文摘

线粒体是高度动态的细胞器,提供基本的代谢功能和代表真核细胞的主要生物能量学中心。因此,线粒体活动的维护是适当的细胞功能和生存所必需的。为此,几种机制,在不同的水平和时间点已经开发,以确保线粒体质量控制。一个相互联系的高度集成系统的线粒体和胞质陪伴和蛋白酶核裂变或核聚变机械代表mitostasis的监测支架。此外,不可逆的线粒体损伤目标特定的自噬清除的细胞器,即mitophagy。除了细胞器动态,不断与ubiquitin-proteasome-system交互(UPS)已经成为一个新兴的健康的线粒体。线粒体功能障碍和UPS随着年龄的增加,与许多与年龄有关的疾病,包括癌症和神经退化。在这次审查中,我们讨论的功能相声proteostasis和mitostasis细胞homeodynamics和线粒体损伤的质量控制在老化,癌症和神经退化。

1。介绍

细胞表达的成千上万的不同的蛋白质,需要严格控制适当的细胞结构,组织和功能。proteostasis网络(PN)是一个装配不同的动态分子通路控制的功能蛋白质组(蛋白质组homeodynamics)在蛋白质合成过程中,折叠,交易,和退化。PN的失败与广泛的疾病,包括癌症、神经衰弱,免疫和代谢紊乱1]。老龄化导致proteostasis网络的逐步障碍,因此蛋白质组不稳定由于积累的损坏和/或错误折叠的蛋白质(2]。

线粒体是真核细胞的能源生产细胞器提供ATP通过氧化磷酸化(OXPHOS)。此外,通过细胞凋亡和供应Ca线粒体控制细胞死亡2 +和细胞homeodynamics所需代谢物3]。我们提出这个术语homeodynamics(而非稳态)因为细胞功能显然反映了微妙的高度动态平衡不同(通常是反对在他们的最终输出)的分子途径,对预设的理想平衡状态,而不是一个静止状态的真正含义“瘀”(这个词来自希腊στάσ ς“静止”)。换句话说,体内平衡失败这个词来说明动态,调整,从而不断地改造自然的生物系统决定生存(参见藤,2014和Demirovic藤,2013)(4,5]。

符合这个概念,线粒体是高度动态的细胞器发生核裂变和核聚变和进入细胞的微管生成线粒体网络(6]。适当的线粒体功能也决定了大多数(如果不是全部)的功能的其他细胞细胞器因为专业互动功能网络生成;这些也是建立关系网的一部分的线粒体细胞器(如与内质网、等离子体膜,和过氧化物酶体)(7- - - - - -9]。例如,协会的线粒体与内质网(ER),在并列称为Mitochondria-Associated膜(老妈),有一个重要的角色在控制线粒体生物起源,Ca2 +释放和脂质合成和细胞凋亡10,11]。此外,线粒体的亚细胞分布会影响细胞的转录组和转录率。最近的一项研究表明,线粒体聚集在细胞核周围的地区可以作为信号增加氧化应激影响缺氧诱导启动子(12]。

线粒体功能障碍也与衰老有关,大多数所谓的与年龄相关的疾病(13- - - - - -17]。“健康”的维护和功能齐全的线粒体细胞homeodynamics必不可少的。第一次检查点和积极监测提供的细胞器。线粒体有自己的监护人和蛋白水解酶,清除受损或展开的蛋白质(18- - - - - -20.]。此外,线粒体功能受损和不稳定的线粒体蛋白质组激活特定ubiquitin-proteasome称为线粒体UPR (UPR的回应太);UPR太因此提供了一个生存线粒体通路之间的联系和多任务UPS。

线粒体的可塑性允许连续变化的形状和数字,而他们的形态维持平衡的融合和分裂活动。线粒体发生聚变和裂变,以免损伤积累或应对某些生物能学要求21]。融合将矩阵的内容与健康受损的线粒体,稀释因此突变DNA复制和展开的蛋白质组(22]。另一方面,对线粒体分裂是重要部门和消除受损的线粒体自噬(23]。如果一个广泛的线粒体损伤存在细胞凋亡通路释放proapoptotic命运因素(24]。

