文摘gydF4y2Ba
尽管抗氧化剂,氧化还原调节和神经精神障碍已被广泛研究多年,该领域将受益于一个综合和确证的审查。我们的主要目标是描述化合物的生物意义,调节我们的氧化还原状态(即。,reactive species and antioxidants) as well as outline their current role in brain health and the impact of redox modulations on the severity of illnesses. Therefore, this review will not enter into the debate regarding the perceived medical legitimacy of antioxidants but rather seek to clarify their abilities and limitations. With this in mind, antioxidants may be interpreted as natural products with significant pharmacological actions in the body. A renewed understanding of these often overlooked compounds will allow us to critically appraise the current literature and provide an informed, novel perspective on an important healthcare issue. In this review, we will introduce the complex topics of redox modulations and their role in the development of select neuropsychiatric disorders.
1。氧化还原调节是什么?gydF4y2Ba
作为一个动态的环境,各种各样的化学反应经常发生在我们的细胞。常见的一种反应,reduction-oxidation(氧化还原反应),起着至关重要的作用在维持细胞功能(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),包括代谢周期(例如,河畔gydF4y2Ba+gydF4y2Ba和NADH回收)和解毒的有害物质(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。在这些反应中,通常由一种酶,促进一个反应物失去电子被氧化和另一个收益相同的电子(成为减少)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。因此,我们的细胞必须保持一个微妙的电平衡的各种大分子组成。这之间的平衡细胞内的氧化和减少的化合物被称为氧化还原状态(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。在一个健康的细胞,维持这种平衡作为我们的自然结果,内源性抗氧化防御抵消活性物种的连续生产。在正常情况下,活性物种通常产生新陈代谢的副产品(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。然而,随着时间的推移,我们的身体已经进化适应不仅给这些活性物种,使用它们来完成有用的生物功能(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。在这种情况下,这种平衡的抗氧化剂和活性物种是由一个中断gydF4y2Ba多余的gydF4y2Ba或gydF4y2Ba缺乏gydF4y2Ba任何一个,我们的身体体验强烈调制的氧化还原状态,通常被称为氧化应激(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
氧化还原调制的定义是一个不平衡的氧化还原状态。如果这种不平衡是转向更氧化环境中,它的特点是改变细胞动力学和不同程度的DNA, RNA,蛋白质,脂质损伤(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。虽然有很多碳和溴化合物等活性物种会导致细胞损伤,本文的重点将放在活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS)由于其高患病率在我们的身体和周围的环境gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
如图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,大部分的ROS和RNS物种来自线粒体的代谢氧(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。主反应的副产品,超氧化物阴离子(gydF4y2Ba),出口从线粒体细胞溶质,通过阴离子通道,通过众多的化学反应在我们的身体试图降低其毒性。不幸的是,在同一时间,在正确的环境条件下,超氧化物阴离子可以转化为额外的活性物种直接或间接通过催化gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。人体中一个常见的例子是过氧化氢的还原成羟基自由基通过过渡金属,通常铁(芬顿和Haber-Weiss反应)gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)(以下方程):gydF4y2Ba
