文摘
心力衰竭(HF)的患病率仍在增长在世界范围内,与巨大的人类,社会和经济成本,尽管巨大的努力在理解致病的机制和发展中有效的疗法,这种综合症转变成一种慢性疾病。心肌氧化还原平衡是一个标志的综合症,因为过多的活性氧和氮物种能像信号分子在肥厚和心力衰竭的发病机制,导致细胞钙处理的失调,收缩的机械、心肌能量代谢,细胞外基质的沉积。最近,随着新的有趣的理解心肌ROS和RNS信号通路的进步,新的有前途的治疗方法具有抗氧化特性正在开发,记住,清除ROS和RNS简短地是有害的,因为这些分子生理心肌内稳态中也扮演了一定的角色。
1。介绍
心力衰竭(HF)的患病率仍在增长在世界范围内,与巨大的人类,社会和经济成本(1- - - - - -6],尽管巨大的努力在理解致病的机制和发展中有效的疗法,这种综合症转变成一种慢性疾病。最近,随着新的有趣的进步在理解细胞内信号通路,控制心脏衰竭的主要改变流程(如细胞钙处理和收缩机械、心脏肥大和扩张,和心肌能量代谢),新的有希望的治疗方法正在开发中。良好,没有心脏的心肌细胞氧化还原平衡,,在这篇文章中,我们回顾和讨论高频的病理生理学,记住,ROS和RNS发挥重要作用在生理心肌内稳态信号分子。
2。心力衰竭是一种全身性疾病
心脏功能障碍的病因是异构的,尽管个人与高频疲劳,而常见的症状,呼吸急促,液体潴留。一半的心力衰竭患者存在收缩和扩张失败的心(收缩期心衰),而其他患者有正常的收缩功能保存射血分数(EF)和nondilated,但往往过分生长,心。后者也叫高频保存射血分数(HFpEF) [7]。
收缩性心力衰竭的发病机制的核心是减少左心室(LV)收缩功能,由于初始缺血性侮辱(如心肌梗死,心肌梗死)或nonischaemic侮辱(包括遗传和炎症性心肌病、高血压、代谢疾病,或毒性损伤)。这些侮辱诱发一系列不可阻挡的补充身体的反应,包括保留肾脏、盐和水的神经激素的释放和激活细胞内的信号级联修改的心脏和血管细胞和器官形态和功能。这样的回答最初抵消减少心脏性能但后来成为疾病过程的一部分,增加器官衰竭和临床预后恶化1- - - - - -7]。
3所示。神经体液的适应性
建立了心脏收缩功能障碍时,身体会增加交感神经递质释放,肾上腺素和去甲肾上腺素,和神经激素,包括血管紧张素ⅱ(ATII)、内皮素、利钠肽。这些事件有助于维持心输出量,增加率和心脏收缩、强度和液体潴留。这种慢性刺激成为心力衰竭的预后不良和恶化[8]。事实上,当前心衰治疗主要依靠得罪这样的神经体液的激活途径β肾上腺素和血管紧张素受体封锁和血管紧张素转换酶(ACE)抑制和血流动力学控制硝酸盐和利尿剂,产生血管舒张的净效应,降低血压,因此卸货的心(1- - - - - -7]。基于封锁的疗法β肾上腺素能受体(βars)、抑制血管紧张素转换酶、血管紧张素ⅱ受体AT1封锁,和醛固酮受体的封锁生存和改善心力衰竭患者的症状(1,7,9- - - - - -11]。
4所示。精力充沛的崩溃在心力衰竭
心脏是一个器官储存能量的能力有限。因此,供应高和持续工作负载,它需要基质快速高效地产生,主要来自循环脂肪酸(FA)而不是从葡萄糖。失败的心进入能源效率低下和饥饿的状态,主要是由于破坏能量代谢的调节,减少了ATP的可用性,或改变基板利用率(7,12]。
改变能量代谢的正常使用脂肪酸(由于下降在脂肪酸代谢相关基因的表达13])对使用葡萄糖,这可能导致不同的底物氧化,因此线粒体功能,一直在观察缺血性和nonischaemic心力衰竭(13- - - - - -16]。因此,这种转变的新陈代谢水平,心肌ATP依赖糖酵解生成(17,18]。这种情况有重要的消极后果在心力衰竭等具体情况与糖尿病相关(19]。在这种情况下,减少足总氧化不是伴随着增加葡萄糖或乳酸氧化提供ATP,从而导致心脏衰竭的一个充满活力的赤字,与整体疾病严重程度(13,18]。重要的是,糖尿病,高血糖本身,独立的足总利用率,能够导致细胞紊乱和自适应和不适应的过程涉及众多,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,葡萄糖转运蛋白,和年龄20.,21]。在这种背景下,线粒体未能产生足够的ATP,耦合ROS生成增加,顺向ROS-induced转译后的修改EC耦合机械的重要蛋白质的直接参与糖尿病心肌病(21,22]。
