文摘

心血管疾病发病率和死亡率仍是最常见的原因在慢性肾脏疾病(CKD)患者。这项研究的目的是评估氧化应激生物标记和心血管危险因素之间的关系,在慢性肾病患儿左心室肥大。材料和方法。研究小组由1.4 - -18.6岁的65名患者(平均11.2)年1至5 CKD阶段。血清氧化低密度脂蛋白(oxLDL),蛋白质羰基,肌酐,半胱氨酸蛋白酶抑制物C,白蛋白,脂质,高敏C反应蛋白,细胞间粘附molecule-1,胰岛素,血浆肾素活性和醛固酮水平测定。根据CKD患者分为团体阶段。动态血压(BP)人体测量,测量,和超声心动图左心室质量(LVM)进行了计算。结果。血清oxLDL强烈与肌酐(;)、半胱氨酸蛋白酶抑制物C (;)、总胆固醇(;),甘油三酸酯(;),低密度脂蛋白浓度(;)和BP的收缩压值24小时(;)、舒张压(;)、平均动脉压(;)。oxLDL之间显著相关水平,LVM分数(;)被发现。结论。高血压和血脂异常与脂质氧化与CKD的孩子。oxLDLs似乎有价值标记CKD患者氧化应激的关联与左心室肥大。

1。介绍

之间的不平衡及其清除自由基的生成过程的生产优势的活性氧(ROS)被称为氧化应激。控制增加自由基的浓度是假定的病理生理机制之一,许多疾病,如糖尿病、动脉粥样硬化、血管性痴呆,或肿瘤。在生理条件下,活性氧和活性氮物种(RNS)不断产生保护身体免受细菌和也的细胞信号过程的重要性,组织愈合,重建1]。ROS包括超氧化物自由基、过氧化氢和羟基自由基。体内抗氧化剂的作用是实现酶:超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、氧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶,和其他物质如谷胱甘肽、维生素E和C,镁离子、锌、白蛋白、铁蛋白、转铁蛋白、尿酸。

在慢性肾脏疾病(CKD)保守治疗患者在透析,ROS和RNS的增加产量和减少抗氧化状态已经被证明(2,3]。激活肾素-血管紧张素-醛固酮和交感神经系统,以及慢性炎症,导致氧化应激标记的生产。低密度脂蛋白粒子改性过程中氧化(oxLDL)发展基金会属性,成为细胞毒性血管内皮细胞,促进平滑肌的增长,并吸引了巨噬细胞。oxLDL还能抑制巨噬细胞流动性支持脂肪的积累和形成streaks-the动脉粥样硬化过程的初始阶段(4- - - - - -6]。

氧化应激被认为是慢性肾病患者的心血管风险因素之一。在这组患者高患病率的传统危险因素(高血压、血脂异常)和uremia-related(慢性炎症,氧化应激、内皮功能障碍、贫血,液体超负荷,和尿毒症毒素)。许多研究表明增加心血管疾病的发病率和死亡率与CKD的成年人。儿童,因为硬端点,如中风或心血管死亡,很少会评估,代理端点,左心室肥厚(LVH)等更频繁地观察到(7]。

这项研究的目的是评估氧化应激生物标记和心血管危险因素之间的关系,在慢性肾脏疾病患儿左心室肥大。

2。材料和方法

医学考试进行了从2008年6月到2011年2月。执行的研究是根据1975年的赫尔辛基宣言对人类生命伦理委员会批准的研究和大学(KBET / 17 / B / 2006)。家长和患者了解的目标和方法进行研究,给他们的知情同意。