2。大分子变化引起的活性物种gydF4y2Ba
一旦这些有毒分子在体内产生,他们开始与DNA相互作用,脂类,蛋白质造成损害,导致细胞功能(图的变更gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。重要的是要记住,虽然效果如图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba是消极的,并不是所有的变化引起的活性物种是对身体有害的gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。事实上,最近的证据提供了支持这一假说的转译后的修改,如羰基化、S-nitrosylation,硝化,扮演着至关重要的角色在不必要的或损坏的蛋白质的降解,保持细胞健康(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。第二个例子是调节细胞发展的HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba,被认为是调节细胞周期的关键组成部分和衰老过程gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。在不同浓度过氧化氢的影响细胞促进或阻止细胞周期。例如,在gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba浓度的10gydF4y2Ba−8gydF4y2Ba,10gydF4y2Ba−6gydF4y2Ba,10gydF4y2Ba−4gydF4y2BaM HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba导致细胞增殖,停止增长,或启动细胞凋亡,分别gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
要解决的一个重要问题是关键的氧化损伤,最初成为有害细胞有益。为了区分正面和负面效应的活性物种的身体,我们必须分析几个决定因素包括浓度,半衰期,扩散性的活性物种。当细胞利用这些分子信号的目的,他们通常拥有很短的半衰期和扩散性非常有限或出现在低浓度(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。例如,单核细胞和中性粒细胞利用NADPH氧化酶产生超氧化物阴离子作为防御细菌或真菌感染gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。考虑到超氧化物阴离子半衰期很短(10gydF4y2Ba−6gydF4y2Ba,弥漫在整个细胞的能力非常有限,并生成在一个小集中到一个目标(即集中。、细菌或真菌)[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba),它通常会被视作是有益的在这种情况下。许多其他的例子,从反应涉及超氧化物阴离子的确衍生品,包括HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba和次氯酸盐,也发挥了重要作用的中和有害的病原体和维护一个健康的细胞。同样,抗氧化剂也扮演着重要的角色在维持细胞功能的氧化还原调节通过各种机制。gydF4y2Ba
3所示。一种抗氧化剂是什么?gydF4y2Ba
顾名思义,抗氧化剂是化合物中和活性物种减少他们的身体的反应gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。我们可以将抗氧化剂分成两大类:内源性和外源性。体内的抗氧化剂抗氧化酶防御(表组成gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)和额外的抗氧化化合物如褪黑激素和内部合成谷胱甘肽。gydF4y2Ba
以外的身体,抗氧化剂可以提供的饮食与各种天然和合成化合物中发现复杂的混合物(如巧克力或橄榄油)或孤立作为补充(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。每个抗氧化剂的作用机制会有所不同取决于位置、化学结构、和体内生物利用度以及细胞氧化还原调制的程度。gydF4y2Ba
4所示。内源性抗氧化反应系统gydF4y2Ba