在失败的心中不仅ATP合成ATP存储是改变。磷酸肌酸分子ATP存储,ADP,转化为肌酸和肌酸激酶ATP,从而快速生成能量时,它是必要的。磷酸肌酸的浓度比ATP作为能量平衡的措施。这个比例是发现异常在心力衰竭的ATP通量(23]。
5。氧化应激和心脏衰竭
氧化应激是通常被称为不平衡比率生产和清除氧自由基的有害的氧化不同基质(蛋白质、脂质、核酸等)。prooxidative条件可以的发病是由于hyperactivation不同的活性物种来源(见下文)或抗氧化防御系统的损耗或两者兼而有之。目前尚不清楚是否被认为是导致氧化应激,索引,或心脏衰竭的中介。在接下来的段落的来源和影响prooxidant将描述为了阐明氧自由基的作用在心脏衰竭的发病机理(图1)。
6。来源的活性氧和氮物种在心力衰竭
过度的神经激素的刺激和充满活力的赤字与线粒体功能障碍导致的氧化应激(21,24)与生产过量的活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS),被广泛认为是催化剂的心脏功能障碍和病理高频重塑,这是特点是改变兴奋收缩(EC)耦合速度异常降低心脏收缩和放松肌肉。其他相关事件高频发生和发展不适应的肥厚性心肌反应,细胞外基质重构,改变组织能量损失的可行的心肌细胞,血管和毛细血管异常和炎症4,7,25- - - - - -30.]。心肌氧化还原失衡可能是负责任的,至少在某种程度上,这种异常(22,31日]。可以从内部产生的ROS和RNS心肌细胞由几个细胞来源,包括“直接”生产,如NADPH氧化酶系统,脂氧合酶,环氧酶,氧化酵素,线粒体氧化磷酸化,一氧化氮合酶3 (NOS3或以挪士)[25- - - - - -27,32- - - - - -34)和“间接”(自由基的生产诱发)如细胞因子、生长因子、血管紧张素ⅱ,儿茶酚胺,压力过载,黄嘌呤氧化酶类、儿茶酚胺和5 -羟色胺的单胺氧化酶类、酶分解代谢。此外,心肌提供内生非酶的(即、谷胱甘肽、维生素E和C,β胡萝卜素(33),硫辛酸、辅酶q和生理上异化ROS生成尿酸盐)和酶系统(25]。
NADPH氧化酶类细胞活性氧的来源很重要,关键在许多病理生理条件,导致心脏疾病(25,35- - - - - -37]。NADPH氧化酶酶是由复杂的七催化亚基,Nox1-Nox5 Duox1和Duox2。Nox2和Nox4表示在心脏和产生ROS NADPH的电子转移分子氧。在生理状态,Nox2易位是静止的,刺激的调控蛋白激活氧化酶复杂的膜(25,38]。G-protein-coupled受体受体激动剂、细胞因子和生长因子可以刺激Nox2产生活性氧。另一方面,Nox4持续活跃,调节其表达水平(25,37]。Nox2和Nox4 LV功能障碍的发病机制中的关键球员。事实上,心肌梗死后,细胞肥大和凋亡显著降低Nox2-deficient小鼠主动脉环,用更少的LV扩张和更好的函数相对于野生型小鼠(25,37,39]。同时,Nox2-containing NADPH氧化酶类扮演一个角色在ATII-induced肥大独立的压力过载(37]。底层机制的基础prohypertrophic Nox2效果依赖,至少在某种程度上,对线粒体蛋白质的氧化诱导增加生产导致线粒体功能障碍(39]。同时,Nox4-containing NADPH氧化酶类是重要的病理生理学的从压力超负荷心肌肥大:从c-Nox4压力超载的心−−/老鼠减少肥大和间质纤维化和细胞凋亡和改善了LV功能与野生型相比,25,37,40]。人类心脏衰竭表现出增强的NADPH氧化酶激活(41)一起并行激活下游信号组件ERK1/2物,p38 [42]。此外,Nox4水平逐渐增加心肌细胞老化;有趣的是,细胞凋亡也增加了在增强Nox4引起细胞凋亡的表达(25,37]。Nox4似乎产生主要是H2O2,而Nox2生成主要(35,36]。
