关;这强调HBx在肝癌的发展的重要性,和操作系统参与了这一过程。大量的实验数据证明,突变基因的产品pre-s地区积累的,有可能促进致癌作用通过ER应激和活性氧的作用[66年]。
总的来说,操作系统,至少在某种程度上,参与与乙型肝炎病毒有关的肝癌发展的过程通过HBx和pre-s地区。
在丙肝病毒感染、肝抗原递呈细胞,;和DCs的激活和调节免疫功能(82年]。丙肝病毒的最直接影响炎症信号通路是移植免疫调节分子如PD-L1在;56]。持续的炎症会导致肝细胞进入细胞凋亡和再生的时间之间的循环,产生自发突变或损坏DNA,并进一步导致肝癌的发展(83年]。丙肝病毒抗原,尤其是核心蛋白质,扮演一个关键的角色在慢性丙肝病毒的发病机理和hepatocarcinogenesis通过TNFR PKR和STAT3通路(84年]。有更多的操作系统标记(8-OHdG)或活性氧代谢产物与丙肝肝细胞癌患者的血清比与乙型肝炎病毒有关的肝癌病人,表明有更多的操作系统在丙肝病毒感染(57]。操作系统也与衰老有关,这也是hepatocarcinogenesis的驱动因素之一85年]。
此外,在慢性丙肝病毒感染,血清学标记和铁沉积在肝细胞(尤其是在溶酶体)通常都是高的。过量的二价铁是由于感应芬顿反应的强烈毒性,ROS,羟基自由基。铁毒性被认为是肝癌的影响因素之一。一些报道表明,低铁的饮食能降低的风险hepatocarcinogenesis在慢性丙肝病毒感染患者58]。额外的铁代谢的研究及其与肝癌的相关性和操作系统正在进行中(59]。
4所示。OS-Related潜在的治疗靶点
操作系统与乙肝病毒——的发展,丙肝病毒和NASH-related肝癌。因此,抗氧化治疗控制肝癌的原因很重要。事实上,有很多种抗氧化药物和食物在我们的日常生活。然而,很难阐明他们的体内和体外特定的影响。研究抗氧化剂对肝癌的影响发展中的作用仍在进行。肝癌的潜在治疗靶点的抗氧化治疗总结在表2。
据报道,curcuminoids能够保护DNA免受活性氧损伤,支持过程中肝细胞损伤和肝硬化(67年]。慢性丙肝病毒感染的研究也表明,抗病毒治疗后肝功能得到了改进。抗坏血酸、硫辛酸和槲皮素(类型的类黄酮抗氧化剂)和mitoquinone(抗氧化剂代理目标线粒体)也对慢性HCV感染患者有益。白藜芦醇的抗氧化特性可以减少肝脏脂质过氧化作用,增加肝脏中谷胱甘肽的含量,清除活性氧。白藜芦醇的作用主要是在处理外部肝损伤因素,如饮酒。此外,抗氧化药物组成ebselen(谷胱甘肽过氧化物酶模拟)用于早期肝损伤引起的酒精。研究表明,维生素E抑制乙肝病毒复制和TGF -β基因表达在老鼠模型的纳什68年,69年]。
放血被认为是一种有效的方法对肝炎患者铁过载和纳什(73年]。目前,选择抗氧化治疗肝癌包括但不限于,抗氧化基因疗法,诱导转录因子AMPK或Nrf2活化剂活化氧的拾荒者和药物,增加线粒体氧摄取的能力。作为抗氧化剂,AMPK受体激动剂二甲双胍和线粒体支持药物(左卡尼汀)是更有效的比维生素E。
二甲双胍增加的安保水平细胞的激活AMPK和引起细胞周期阻滞,细胞凋亡,STAT3-induced il - 6 (74年)和抗氧化酶的血红素oxygenase-1 (HO-1)生产75年通过Nrf2信号通路)。分析糖尿病治疗药物的发现应用二甲双胍可能导致肝癌的发病率减少50% (76年]。使用5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-b-D-ribofuranoside(爱卡)作为AMPK活化剂可以诱导增加Nrf2在内皮细胞蛋白质和抗氧化酶的表达,而在肝癌细胞株爱卡激活Nrf2导致抗氧化酶的表达(77年]。二甲双胍和爱卡激活AMPK和Nrf2控制肝癌的目的。操作系统正常细胞会导致癌变细胞表型,进而发展高阻进一步氧化应激。目前,一些临床试验发现,操作系统诱导在这些条件下可以治疗肝癌78年]。美国肝病研究协会(肝病)建议的剂量维生素E治疗纳什应该800 IU / d;在实际应用中,剂量通常高于推荐剂量(70年]。推荐剂量的选择是基于纳什的为期两年的随机研究,证明了剂量可以提高丙氨酸转氨酶水平和组织学活动(71年]。然而,对肝纤维化实验研究没有发现任何有益的影响(72年]。动物研究表明,左卡尼汀膳食补充剂可以防止化学诱发肝炎和随后的肝癌和NASH-related肝癌(79年,80年]。补充左卡尼汀是观察到显著改善血糖水平,血脂水平,组织学表现的NASH患者(81年]。
5。结论
越来越多的证据表明,操作系统中发挥着重要作用的发展肝细胞癌形成通过扰乱正常的细胞功能或遗传物质和干扰信号转导的途径。应用体外抗氧化药物可以控制操作系统损害。然而,到目前为止,没有发现有效的体内抗氧化药物,可以使用。为了设计更有效的方法预防和治疗肝癌,调查更好地了解肝癌发展的机制,迫切需要操作系统损坏,和抗氧化剂(图3)。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
确认
作者承认中国自然科学基金会(国家自然科学基金委)(81170416;81273264)和吉林科学技术的国际合作基金局(20160414022 gh)。