2.1。主题

纳入标准是0-21岁,诊断慢性肾脏疾病。排除标准缺乏病人或家长同意,先天性心脏病或其他主要心脏病,急性感染或其他器官的失败。

2.2。血液采样和生化分析

入院时所有患者血液样本(禁食12小时)。三个样本收集和离心机和血浆和血清冻结在−80°C。生化分析需要确定肾功能进行尿素、肌酐,半胱氨酸蛋白酶抑制物C,电解质,白蛋白,醛固酮,和脂质浓度测量;血浆肾素活性(PRA)评估。血清肌酐和半胱氨酸蛋白酶抑制物C的基础上估计肾小球滤过率(eGFR)施瓦兹(8和填料9公式计算。患者被分成组根据阶段的慢性肾病(CKD组1:阶段1 + 2 (),组2:CKD 3期(肾小球滤过率(GFR) = 30-59),第三组:CKD第四阶段(肾小球滤过率(GFR) = 15 - 29 mL / min / 1.73米²),组4:透析儿童)。

评估氧化应激的浓度氧化低密度脂蛋白颗粒,脂质氧化的影响,蛋白质氧化产生的羰基化合物的浓度。血清高敏感的c反应蛋白的浓度(hsCRP)(美国研发系统);oxLDL (Mercodia Inc .,瑞典);蛋白质羰基化合物(开曼化学公司、美国);和细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)(美国研发系统)和酶联免疫吸附试验(ELISA)测定。胰岛素水平(BioSource、比利时)使用厄玛法测量。

2.3。人体测量和血压测量

每一次访问期间,人体测量参数的患者,体重,身高和腰围测量。体重指数的计算方法是用体重(公斤)除以身高(米)的平方。24小时血压监测(动态血压测量,ABPM)使用90207年太空医疗设备和袖口适当的大小。血压测量是白天在一个20分钟的间隔,在夜里每30分钟。ABPM许可程序的帮助下平均值的收缩压(SBP)、舒张压(菲律宾)和平均血压(平均动脉压,地图)对整个天计算。高血压被定义为英国石油(BP)值等于或超过第95百分位的性别,年龄,和高度(10]。绝对值的身高、体重、BMI的测量转换为得分基于Palczewska和Niedźwiecka公布的数据11]。

2.4。左心室肥大的评估

超声心动图检查由一位经验丰富的专家使用惠普5500单位和S4 S8变频探头。在儿童慢性血液透析超声心动图进行一天两个血液透析过程,而在孩子在腹膜透析,这是表现在日常交流,较低的腹腔透析液的体积。

左心室舒张末期维度(LVEDd)、心室间隔厚度年底舒张(IVSd)和左心室后壁厚度在结束舒张(LVPWd)是由二维制导M-mode超声心动图测量使用胸骨旁的极震区乳头肌水平的看法。直径和厚度是纠正身体表面积(BSA)和正常的范围根据发表的价值评估•卡普曼et al。12]。

LV质量(LVM)所描述的公式计算出Devereux和Reichek13]。LVM分数的高度是根据描述的方法来计算促进et al。14]。LVM指数(LVMI)获得了LVM除以规范化和线性化LVM和高度之间的关系15]。LV肥大(LVH)被诊断出当LVMI是健康的儿童超过第95百分位(16]。我们使用不同年龄组科提供的截止值等。17]。

2.5。统计分析

定性值由卡方检验进行比较。因为数据并没有显示出正态分布的变量,它们作为中位数(25 th - 75)。区别使用克鲁斯卡尔-沃利斯检验组进行比较。斯皮尔曼等级相关的被用来与肾功能水平和氧化应激的标记。使用商用统计软件包进行统计计算(Statistica PL)。的值被认为是显著的统计分析。

3所示。结果

研究小组由65例(41男孩和女孩24日)1.4到18.6岁(平均11.2)年阶段1阶段5 CKD,人恒医疗控制在克拉科夫大学儿童医院。疾病导致CKD的发展中检查孩子,患病率最高的是在肾脏和泌尿系统的先天性异常,31(47.7%),其次是肾炎,8例(12.3%),囊性疾病,7例(10.8%),和其他人来说,19 (29.2%)。