ROS也可以由黄嘌呤氧化酶(XO),一种酶,这种酶属于molybdoenzyme家庭(包括酶如醛氧化酶和亚硫酸盐氧化酶)(43]。这两个和H2O2XO可以被氧化生成的羟基化XO的嘌呤基板。抑制黄嘌呤氧化还原酶改善心脏结构和功能在自发性高血压/心力衰竭大鼠(25,44]。同时,可以激活XO NAD (P) H氧化酶(25,45]。与野生型的动物相比,心肌XO活动没有增加心肌梗死后p47phox−−/老鼠(胞质基因剥夺p47phox, NADPH氧化酶组件)。令人失望的是,XO抑制剂,如嘌呤模拟别嘌呤醇nonpurine模拟febuxostat,临床使用时,并没有对人类起到有益作用缺血/再灌注和心脏功能障碍(25),尽管一些成功在动物研究46- - - - - -48]。实际上,黄嘌呤氧化酶在人类心脏的重要性和作用一直质疑(49]。
由于其高能量需求,心脏细胞拥有大量的线粒体,不仅可以产生ATP,还可以产生活性氧的副产品线粒体呼吸。线粒体ROS产生因为转移电子通过电子传递链不是完全有效的(50),与在线粒体产生可衡量的速度在生理氧化磷酸化。大多数线粒体具有相对较短的半衰期(43]。在线粒体中,锰超氧化物歧化酶(SOD)位于矩阵在铜/锌SOD膜间隙:这两种酶可以改变在H2O2,这不是那么被动很容易扩散,表现为信号分子(51]。另一种酶反应是由其他抗氧化酶,如谷胱甘肽peroxidase-1和过氧化氢酶,它可以转化为H2O2来啊2和H2O (50]。然而,一个线粒体prooxidant和抗氧化系统失衡可以使线粒体氧化应激。不同于H2O2,哦(氢氧自由基)不能被酶分解反应,但只能通过内源性或淬火食品抗氧化剂。哦有很短的半衰期和很活泼在活的有机体内;因此,它被认为是一个非常危险的分子(52]。哦是一个球员在再灌注损伤,在高频,中风,心肌梗死,在Ca2 +骑自行车和肌丝Ca2 +敏感性试验心肌准备(33,53]。
产生更多的线粒体ROS在压力条件下,众多缺血/再灌注和心脏功能障碍(43,54- - - - - -56]。不仅可以生成活性氧内线粒体膜,而且在线粒体外膜由于单胺氧化酶类(人物形象)A和B在氧化脱氨基作用的儿茶酚胺和5 -羟色胺(57)(图1)。
7所示。抗氧化防御
抗氧化剂可以主要分为2组:外生和内生。从外源性抗氧化剂来源通常介绍了饮食,包括(但不限于)维生素(A和C)、类胡萝卜素、类黄酮(58,59]。另一方面,内源性化合物具有抗氧化特性的生化酶原产地可以(GPx,超氧化物歧化酶和过氧化氢酶)或非酶的抗氧化剂(维生素E、谷胱甘肽和胆红素)[33]。心力衰竭的治疗方法旨在减少氧化应激会受益于减少自由基的生产和提高抗氧化防御减少两者之间的比率。
8。一氧化氮合成酶的双刃剑作用在心脏功能障碍
一氧化氮合成酶(诺斯)是非常有趣的分子产生没有氧化氮终端胍L-citrulline精氨酸。诺斯出现在3亚型(43]:内皮NOS3(以挪士)和神经元NOS1 (nNOS)在心肌细胞持续表达,而诱导NOS2(间接宾语)不在正常的心肌,但其表达可以诱导促炎介质(25,60- - - - - -63年]。不可以有不同的生物效应的转译后的亚硝化/亚硝基化特定的半胱氨酸硫醇残留[43),主要是由于细胞的位置没有生成(28,64年]。NOS3主要位于成sarcolemmal小窝和t管,它与caveolin-3调节其活动和与许多细胞表面受体和连接β肾上腺素和血管舒缓激肽受体43,65年,66年]。NOS3-generated没有一个关键的角色在令人沮丧的收缩性和调节β肾上腺素的刺激。相反,NOS1通常所描述的肌浆网和coimmunoprecipitates阿诺定受体(RyRs),从而增加收缩性不改变ICa (25,28,61年]。因此,在NOS3相比,似乎NOS1主要对心肌正性肌力作用[43,61年]。