在此,我们将专注于相声proteostasis和mitostasis细胞homeodynamics,衰老和疾病。

2。线粒体陪伴和蛋白酶:修复/再折起和回收

2.1。陪伴

线粒体蛋白质组是由~ 1500肽,其中只有13是由线粒体基因组编码的。因此,绝大多数的胞质中线粒体的蛋白合成,必须导入到细胞器(25,26]。大多数的矩阵蛋白质运输在线粒体前体蛋白,随后裂解和聚集在multiprotein复合物(也可以看作是复杂蛋白质机器)。前体蛋白质运输的缩小毛孔移位酶形成的外膜(汤姆)和内膜的移位酶(TIM)复合物,大多处于展开状态(27]。整个过程的监视下,分子伴侣’为了避免蛋白质总量或错误折叠蛋白质的形成(图1)。新生的前体肽一半寿命受胞质Hsp70和陪伴保护肽的疏水段和让他们展开构象(28]。易位后线粒体前体肽被绑定到矩阵陪伴。


图1
线粒体质量控制分子伴侣和蛋白酶。线粒体前体合成的胞质进口通过汤姆和蒂姆移位酶线粒体基质。错误折叠前体26 s蛋白酶体降解的胞质之前进入线粒体;泛素化后还26 s蛋白酶体降解()线粒体外膜蛋白(OM)。前体进口在线粒体基质中注定要陪伴(例如,mtHsp70和Hsp60 / Hsp10)然后开适当的折叠;mtHsp70连同Hsp78也促进蛋白解集在应力条件。呼吸系统复杂的多肽蛋白质机器由mtDNA或基因组DNA编码被运送到内膜Oxa1肽转运蛋白(IM)。损坏和/或展开矩阵蛋白质降解的经度,ClpXP, m-AAA蛋白酶,而生成的多肽可以进一步由PITRM1退化;朗蛋白酶降解TFAM转录因子。ClpXP生成的多肽蛋白质由矩阵穿越内线粒体膜ATP-dependent肽转运HAF-1 (Mdl1酵母)。 The PINK1 protein is encoded at the genomic DNA and after being transported at the IM it is processed by PARL. In the case of mitochondrial dysfunction or damage PINK1 translocates at the OM and facilitates the activation of autophagy/mitophagy machinery (see text). Similarly to PINK1, OPA1 is imported from the cytosol and is processed in long (L) and short (S) isoforms which are located at the IM and the intermembrane space (IMS), respectively. During mitochondrial dysfunction OPA1 isoforms are processed by OMA1 (and, likely, PARL), while unfolded, misfolded, and/or damaged proteins of the IMS are processed by the HtrA2 and i-AAA proteases; generated peptides are then released in the cytosol by the ATP binding cassette transporter (ABC transporter). Mitochondrial inner membrane protease ATP23 is thought to participate in the maintenance of the respiratory chain; however, its role still remains to be elucidated. Mentioned molecules along with their relative topologies and processing (arrows) are indicated in the figure.

线粒体的动态网络的两个最年长女伴是mtHsp70 (Hsp70家族成员)和multimeric Hsp60-Hsp10机械(29日]。的mtHsp70是presequence translocase-associated import-motor (PAM)复杂,直接折叠的蛋白质。mtHsp70(通过一个ATP-dependent过程)指南的易位多肽链通过移位酶复合物的线粒体内外膜及其完整的展开(30.]。

Hsp60形式大tetradecameric蛋白复合物组成的两个叠环允许展开多肽的住宿。每个环被封闭的腔Hsp10代数余子式。构象变化,ATP水解后,导致一个更亲水腔,使得折叠的多肽。新折叠蛋白质之后发布的环腔的离解Hsp10 [31日]。Hsp60需要新肽前体的折叠和线粒体蛋白质生物起源中扮演着重要的角色32]。

另一个伴侣是Hsp78 (ClpB / Hsp104家庭成员)在压力条件下解集函数;Hsp78至关重要的呼吸链反应和线粒体基因组完整性承受着巨大的压力33]。在酵母线粒体陪伴删除致命的影响,表明热休克蛋白在线粒体质量控制和保护有重要作用展开的蛋白质聚集的细胞器和蛋白质组不稳定(34]。