临床数据和基础肾功能参数根据慢性肾脏疾病的阶段展示在表1。

几个参数可能的机制(PRA、醛固酮、内皮dysfunction-ICAM-1 inflammation-hsCRP,胰岛功能亢进)与氧化应激有关根据CKD阶段进行了分析研究。有显著差异值oxLDL CKD阶段3和5之间的浓度(75.81和98.89 U / L;)。没有明显差异,大多数评价参数(表的浓度2)。

研究组41岁的65名患者接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB), 1 + 2 63.6%阶段,第三阶段的72.2%,64.3%在阶段4,分别54.5%,第五阶段。没有区别,孩子ACEI或ARB和没有这个待遇(数据请求)。

氧化低密度脂蛋白的平均浓度为86.94 U /羰基化合物1.69 nmol / L和毫克。蛋白质羰基化合物浓度升高(> 4 nmol /毫克)观察54例6。中位数oxLDL浓度明显高于女孩比男孩(99.86和81.06 U / L;)。

在研究人口oxLDL和年龄之间没有相关性,CKD持续时间、体重、身体质量指数(BMI)分数、尿素、高密度脂蛋白(HDL),白蛋白,胰岛素,hsCRP ICAM-1和醛固酮浓度。研究参数的相关性(PRA,醛固酮羰基、oxLDL ICAM-1, hsCRP,和胰岛素)和肾功能标记进行。最明显的相关性被发现oxLDL:与肌酐的浓度显著相关(;)、半胱氨酸蛋白酶抑制物(;)和表皮生长因子受体在他们的基础上计算(=−0.266;和=−0.296;、职责)。此外oxLDL强烈与总胆固醇(;),TGL (;)、低密度脂蛋白(;SBP)和24小时的血压值(;)、菲律宾(;)和图(;与PRA)和负(=−0.264;)。hsCRP与肌酐显著相关(;),而胰岛素与肌酐(;)和半胱氨酸蛋白酶抑制物C (;)浓度和表皮生长因子受体与填料公式计算(=−0.422;)。

病人被分成4组根据四分位数oxLDL浓度和临床、生化和超声心动图参数组间比较。孩子oxLDL浓度高的特点是明显高于血压、甘油三酯和总和低密度脂蛋白胆固醇水平。在这组也更高的左心室质量被发现(表3)。

超声心动图检查显示LVH 34个孩子。没有明显的羰基化合物的浓度中位数差异的孩子,没有LVH (1.17 (0.62;1.89)和1.29 (0.85;1.96 nmol /毫克;)。高趋势oxLDL值中位数LVH在场的孩子(88.60 (76.24;107.07)和81.06 (61.13;98.35)U / L;),尽管它没有达到统计学意义。

有显著相关性oxLDL浓度和LVPWT (分)(;)。在单变量分析,LVM成绩显著相关与表皮生长因子受体(=−0.427;)、地图(分)(;)、白蛋白(=−0.363;)和oxLDL浓度(;)(图1)。在多变量分析,单独立参数映射(= 0.383;)。排除后的映射方程三个参数与LVM独立相关分数(表皮生长因子受体:=−0.01;;白蛋白:=−0.025;;和oxLDL:= 0.023;)。

4所示。讨论

据我们所知,这是第一个研究比较氧化应激标记和慢性肾脏疾病患儿的左心室肥大。

尽管巨大的技术进步和引进新的药物治疗的患者肾功能受损,这个群体的特征是增加心血管疾病的风险。心血管疾病与死亡率较高的儿童和成人慢性肾病与一般人群相比,(18]。根据美国的数据,估计孩子透析的存活时间是40 -年比正常人短(19]。