的条件下氧化/ nitrosative压力,抗氧化剂反应系统(ARS)变得活跃,以确保细胞生存和恢复平衡的氧化还原状态(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。在我们的身体中,Nrf2充当主控制对于大多数我们的抗氧化防御系统,包括在大脑中。如图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,压力可以直接或间接地影响Nrf2信号转导通路的激活。事实上,傻瓜等人报告说,在三方突触神经活动调节Nrf2活性在星形胶质细胞(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。后神经元活动增加信号通过神经递质如谷氨酸、星形Nrf2信号级联触发通过刺激我metabotropic谷氨酸受体和组gydF4y2Ba。不管压力源的问题,Nrf2易位到原子核可以实现在两个主要方面:化学改性的半胱氨酸残基Keap1和/或磷酸化Nrf2 [gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
Nrf2 kinase-independent机制的分离,活性物种直接氧化(C151、C273 C288) (gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]或nitrosylate [gydF4y2Ba21gydF4y2Ba)关键Keap1的半胱氨酸残基,一种蛋白质绑定到Nrf2促进其polyubiquitination和随后的退化在正常情况下。这一过程创造了化学改性半胱氨酸残基(氧化二硫化物桥梁或S-nitrosothiol组),允许Nrf2成为免费的胞质内。gydF4y2Ba
Nrf2 kinase-dependent机制的分离,一个压力源,如谷氨酸、激活gydF4y2Ba通路,导致磷脂酶C (PLC)催化分解的磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate (PIP)gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)甘油二酯(DAG)和肌醇1,4,5-triphosphate (IPgydF4y2Ba3gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。膜结合DAG作为生理激活PKC,随后使磷酸化S40 Nrf2 (gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。根据最近的研究,虽然PKC -gydF4y2BaβgydF4y2Ba是最丰富的同种型星形胶质细胞(gydF4y2Ba24gydF4y2Ba),主要参与PKC对碘氧基苯甲醚Nrf2 PKC -的磷酸化gydF4y2BaδgydF4y2Ba(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。由于PKC的三角洲对碘氧基苯甲醚是小说,它只需要DAG单独成为活跃的(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba),因此,增加的机制(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]gydF4y2Ba通过IPgydF4y2Ba3gydF4y2Ba讨论了在其他地方(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
由于一个或两个以上的机制,许多importins,包括gydF4y2BaαgydF4y2Ba5和gydF4y2BaβgydF4y2Ba1,绑定到新暴露的NLS Nrf2促进核易位(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。一旦进入细胞核,Nrf2取代Bach1转录抑制因子的抗氧化反应元素(是),和二聚化转录因子乘加结合在DNA (gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。因此,增加内源性抗氧化酶基因的表达等gydF4y2BaNQO1gydF4y2Ba,gydF4y2BaHMOX-1gydF4y2Ba,gydF4y2BaGCLgydF4y2Ba,gydF4y2Ba销售税gydF4y2Ba发生,增加细胞防御有害的氧化还原调节(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
一旦细胞氧化还原调制有效补偿,一个失活的磷酸化级联开始,包括糖原合成酶激酶3gydF4y2BaβgydF4y2Ba(GSK3gydF4y2BaβgydF4y2Ba通过未知)酪氨酸激酶(gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。GSK3gydF4y2BaβgydF4y2Ba继续使磷酸化菲英岛,nonreceptor酪氨酸蛋白激酶,促进易位到细胞核。一旦进入细胞核,菲英岛磷酸化Y568 Nrf2促进核出口由Keap1紧随协会polyubiquitination,蛋白质水解。gydF4y2Ba
考虑到我们的内源性抗氧化反应系统能够严格控制活性物种的数量和减少细胞损伤有关,外源性抗氧化剂的作用似乎表面上,多余的。不过,卡斯帕·et al。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba)发现外源性抗氧化剂抗氧化反应系统的启动效应(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。大约0.5 - 1小时后接触后,发现抗氧化剂诱导Keap1的磷酸化(日元),菲英岛(Y213)和Bach1 (Y486)通过未知的酪氨酸激酶,促进其出口的核。核出口的总体效果Nrf2是减少竞争的负调控(Bach1)和减少核出口并通过菲英岛和Keap1 Nrf2退化。与我们的内源性抗氧化反应系统一起工作,外源性抗氧化剂允许更多的增强和有效防御有害的氧化还原调节。gydF4y2Ba