2.1.1。Hsp90-Type伴侣TRAP1

也称为Hsp75 TRAP1,最初被确定为一个Hsp90-like伴侣,与肿瘤坏死因子(TNF)受体和视网膜母细胞瘤蛋白(Rb) [35]。然而,后来的研究表明TRAP1在哺乳动物细胞的线粒体基质36,37]。TRAP1展品显著的序列和结构相似的成员一半家庭;这些陪伴线粒体定位在n端序列(裂解后线粒体易位)和ATP绑定域。ATP结合位点是最保守的地区之间以及TRAP1 [35,38]。TRAP1显示不同的功能特点与其他监护人及其表达的细胞溶质不能拯救一半损失函数的表型(35]。TRAP1也被认为是发挥重要作用在防止细胞死亡由于活性氧积累。TRAP1导致差别具体来说,对这些活性氧积累,而其过度抑制活性氧的生产(39,40]。此外,TRAP1调节代谢氧化磷酸化和有氧糖酵解之间切换41]。亏损TRAP1永生的人类肿瘤细胞导致小鼠成纤维细胞和线粒体呼吸增加,以及增加耗氧量和ATP水平;这些表型与抑制的有氧糖酵解(41]。进一步研究表明,还有TRAP1与D和抑制细胞死亡调节线粒体通透性转换孔(42]。此外,TRAP1似乎促进肿瘤增长通过抑制结肠癌细胞琥珀酸脱氢酶和表达下调细胞呼吸。据报道,转录因子HIF1 OXPHOS放松管制稳定α促进肿瘤的生长(43]。也发现TRAP1由PINK1磷酸化蛋白(见下文),促进细胞存活(44]。因为它的细胞保护作用,因为mRNA和蛋白水平的TRAP1高度表达在某些癌症细胞系和肿瘤,TRAP1已被建议作为一个抗癌治疗的目标(45,46]。为此,Gamitrinibs是第一个mitochondria-targeted分子抑制以及TRAP1和诱导线粒体膜透化作用[45,47]。然而,表达TRAP1癌细胞是可变的和某些癌症TRAP1甚至表达下调与正常组织相比同行(48,49]。因此,还需要进一步的研究来明确演示TRAP1在肿瘤发生中的作用。

2.2。蛋白酶

线粒体呼吸链是一种内源性活性氧的主要来源(ROS)。生成的活性氧可以氧化(等)受损的线粒体蛋白质,导致积累和/或错误折叠的蛋白质(50,51]。因此,由于暴露于氧化应激功能蛋白质的损失必须褶皱、保持或降低;这些选项的作用主要是陪伴,因为克服陪伴的能力展开蛋白质重折叠需要被替代途径。展开的营业额或受损蛋白质的线粒体蛋白酶是由一个复杂的网络协作与线粒体监护人(这个任务52]。有(一个)ATP-dependent蛋白酶,即经度蛋白酶和Clp蛋白酶蛋白水解亚基(CLPP)和线粒体AAA (atp酶与不同的细胞活动)蛋白酶内线粒体膜和矩阵;ATP (b)两个独立的蛋白酶,ATP23 HtrA2;和(c)两个oligopeptidases,即presequence蛋白酶(PITRM1,也称为预科)和线粒体oligopeptidase M(欧洲议会议员,也称为neurolysin) [53)(图1)。

2.2.1。朗蛋白酶

朗蛋白酶,首先确定在细菌蛋白质(54),原核生物和真核生物中是守恒的。朗蛋白质是由核基因编码,属于AAA +蛋白质家族。这个蛋白酶域包含三个不同的功能:n端结构域相互作用蛋白质基质连同第二AAA +域(参与ATP绑定和水解)和第三个域的催化和蛋白水解活性,分别为(55]。朗有一个典型的serine-lysine双活性中心和充当homooligomeric复杂的七个单体在真核生物56]。朗降解氧化和破坏蛋白质与监护人保持蛋白质在展开状态,直到蛋白水解反应的起始(57]。虽然朗的靶蛋白的识别机制还有待阐明,它认为重要的特征必须蛋白质的总体结构和公开的循环在衬底的表面58]。

值得注意的是,朗活动不仅限于受损蛋白质错误折叠和/或其他蛋白质以来被确认为朗基板在正常情况下,包括琥珀酸脱氢酶亚基5,谷氨酰胺酶C,胱硫醚β合酶和细胞色素 氧化酶亚基1(4对碘氧基苯甲醚59- - - - - -62年]。