CKD患者暴露于高患病率的传统心血管危险因素以及非传统的,如炎症、氧化应激、内皮功能障碍。这些因素负责加速动脉粥样硬化和心脏损害。Fruchart动脉粥样硬化危险因素等人提出了一个分为老、旧/新,新的(20.]。作者列入新代理,甘油三酯,氧化低密度脂蛋白和anti-oxidized低密度脂蛋白抗体,脂蛋白(a),同型半胱氨酸,hsCRP,表明氧化应激和炎症在动脉粥样硬化的作用。大量研究[21- - - - - -24]表明氧化应激标志物浓度增加,如先进的产品的蛋白质氧化、丙二醛、isoprostanes在慢性肾脏疾病患者。孩子透析了抗氧化酶活性降低和减少微量元素的水平(25]。根据不同作者,氧化应激中起核心作用的发展和加速动脉粥样硬化的进展在肾功能受损的患者23]。

我们的数据表明,尿毒症本身氧化应激是一个重要的贡献者。研究小组的慢性肾脏疾病患儿之间的显著相关性氧化低密度脂蛋白的浓度和血清肌酐和半胱氨酸蛋白酶抑制物C。最高的平均浓度oxLDLs发现群孩子接受透析。此外,重大影响传统的心血管危险因素,高血压和脂质紊乱,严重的氧化应激在CKD的孩子。oxLDL浓度相关的强烈与24小时收缩压、舒张压、平均动脉压值和总胆固醇,甘油三酯,低密度脂蛋白胆固醇水平。肾功能障碍缺乏相关性血浆肾素和醛固酮水平以及活动可能是与nephroprotection的广泛使用,在慢性肾脏疾病的早期阶段开始。从研究人口63%的儿童服用ACEI或ARB。

他汀类药物越来越广泛应用于儿童,尤其是那些有家族性高胆固醇血症(26]。鉴于CKD患者心血管风险高和缺乏功效脂饮食限制的正常化,似乎合理的执行临床试验,确定他汀类药物治疗的适应症在这些儿童和青少年。一些最近的研究表明,他汀类药物的使用不仅可以抑制胆固醇合成也有重要的多效性的影响,如抗氧化剂和cytoprotective能力。张等人的研究显著减少8周观察辛伐他汀治疗后CRP水平在血液透析患者中,反映了他汀类药物的抗炎作用[27]。在研究Kumar et al ., 257透析患者的回顾性分析,他汀类药物治疗和降低CRP水平之间的关系被发现(28]。此外,在另一项研究中一个重要的他汀类药物使用和降低il - 6水平之间的关系被确定(29日]。抗炎作用的结果之外的他汀类药物治疗可能超过CKD患者降脂效果,但为儿科人口没有足够的数据。

在过去的几十年里,一些研究调查的作用氧化应激在成人进行慢性肾脏疾病(30.]。穆勒等人研究DNA损伤表现出更高程度的氧化应激在hemodialyzed患者中,与健康志愿者(31日]。金田等人发现AOPP浓度升高患者的缺血性心脏病和血液透析治疗。应该指出,冠心病的严重程度与AOPP四分位数(32]。hemodialyzed病人的浓度丙二醛(MDA)——衡量脂质peroxidation-was显著高于CKD患者保守治疗和健康受试者33]。另一方面,的浓度antioxidant-superoxide dismutase-was减少。的结合增加氧化应激和脂质紊乱会导致动脉粥样硬化的进展过程的慢性肾脏疾病患者。坂田和他的同事们发现增加积累先进的糖化终端产品在动脉粥样硬化lesions-from内膜的增厚的动脉粥样硬化斑块患者终末期肾病(34]。尸检的主动脉部分pentosidine和MDA含量增加的分数在血透患者中弹性蛋白被发现。glycoxidation修改过程的弹性蛋白和脂质过氧化可能导致血管病变夸张在终末期肾病患者35]。