5。外源性抗氧化剂的作用机制gydF4y2Ba
除了加强抗氧化基因调控的效率,外源性抗氧化剂也通过其他机制发挥它们的影响的行动。在天然维生素e和白藜芦醇等情况下,2或3可以同时进行不同的行为来对抗有害的影响氧化还原调节(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。如图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba下面是几个例子在体内的抗氧化反应发生。一般来说,有几个常见的抗氧化剂的作用机理,描述图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
5.1。氢原子转移,电子捐赠,直接彻底的清除gydF4y2Ba
在自由基清除已知有三个主要的作用机制:氢原子转移(反应1),电子捐赠(反应1 b),和直接彻底的清除(反应1 c)。在H原子转移活性抗氧化化合物发生均裂hydrogen-containing小组裂变,生成氢自由基和抗氧化剂激进(gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。氢自由基就能够与自由基交互,创建一个更少的活性物种。同时活性,抗氧化自由基是相对较少的危险,可以结合另一个抗氧化剂激进不反应的二聚体。在电子捐赠,抗氧化化合物,含有共轭体系,将一个电子的活性物种,生产一个阴离子gydF4y2Ba32gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。使用它的共轭体系,抗氧化剂能够电子分配正电荷在其化学结构或采用的另一种选择,稳定构象等含苯邻二酚化合物一样儿茶素(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba)或咖啡酸(gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。咖啡酸的特殊情况下,最初发生去质子化的化合物在生理pH值条件下,允许catechol-like电子捐赠发生的一部分,有效地减少了nitronium离子(gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。直接彻底的清除,抗氧化吸收一个激进的到它的结构,产生更少的反应最终产品,具有降低细胞毒性(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba38gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
5.2。金属螯合gydF4y2Ba
为了螯合金属的抗氧化剂必须包含自由电子对形成协调或正常共价键与自由金属离子(gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。抗氧化剂配体的常见例子包括多酚(gydF4y2Ba41gydF4y2Ba)和各种类黄酮(gydF4y2Ba42gydF4y2Ba]。然而,也有可能有其他抗氧化剂使用硫或氮原子螯合金属离子有或没有一个结果de-protonation [gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。一旦交互金属离子和抗氧化剂,抗氧化剂捐赠电子的金属离子(数量取决于共价键的本质如上所述),减少其地面电子态和抑制其参与RS产生反应的能力。gydF4y2Ba
5.3。修复的抗氧化水平gydF4y2Ba
作为我们的身体保持氧化还原状态,我们的内源性抗氧化剂供给开始减少,有效地减少我们的能力对抗过量的活性物种。为了补充抗氧化防御系统,我们可以摄取食物或补充剂含有天然或合成的化合物直接转化为内源性抗氧化剂或援助补给。两个代表硫辛酸和防治作用及其酰胺的例子如下所示。gydF4y2Ba
5.3.1。酰胺(NACA)防治(NAC)和防治作用gydF4y2Ba
一旦NAC或项目到达细胞,它是吸收细胞溶质在水解释放半胱氨酸,限制试剂在谷胱甘肽的形成gydF4y2Ba43gydF4y2Ba]。使用gydF4y2BaγgydF4y2Ba-glutamylcysteine合成酶、谷氨酰胺和半胱氨酸结合gydF4y2BaγgydF4y2Ba-glutamylcysteine进一步添加谷氨酰胺生产谷胱甘肽。gydF4y2Ba
5.3.2。减少硫辛酸gydF4y2Ba
减少的形式,dihydrolipoic酸(DHLA)可以帮助恢复内源性抗氧化剂,包括维生素C,维生素E,谷胱甘肽作为还原剂(gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
5.4。抑制RS生成酶和反应gydF4y2Ba