重要的是,没有还在维护中扮演着重要的角色/不稳态,可以抑制XO,因此行为是一种抗氧化剂(25,67年,68年]。心脏病理生理学,维护亚硝基的/氧化还原平衡RNS和ROS是至关重要的25,27],因为过度的氧化和nitrosative压力是关键在许多有害对心肌的影响。事实上,氧化/ nitrosative压力调解细胞损伤的细胞器,DNA、蛋白质、脂质等大分子和最终会使心肌细胞死亡(29日]。氧化应激时固有的抗氧化剂防御不能防止过量的活性氧产量。
有趣的是,在某些病理条件下,包括高频、NOS可以分开,因此从还原酶域电子的流动可以转向分子氧血红素精氨酸,而是与追随者生产(69年,70年]。的机制,可能是负责NOS3解偶联,四氢生物蝶呤(BH4的基本代数余子式NOS)缺陷通常被描述(71年- - - - - -73年]。此外,过量的活性氧可以进一步加剧NOS解偶联(25]。不能够反应和由诺斯与ROS交互。事实上,在高频,ROS和RNS由不同来源可以减少没有生物利用度。这种相互作用对心肌收缩性有显著影响(33]。失败的心里,除了降低抗氧化防御系统,减少水平不能带来进一步增加活性氧因为NOS解偶联(64年)(图1)。的注意,ROS如超氧化物可以直接淬火可利用没有即使没有影响NOS的表达和活性(74年]。超氧化物阴离子()可以与没有反应,形成过氧硝酸盐等活性物种,生产异常nitroso-redox进一步平衡和心肌紊乱(26,30.]。重要的是,在心肌细胞介导S-nitrosylation特定的半胱氨酸(33,75年),对Ca的影响2 +通量和EC耦合(33,76年),但高水平的可以抑制生理S-nitrosylation。高浓度与没有形成过氧亚硝基可以产生大量的细胞毒性作用可能改变兴奋收缩偶联(26,77年,78年]。此外,在没有到达,NOS1从肌浆网(SR)亚细胞位置sarcolemmal膜(43,79年),破坏了时间和substrate-dependent NOS严密监管。此外,高水平的NOS2似乎没有细胞,至少部分心肌inotropy钝化后的原因β肾上腺素能刺激(80年,81年]。
9。ROS-Mediated改变心脏功能障碍
在心脏,ROS刺激转录因子促进肥厚性信号,因此产生心脏增长,重构和功能障碍。ROS影响心脏收缩性和生存4,7,25- - - - - -30.]。心肌细胞凋亡存在于肥大和高频有助于发展和进展的心脏功能障碍(33,82年]。高水平的ROS在细胞凋亡起到关键的作用。事实上,在相对较低的水平,ROS刺激蛋白质合成,同时,在更高层次,有激活物和p38 MAPKs Akt和诱导细胞凋亡33]。有趣的是,在大鼠心肌细胞,H2O2微摩尔的较低浓度显著减弱收缩功能,激活ERK1/2激酶没有影响生存,在浓度较高的微摩尔的H2O2可以通过物刺激细胞凋亡和p38激酶(52]。
ROS的prohypertrophic信号调解α1肾上腺素和血管紧张素ⅱ途径[83年- - - - - -87年),通过Ras硫醇监管(88年]。在心脏,不同的调制信号通路参与心脏肥大,包括蛋白激酶C (PKC)的MAPKs p38,物,apoptosis-signaling激酶1 (ASK-1), ERK1/2 [33),NF -钙调磷酸酶B,许多酪氨酸激酶,Akt, Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase (PI3K) [25- - - - - -27,89年,90年),可以通过ROS刺激。有趣的是,H2O2刺激肥大通过激活PI3K以时间和剂量依赖性的方式(91年]。