的主要因素影响左心室质量的提高我们的研究是高血压。等其他参数oxLDL高、低白蛋白浓度和低eGFR与LVM。高的研究群孩子oxLDL水平明显更高的LVM和左心室后壁厚度。未来的研究需要评估oxLDL氧化应激生物标记的靶器官损害的孩子。Holvoet等人提出了评价循环氧化的浓度检测的方法更精确的心血管风险评估。成人冠状动脉疾病确诊血管造影术oxLDLs浓度显著升高。oxLDLs之间的显著相关性和大部分弗雷明汉风险因素也证明(36]。hemodialyzed患者,特别容易受到氧化压力,有益的抗氧化剂使用大剂量维生素E的形式在二级预防中所示的空间研究[37]。维生素E治疗一段大约两年减少心肌梗塞的风险,缺血性中风和周围性血管疾病。供应的不同抗氧化剂(N-acetyl-cysteine)导致减少细胞内氧化应激和细胞凋亡的发生率在T细胞在儿童慢性血液透析(38]。

在研究人口hsCRP之间显著相关,血清肌酐浓度。应该强调,儿童记录hsCRP浓度不超过3 mg / L的值表明增加心血管风险与慢性炎症的严重程度有关。在成人血液透析相比,羰基化合物的浓度明显高于健康受试者被观察到。Danielski和合作者建议增加氧化应激与炎症和吞噬细胞的激活可能优先增加醛形成和氧化硫醇组织蛋白质而不是促进脂质过氧化作用[39]。在成人糖尿病蛋白质羰基(PCO)含量高于健康对照组和血液透析过程中造成额外的PCO高程水平(40]。缺乏蛋白质羰基含量的显著增加患有晚期CKD的儿童比成年人可以导致各种疾病导致肾功能受损。在成人中,最常见的慢性肾病的原因是糖尿病和长期的高血压和孩子,先天性异常的肾脏和泌尿道。在我们的研究中没有胰岛素和oxLDL浓度之间的相关性。

慢性肾脏疾病经常伴随着白蛋白水平降低,在成人和儿童(41,42]。血清白蛋白浓度被发现死亡率的独立预测因子在广泛的临床和研究设置成人(43),尤其是那些终末期肾病(44]。死亡率的增加营养不良,独立的一个条件,直到最近才被认为是白蛋白水平降低的原因(44]。白蛋白是假设主要和主要循环抗氧化剂45]。几个研究人员评估低白蛋白血症之间的关系和氧化应激与CKD成人;但是没有数据可供儿童人口。水平的炎症和氧化应激标志物增加相比,hypoalbuminemic normoalbuminemic终末期肾病成年人接受血液透析的研究Danielski et al。39]。金子和合作者发现显著降低血清水平的生物抗氧化剂势成人原发性肾病综合征(46]。在我们的研究中我们发现白蛋白和oxLDL浓度之间没有相关性。低白蛋白与水分过多,因此,高血压(42和左心室肥大47]。我们之间表现出显著的负相关白蛋白浓度和左心室质量表达分数。

在动脉粥样硬化过程的早期阶段有一个激活的粘附分子,促进单核细胞的粘附血管壁内膜及其迁移。由于慢性炎症粘连分子属于免疫球蛋白家族:ICAM-1(细胞间粘附molecule-1)和VCAM-1(血管粘连molecule-1)对内皮细胞表达。Ridker等人工作的可溶性ICAM-1粘附分子的浓度增长的一个主要在绝经后妇女心血管疾病的风险因素和风险增加2.6倍之间的最低和最高四分位数ICAM-1水平(48]。研究人群的慢性肾病患儿,肾功能损害的程度对等离子体的影响ICAM-1被发现。此外,没有ICAM-1与氧化应激生物标志物的相关性。

5。结论

在慢性肾脏疾病患儿的浓度的增加氧化检测与疾病的进展。这种氧化应激生物标志物有密切关系24小时血压值、甘油三酯和总和低密度脂蛋白胆固醇水平。氧化检测似乎有价值标记CKD患者氧化应激的关联与左心室肥大。与成年人相比,蛋白质羰基含量没有增加CKD的高级阶段。

利益冲突

所有作者披露没有利益冲突与这项工作。

确认

这项工作被授予国家科学中心的支持。N N407 1694 34。论文的出版被领先的国家研究中心共同投资。

补充材料