常用作为辅助治疗帕金森病(PD),司立吉林作为选择性单胺氧化酶B的不可逆抑制剂(缺氧)[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]。通过这样做,司立吉林增加多巴胺的可用性和减少所需的左旋多巴的剂量,减少副作用。这种药物是减少的二次影响过氧化氢的量,自然多巴胺代谢的副产品,在神经元gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
5.5。促进抗氧化酶的活动gydF4y2Ba
某些抗氧化剂发挥间接作用在保护细胞免受氧化应激调节一些内源性抗氧化酶的表达。两个例子的作用机理包括硫辛酸和白藜芦醇。gydF4y2Ba
5.5.1。硫辛酸gydF4y2Ba
这外源性抗氧化剂有能力改变二期代谢酶基因的表达(接合酶如UDP-glucosyltransferase、sulfotransferases glutathione-S-transferases)通过Nrf2依赖途径(gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
5.5.2。白藜芦醇gydF4y2Ba
在许多其他的行动机制,白藜芦醇可以诱导sirtuin活动(gydF4y2Ba46gydF4y2Ba)导致核易位FOXO转录因子(gydF4y2Ba47gydF4y2Ba),增加FOXO3a转录和线粒体upregulation Mn-SOD [gydF4y2Ba48gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
5.6。代数余子式的抗氧化酶gydF4y2Ba
为了使内源性抗氧化酶正常工作,他们需要大量的代数余子式有机(血红素和黄素)和无机(金属离子)的来源。共同参与解毒酶的活性物种是胞质谷胱甘肽过氧化物酶需要硒代数余子式绑定到一个半胱氨酸残基作为酶催化部位。机制包括氢过氧化物或过氧硝酸盐氧化硒代半胱氨酸的selenol对GPx活性部位创造更少的活性醇类和亚硝酸盐,分别为(gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。谷胱甘肽的氧化硒代半胱氨酸通过减少两个单位到其相应的硒酸。它也提出,硫氧还蛋白还原酶可以降低氧化selenocompounds NADPH[为代价gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
5.7。单线态氧猝灭gydF4y2Ba
某些抗氧化剂,如生育酚(维生素E),表现出一种强有力的淬火效果与单线态氧的反应时。单线态氧的两个已知的方法是中和涉及物理或化学电子激发态的淬火。每一个过程并不是相互排斥的解决方案(或在我们的例子中,gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba),物理淬火(通常是主要的机制gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
在物理淬火,发生电荷转移电子相互作用后的单线态氧和生育酚,产生单线态氧的分子被释放其三重态配置(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。这是假设戈尔曼et al .(1984),通过系统在手性引起的交叉耦合(这发生gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。化学淬火的净效应物理猝灭,导致失活的单线态氧的分子。然而淬火的这种机制涉及的单线态氧分子进入tocol结构创建一个醌和/或quinone-epoxide以及其他氧化产品(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
通过我们理解的抗氧化机制的行动,就可以假设该化合物是最适合抵消神经精神疾病。例如,PD病理的一个特点是黑质致密部铁过剩,随后通过Fenton和Haber-Weiss反应生成活性物种(gydF4y2Ba52gydF4y2Ba]。因此,一个可能的策略来对付PD是利用复合铁螯合性能(gydF4y2Ba53gydF4y2Ba类黄酮或DHLA等)。然而,尽管抗氧化剂具有许多积极的功能在我们的身体,就像任何药物活性化合物,它们也有副作用,在某些情况下产生不利影响。一些潜在的问题围绕抗氧化剂将在下一节中介绍。gydF4y2Ba
6。抗氧化剂的局限性gydF4y2Ba
乍一看,似乎抗氧化剂灵丹妙药。然而,如同任何药物活性化合物,有限制的使用和身体内的有效性。这些限制主要是关心剂量/浓度、给药途径、可能的药物相互作用和负面影响的抗氧化剂。gydF4y2Ba
6.1。剂量或浓度gydF4y2Ba
为了有效地证明这一点,我们将检查的情况下淀粉样蛋白-gydF4y2BaβgydF4y2Ba肽的主要因素之一,在阿尔茨海默病(AD)的病理生理学(gydF4y2Ba54gydF4y2Ba]。在病人没有表现出症状的广告,有一个很小的浓度(0.1 - -1.0海里)的淀粉样蛋白-gydF4y2BaβgydF4y2Ba肽在脑脊液和血浆(gydF4y2Ba55gydF4y2Ba]。在这些生理浓度低,淀粉样蛋白-gydF4y2BaβgydF4y2Ba展品抗氧化效果使用亲水性基螯合过渡金属(铜、铁离子)和半胱氨酸残基Met35作为自由基清除剂,以防止脂蛋白氧化(gydF4y2Ba55gydF4y2Ba]。事实上,在著名的抗氧化剂抗坏血酸盐相比,淀粉样蛋白-gydF4y2BaβgydF4y2Ba与抗氧化水平关联更好CSF (gydF4y2Ba56gydF4y2Ba]。然而,在更高的生理(淀粉样蛋白-gydF4y2BaβgydF4y2Ba),通常在gydF4y2BaμgydF4y2Ba米范围内,在过渡金属的存在,肽表明prooxidant活动(gydF4y2Ba55gydF4y2Ba]。毒性的一般原则的比例接种剂量可广泛应用于几乎所有的药品包括外源性抗氧化剂。gydF4y2Ba