ROS也可以刺激心肌纤维化,从而导致心肌重构(92年,93年]:ROS可以激活心脏成纤维细胞(94年),调节胶原蛋白合成(95年),并激活转译后的矩阵metalloproteases(基质金属蛋白酶)分泌的一种活动形式(96年]。
最后,ROS能兴奋收缩的调节蛋白(EC)直接耦合机械(97年)(图1)。ROS关键硫醇氧化RyR增加开放概率从而提高Ca2 +释放,加剧了Ca2 +过载和肌细胞功能障碍(7,98年,99年]。ROS也可以目标sarcolemmal l型2 +通道,从而抑制Ca2 +当前的(One hundred.]。此外,他们可以直言不讳的活动肌浆网钙2 +腺苷三磷酸酶(SERCA2),在控制中扮演着重要的角色2 +骑自行车,顺向细胞功能障碍(33,101年]。有趣的是,可以已经发现在细胞低表达的SERCA2a过分生长ROS治疗后(33]。激活的钙2 +-calmodulin-dependent蛋白激酶2 (CaMKII) ROS (102年]是批判与重构离子体内平衡的各种实验肥大模型(103年,104年)包括家族性肥厚性心肌病(105年]。在心肌,ROS能调节其他重要渠道的功能,包括钠离子通道、钾离子通道,离子交换剂,如Na+/ Ca2 +换热器(NCX)和Na+/小时+换热器1型(33,106年- - - - - -110年]。另外,在高频成分会引起心脏功能障碍的降低作用(Ca2 +灵敏度(111年,112年]。
10。抗氧化治疗心力衰竭
10.1。标准治疗心力衰竭,具有抗氧化性能
在过去的几十年,治疗心力衰竭改变了不止一次,随着疾病的进展病理生理知识。它最初集中在心脏的血流动力学控制和卸载血管舒张和利尿剂。然后,补偿神经激素的响应的概念不再被认为是有益的,而是心力衰竭恶化介绍肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂,以及β阻滞剂,现在作为当前的疗法。然后在削弱治疗集中在肌肉刺激心脏,但这些疗法是留出由于其不利影响在长期使用时(113年几个临床试验[]证明了1,4,7,114年- - - - - -118年]。在过去的几年,植入式设备产生了显著的影响在心力衰竭的管理,由于电气设备由微处理器控制可以提供治疗,监测疾病,预防心源性猝死(2,3,7]。有趣的是,它必须承认,标准高频疗法是基于许多药物,具有氧化还原性质(表1)[43]。例如,目前的治疗与血管紧张素转换酶抑制剂和ATII受体阻滞剂(arb)可以限制ROS有害信号(43,119年]。事实上,通过G ATII可以诱导肥大α问介导的通路,包括活性氧生成和ROS-associated激活下游信号(各种85年,120年]。因此,在临床实践中,封锁ATII生产或ATII绑定AT1受体可以延长患者的生存。值得注意的是,抗氧化剂,对抗活性氧的影响也可以冲ATII-induced肥大(43,86年]。
螺内酯抑制醛固酮的行为,削弱的心肌氧化剂和profibrotic条件高频的一个特点。事实上,醛固酮能够激活NADPH氧化酶类,从而增加活性氧的生产(43,121年]。同样,氧化还原平衡的校正与eplerenone在高频的治疗效果43,122年,123年]。
有趣的是,最近的研究对心脏再同步化治疗(CRT)表明这一重要设备治疗的有利影响也涉及,redox-mechanism众多。尤其是在dyssynchronous高频,Cys294线粒体F1-ATPase可以用另一个半胱氨酸残基形成二硫键,同时引入CRT防止二硫的形成与S-nitrosylation Cys294 [124年,125年]。
卡维地洛是β1,β2-adrenergic受体拮抗剂与额外的血管扩张性α1-blocking属性(126年]。其结构包含一个咔唑卡维地洛的一部分也可以被认为是一种强有力的抗氧化剂(126年- - - - - -128年),由于增加生产或减少失活(126年,129年]。