6.2。给药途径gydF4y2Ba
上下文中的抗氧化剂,最常见的管理方法是口服患者由于其高依从性。考虑到口服摄入抗氧化剂是最相关的,值得注意的是,初步的新陈代谢,饮食摄入量,BBB通透性有显著影响大脑摄入抗氧化剂的吸收和生物利用度(gydF4y2Ba57gydF4y2Ba]。一个突出的例子是抗氧化剂司立吉林。当管理作为一个兼职与左旋多巴治疗帕金森病的治疗,建议病人接受高脂肪餐来增加药物的吸收由于其疏水性能gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
6.3。药物的相互作用gydF4y2Ba
由于人口老龄化和流行的营养补充剂,抗氧化剂和药物之间的相互作用构成一个新兴的研究领域和调查。从药效学角度来看,抗氧化剂可以作为竞争性或非竞争性拮抗剂(可逆或不可逆)和药物治疗,有效地减少了药物的治疗窗。著名的例子是可能的生理硝苯地平拮抗,抗高血压药,褪黑激素(gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]。褪黑激素是一种内源性抗氧化剂,在保护中起着重要的作用对自由radical-induced氧化损伤(gydF4y2Ba59gydF4y2Ba]。虽然确切的机制尚不清楚,褪黑素被认为直接干扰硝苯地平的作用机理与几个交互参与钙信号包括钙调蛋白或酶腺苷酸环化酶。gydF4y2Ba
从药代动力学的角度来看,与药效学相互作用,抗氧化剂会影响药物的浓度在几个网站包括胃肠道,与血浆蛋白结合,由CYP酶代谢,肾清除率。一个受欢迎的例子包括抑制某些水果如柚子的组件之间的交互,称为呋喃并香豆素,肠道CYP3A4 [gydF4y2Ba60gydF4y2Ba]。在摄入呋喃并香豆素,肠道CYP3A4受到抑制,导致增加药物的口服生物利用度(gydF4y2Ba60gydF4y2Ba]。考虑到药物的半衰期是不变,这可能会导致不安全的在病人血浆浓度峰值。类似的效果可以发现姜黄素的摄入后,姜黄(一种抗氧化剂组成部分gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba]。在一项由Burgos-Moron et al .,姜黄素可以抑制细胞色素P450酶,glutathione-S-transferase, UDP-glucuronosyltransferase,导致有潜在毒性增加的浓度任何一个病人可能的药物。gydF4y2Ba
6.4。负面影响gydF4y2Ba
最重要的一个问题解决之间的虚假相等是在这种背景下“自然”和“安全”往往由那些持谨慎态度的副作用和怀疑现代药品的功效。如前所述,任何药物活性化合物的用量必须仔细调节为了留在实验确定治疗窗口。一旦摄入超过中等毒性剂量(TDgydF4y2Ba50gydF4y2Ba可以开始),负面影响表现为痛苦的身体症状。负面影响的一个例子中可以看到绿色的一个关键因素的作用机制和红茶,儿茶素(EGCG) [gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba]。传说是一个强大的抗氧化剂,EGCG也显示细胞毒性gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba在癌变和主要人类细胞系。这些影响是否可以翻译成一个gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba环境还有待观察。gydF4y2Ba
总的来说,这些例子突出了绝望的需要更多的同行评审研究抗氧化的功效和毒性化合物,目前正在被公众摄入。gydF4y2Ba
7所示。氧化应激和抗氧化剂与大脑健康吗?gydF4y2Ba
到目前为止,我们已经被认为是细胞氧化应激的上下文。然而,考虑到身体是比它各部分的总和,重要的是要运用我们的机械和细胞氧化应激的一般概念的理解大脑的健康。据哈利维尔和Emerit et al .,大脑具有许多重要的生理特性,使它容易受到氧化应激(图gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba]。(1)gydF4y2Ba高gydF4y2Ba 利用gydF4y2Ba。相对于身体的其他部位,大脑占身体重量的一小部分。然而,由于它使用一个高可用氧的供应(高达20%),过氧化氢和过氧化物等有毒副产品不可避免地产生并开始造成破坏。(2)gydF4y2BaPUFA含量高gydF4y2Ba。神经元膜由众多的多不饱和脂肪酸(PUFA),特别是二十二碳六烯酸(DHA)。容易受到氧化的活性物种,PUFA可以氧化成自由基和4-hydroxynonenal (4-HNE),干扰神经代谢的细胞毒性的化合物。(3)gydF4y2BaRedox-Active金属的存在gydF4y2Ba。在普通成人的大脑,有大约60毫克的nonheme铁通常绑定到铁蛋白和含铁血黄素。在一个正常、健康的大脑,控制铁进入大脑的运动通过转铁蛋白及其相关的受体。然而,如果有损害大脑,特别是在铁含量高的地区(黑质、尾状核、壳核和苍白球),铁铁蛋白释放或扩散通过微脉管系统受损。一旦进入大脑,这种催化铁会导致大量的损失由于忽略铁扎CSF的能力。(4)gydF4y2Ba高gydF4y2BaCagydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba神经细胞跨膜通量gydF4y2Ba。在H等活性物种的存在gydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba,中断在线粒体和内质网功能,特别是钙吸收能力,能导致细胞内钙上升gydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba。这导致线粒体活性物种的生产增加,造成进一步的破坏。另外有人报道Fonfria等人,在H等活性物种的存在gydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba,一些神经元和胶质细胞允许CagydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba通过特定的阳离子通道涌入,初始化一个有害的细胞骨架损伤[高潮的级联gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba]。(5)gydF4y2BaExcitotoxic氨基酸gydF4y2Ba。一旦活性物种在神经元诱导氧化应激状态,有一个释放谷氨酸在细胞死亡。这谷氨酸兴奋性神经递质进行绑定到邻近的神经元上的受体结合,引起阳离子(CagydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba和钠gydF4y2Ba+gydF4y2Ba)流入,最终坏死。这发起一个excitotoxic“连锁反应”,即神经元不断经历过多的细胞外谷氨酸水平。进一步加剧了中断问题是谷氨酸转运蛋白和谷氨酰胺合成酶活性。(6)gydF4y2BaAutoxidizable神经递质gydF4y2Ba。儿茶酚胺类神经递质(多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素)和O反应gydF4y2Ba2gydF4y2Ba产生超氧化物和醌类/半醌,容易与巯基结合脑谷胱甘肽侧链和消耗已经低储备。(7)gydF4y2Ba低抗氧化防御系统gydF4y2Ba。在整个大脑有低水平的抗氧化防御系统相对于身体的其他部位。唯一大量抗氧化酶在大脑中过氧化氢酶,在其解毒的能力非常有限gydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba因为它是microperoxisomes本地化。gydF4y2Ba
因此,各种神经精神疾病表现这些基质和代数余子式的开发,通常为正常大脑的健康作出贡献。在大脑中活性物种的主要来源,在身体的其他部位,正常稳态的副产品等功能蛋白质降解和能源生产(表gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
8。抗氧化剂和神经精神障碍gydF4y2Ba
尽管有这些理论和实际困难,抗氧化剂有潜力作为有效治疗各种神经精神障碍。之前它已经建立在这些神经精神障碍患者大脑中抗氧化剂的水平的不平衡和血浆以及线粒体功能障碍的一些元素。例如,AD患者被发现了等离子体水平的著名的抗氧化剂番茄红素,维生素A,维生素C,维生素E (gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba]。不幸的是,临床试验直接治疗疾病与某些情况下补充并没有显示出积极的效果展示累进参与者(认知功能下降gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba]。虽然这些结果是消极的,不支持抗氧化剂治疗,各种各样的因素,如抗氧化剂的prooxidant效应和时间管理会影响试验的结果。考虑到抗氧化酶活性降低,特别是超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶,谷胱甘肽还原酶,并增加水平的CSF 8-isoprostane被发现,血浆和尿液的轻度认知障碍(MCI)患者(gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba],在公元前由患者,常见的失败很可能抗氧化疗法治疗广告通过早期干预可以改善。早期干预的概念具有抗氧化治疗仍然显示了承诺和在不同的上下文中应该作进一步的调查作为一种有效的治疗的潜在跨多个神经障碍高考虑他们的共同病理生理起源和发展的机制。gydF4y2Ba
9。氧化还原调节和神经精神障碍gydF4y2Ba