第三代β拦截器nebivolol,同时刺激β3-adrenergic受体(AR),可以提高信号常常迷失在高频,因为较低的生物利用度。eNOS-dependency nebivolol有益的影响超出了传统的β受体阻滞剂是演示实验模型的mi和肥大130年,131年]。最近的一项研究[132年)还表明,microdomain-targeted增强心肌β3 ar / NO-cGMP信号可能是负责任的,至少部分β1-adrenergic antagonist-mediated保存volume-overloaded犬心脏功能的模型。另外,BEAT-HF试验(NCT01876433)是最近评估口腔治疗的疗效β3基于“增大化现实”技术的受体激动剂在慢性心力衰竭,也探索潜在影响心脏舒张功能,症状,复极化时间和安全(表1)。
10.2。药物与氧化还原效果不是主流治疗心力衰竭的方法
其余没有/ cGMP信号对心力衰竭的动物模型提供了有益的影响通过磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制[133年)和补充BH4 (73年]。cGMP / PKG (cGMP-dependent蛋白激酶)通路消极控制压力反应信号。cGMP在利钠肽生成绑定其受体与微粒guanylyl环化酶或在没有可溶性guanylyl酸环化酶的激活。重要的是,cGMP控制磷酸二酯酶的活动(进而控制阵营和cGMP水解),然后激活包裹。这一重要的激酶磷酸化Ca2 +通道、肌凝蛋白磷酸酶RGS2(负调节G-protein-coupled受体)和伊拉克(调节inositol-1, 4, 5-trisphosphate-dependent Ca2 +信号),肌钙蛋白I,受磷(134年]。加强cGMP / PKG信号通过抑制PDE5似乎能够减弱和反向压力超负荷引起的心肌肥大(133年)和急性和慢性β肾上腺素的刺激,也防止ischaemia-reperfusion损伤和心肌细胞凋亡诱导antitumoral代理(135年- - - - - -137年]。尽管第一个临床试验与西地那非在高频一直令人失望,cGMP途径的概念是一种很有前途的目标利用已经被最近的结果证实的有益影响neprilysin抑制联合arb (138年]。
辛伐他汀(NADPH氧化酶抑制剂)和别嘌呤醇(黄嘌呤氧化酶类抑制剂)对抗氧化应激和干扰ROS-mediated肥厚性信号(139年),削弱心脏重塑。特别是,他汀类药物可以抑制Rac1 isoprenylation和激活和其他蛋白质的ρ的家庭,因此降低NADPH氧化酶活性(43,140年]。此外,看来,他汀类药物有直接对脂质抗氧化的影响,它已被证明,低密度脂蛋白的氧化,VLDL和高密度脂蛋白可以抑制羟基代谢物阿托伐他汀(43,141年]。此外,短期和长期与他汀类药物治疗有利于内皮功能障碍(43]。从安德烈斯和他的同事们最近的研究142年]表明,急性心血管效应引起的辛伐他汀涉及蛋白质帕金刺激mitophagy,防止甲羟戊酸积累。黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇目前研究在糖尿病患者心肌梗死后的改善重构(clinicaltrials.gov:NCT01052272)[139年]。
增强细胞最近显示降低线粒体钙2 +吸收,增加活性氧产量(110年]。同一组能够防止这种增强了线粒体ROS生成抑制剂的Na+/ Ca2 +换热器(mNCE)减少Na+全身的Ca2 +出口(109年]。反过来,ROS可以激活Ca2 +/ calmoduline激酶二世(104年,143年,会增加后期通过交互Na+通道(144年,145年),从而生成一个高的恶性循环和氧化应激110年]。高将刺激NCX和细胞内钠+会与细胞外钙交换2 +与顺向Ca2 +过载和机电功能障碍,在一个场景,在该场景中,SERCA2a抑制RyR2是由活性氧激活(146年,147年]。因此,高可以认定为一个有趣的治疗目标治疗心力衰竭(102年]。事实上,抑制晚期在实验高频(ranolazine已被证明是有益的102年,148年- - - - - -151年]。