氧化还原调节发挥重要作用在神经精神障碍的开发和发展gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba]。过程,如脂质过氧化反应、蛋白质和DNA氧化、大脑和线粒体功能障碍和外围神经精神疾病的象征,等等。例如,线粒体功能障碍在PD (gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba)我特别复杂功能障碍(gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba)与氧化损伤增加大分子和有毒产品,如4-hydroxynonenal (4 hne) PD中找到。此外,4 hne相关损害到26/20S蛋白酶体系统(gydF4y2Ba70年gydF4y2Ba在PD)。gydF4y2Ba
为了应对这些有毒的侮辱和酶失调,引起广谱神经响应,包括增加谷胱甘肽过氧化物酶的表达,琥珀semialdehyde还原酶、血红素oxygenase-1, NADPH脱氢酶- 1酶。考虑到退化的SNpc至少是与神经和astroglial NADPH脱氢酶- 1表达增加,这就构成了一个潜在的干预治疗,包括抗氧化剂。内源性抗氧化酶活性的人工或自然诱发者是否和神经元Nrf2系统假设可能导致任何神经病理学的改善仍然是一个开放的和具有挑战性的问题基本和转化研究。gydF4y2Ba
此外,线粒体功能障碍导致氧化损伤一直与许多神经精神障碍如广告(gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba),双相情感障碍(BD) [gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba81年gydF4y2Ba),重度抑郁症(MDD) (gydF4y2Ba82年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba84年gydF4y2Ba),精神分裂症(SCZ) [gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba),亨廷顿氏舞蹈症(高清)gydF4y2Ba86年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba88年gydF4y2Ba)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) (gydF4y2Ba89年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba]。事实上,这些神经精神疾病之间有共同的病理生理点,强调共同的药理干预的可能性通过合成或天然抗氧化化合物。gydF4y2Ba
10。未来的发展方向gydF4y2Ba
根据现有证据关于抗氧化剂,很明显,需要更多的研究来探索其潜在药理性质。虽然有很多发表和同行评议研究关于抗氧化剂的作用机制和生物的影响,很少有寻求解决潜在的药物相互作用的问题,特别是对神经精神障碍的药物处方。为了补充这越来越多的研究,临床试验对于功效的抗氧化剂作为潜在的独立或辅助治疗需要进行。此外,需要更多的研究来评估健康和nonhealthy个人的长期安全的抗氧化剂。从这里就可以仔细检查每个抗氧化剂的物理化学性质和使用这些作为未来药物发展的基础治疗神经精神疾病和其他各种疾病按照先前建立中枢神经系统药物特点(gydF4y2Ba92年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
缩写gydF4y2Ba
| ROS:gydF4y2Ba | 活性氧gydF4y2Ba |
| RNS:gydF4y2Ba | 活性氮物种gydF4y2Ba |
| Nrf2:gydF4y2Ba | 核转录因子(erythroid-derived 2)——2gydF4y2Ba |
| Keap1:gydF4y2Ba | Kelch-like ECH-associated蛋白1gydF4y2Ba |
| 公司:gydF4y2Ba | 磷脂酶CgydF4y2Ba |
| PIP2:gydF4y2Ba | 磷脂酰肌醇4,5-bisphosphategydF4y2Ba |
| DAG:gydF4y2Ba | 甘油二酯gydF4y2Ba |
| IP3:gydF4y2Ba | 三磷酸肌醇gydF4y2Ba |
| PKC:gydF4y2Ba | 蛋白激酶CgydF4y2Ba |
| Bach1:gydF4y2Ba | 转录调节蛋白BACH1gydF4y2Ba |
| 加:gydF4y2Ba | 转录因子加gydF4y2Ba |
| NQO1:gydF4y2Ba | NADH醌氧化还原酶1gydF4y2Ba |
| HMOX-1:gydF4y2Ba | 血红素加氧酶1gydF4y2Ba |
| GCL:gydF4y2Ba | 谷氨酸半胱氨酸连接酶gydF4y2Ba |
| 销售税:gydF4y2Ba | 谷胱甘肽S-transferasegydF4y2Ba |
| GSK3gydF4y2BaβgydF4y2Ba:gydF4y2Ba | 糖原合成酶激酶3βgydF4y2Ba |
| 谷胱甘肽:gydF4y2Ba | 谷胱甘肽gydF4y2Ba |
| DHLA:gydF4y2Ba | Dihydrolipoic酸。gydF4y2Ba |
利益冲突gydF4y2Ba
作者宣称没有利益冲突有关的出版。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
本文提供的资金支持成瘾与精神健康中心(CAMH)和加拿大卫生研究院的研究(CIHR)。gydF4y2Ba