其他有前途的治疗目标是monoaminoxidases:毛泽东和毛泽东B最近提出发挥作用在实验通过增加代H肥大和失败2O2。药物或基因操纵的酶可以证明有利于心脏功能障碍(25,152年,153年)(表1)。
10.3。新颖的治疗目标化合物ROS / RNS信号通路
其他有趣的化合物可以改善心脏功能的作用于氧化还原环境已确定。SS-31 (mtp - 131, Bendavia) [154年)是一种mitochondria-specific抗氧化剂,似乎减少LV肥大ATII-induced肥大的小鼠模型(155年)和改善postinfarction心脏功能预防和恢复不良的左室重构mitochondria-related老鼠的基因表达(156年]。四个阶段我和Bendavia试验已经完成,正在进行二期试验在缺血性心肌病(139年,157年]。
白藜芦醇是一种广泛使用的抗氧化剂膳食补充剂与前途的实验结果在压力超负荷心肌肥大,但有利影响临床肥大尚未报道139年,158年]。
目前,在心力衰竭治疗的空间性肌力治疗如多巴胺、多巴酚丁胺,药物非常有限的死亡率与与这些药物长期治疗115年- - - - - -117年]。硝酰(HNO)代表一个可选择的方法。HNO 1-electron-reduced和质子化了的没有兄弟姐妹,不,是气体信号分子和一个强有力的血管舒张。然而,HNO似乎截然不同的化学和生理性能和独特的信号通路的没有159年,160年]。HNO最初发现诱发静脉和动脉扩张和积极inotropy完好无损没有心。之后机械的研究揭示了多个路径,结合其他的策略方法。临床兴趣HNO是美德的正性肌力作用增加。体外实验表明正性肌力和lusitropic HNO的性质,而后来的研究在健康和心力衰竭犬模型HNO捐赠者天使的盐(Na2N2O3)展示了装入独立LV收缩性得到显著提升,与体积减少预加载和舒张压(161年,162年]。这些有利影响似乎独立的阵营/蛋白激酶A (PKA)和cGMP / PKG信号(163年)不修改l型钙通道的活动(164年),而是相关修改特定的半胱氨酸残基在受165年,166年]和SERCA2a [167年)和肌丝蛋白,与Ca增加关联2 +敏感性和力代(168年]。最近,一个新的HNO捐赠者,cxl - 1020,已经被开发出来,动物和临床研究似乎证实了正性肌力和lusitropic效应(118年,169年- - - - - -171年)(表1)。
11。结论
ROS和RNS生理浓度是有益的分子和细胞信号通路的调控中发挥作用(28]。ROS / RNS代是适当的精细调控心肌内稳态。尽管氧化和nitrosative压力可以是有害的,可能因此构成在心力衰竭治疗目标,不加选择地消除活性氧和RNS的抗氧化治疗可能不会提供任何改进,甚至可能损害生理细胞功能导致完全丧失ROS / RNS信号(172年- - - - - -175年]。事实上,抗氧化剂被证明能够抵消许多动物模型的心脏重构和改善收缩性心力衰竭。然而,当翻译临床领域,这样的治疗策略(64年)没有显示预期的效益,甚至恶化死亡率(176年),当抗氧化作用被其他制药和生物属性不是平行的,至于卡维地洛(126年]。重要的是,ROS生物对心肌细胞的影响取决于网站的一代。因此,更具体、针对性和“区分”抗氧化方法生硬的地方ROS / RNS生产可能会更成功地对付不可逆氧化的修改。此外,因为在心脏病的线粒体活性氧的主要发电机,决定整体心肌氧化还原条件下,治疗策略旨在消除病变的线粒体,从而促进mitophagy,可能有助于减少氧化应激和改善心脏功能176年]。
利益冲突
卡洛·g·Tocchetti的coinventor加拿大专利号2613477:“积极Inotropes硫醇敏感”,12月3日发布的2013年。