最后,朗蛋白酶与线粒体DNA有关的监管。朗与线粒体DNA结合和转录调节线粒体DNA拷贝数和针对线粒体转录因子(TFAM)降解[63年,64年]。损失的经度酵母相同器官,PIM1,导致呼吸缺陷表型,而朗损失函数在人类肺成纤维细胞增强细胞凋亡和线粒体形态改变65年,66年]。此外,缺乏朗OXPHOS小鼠模型显示的变化和线粒体呼吸链的活动(67年]。

一些实验显示功能朗蛋白参与老化,以及肿瘤发生的转换(68年,69年]。更具体地说,朗过度增加寿命和健寿柄孢壳菌属anserina岁,而老鼠了经度的蛋白质含量下降;这些影响与蛋白质氧化损伤的线粒体和线粒体功能障碍(66年,69年]。然而,需要进一步的研究来更好的阐明功能性朗参与癌症和老化,以及在程序性细胞死亡。

2.2.2。ClpP蛋白酶

ClpP蛋白酶是一个大型的寡聚蛋白质复杂是守恒的从细菌到高等真核生物(70年,71年]。蛋白水解ClpP蛋白酶的核心是形成的两个叠环7单元。ClpP被激活与ClpX复杂的形成后,线粒体基质的AAA伴护蛋白质;伴侣伙伴组件参与最初的识别基质多肽,ATP-dependent地展开,易位的蛋白水解室ClpP复杂(72年]。在酵母ClpP蛋白酶缺乏同族体,但有趣的是他们已经确认的相同器官ClpX伴侣蛋白,即Mcx1蛋白质。然而,删除Mcx1酵母没有任何突出的表型(73年),而ClpP零老鼠证明失去生育能力,听力和积累ClpX mtDNA失败(74年]。在人类线粒体的研究表明有一个相关的ClpP蛋白质含量的增加在线粒体突变和展开的蛋白质,表明这种蛋白酶的决定性作用在线粒体UPR应答75年]。

2.2.3。Fts-H类型,AAA蛋白酶

朗和ClpP蛋白酶可溶酶,因此无法获得膜蛋白或蛋白位于膜间隙。因此,线粒体膜蛋白质量控制,有单独的专用于membrane-integrated基质蛋白的蛋白质水解蛋白水解酶。这些酶线粒体AAA (atp酶与不同的细胞活动相关)的蛋白质属于filament-forming热敏(Fts-H)蛋白酶家族命名的细菌的创始成员。这个家庭的成员有一个锌metalloprotease领域,监管领域属于AAA的家庭,和一个跨膜域(76年,77年]。两种类型成员不同的膜的拓扑描述,即i-AAA成员公开他们的催化部位的膜间隙和m-AAA暴露他们的催化网站在线粒体基质中。

nonassembled i-AAA蛋白酶参与降解的蛋白质在膜间隙78年]。蛋白质错误折叠和/或变异退化肽,并进一步导出的细胞器或氨基酸通过各种oligopeptidases退化。

第一次描述一个线粒体m-AAA蛋白酶在酵母heterooligomeric高度同源的亚基组成的复杂(Yta10p和Yta12p)。人类m-AAA对应蛋白酶由paraplegin和AFG3L2 [79年,80年)在人类细胞中存在两个亚型;形成一个低聚物与paraplegin和另一个形成homooligomers [81年]。

AAA蛋白酶有重要作用的正确装配呼吸链酶复合物(82年]。具体来说,线粒体呼吸的生物起源和组装复合物是一个复杂的操作由核和线粒体DNA编码的蛋白质,从而积累nonassembled子单元的膜的机会增加。值得一提的是,m-AAA蛋白酶底物的酵母不仅呼吸复杂的组件,这在调节蛋白水解蛋白酶功能作用成熟额外的蛋白质(78年),如线粒体核糖体组件MrpL32;这种核糖体组件也由m-AAA处理人类亚型(83年]。的m-AAA蛋白酶paraplegin AFG3L2也一起参与OPA1处理Presenilin-Associated Rhomboid-Like (PARL)蛋白酶产生OPA1亚型(84年]。有趣的是,这些并不是唯一的蛋白酶参与OPA1乳沟也由Yme1L裂解,内膜的i-AAA蛋白酶固定影响一代OPA1亚型(85年]。

2.2.4。HtrA2蛋白酶的

HtrA2蛋白酶在动物和植物是守恒的,但不是在酵母。HtrA2由丝氨酸蛋白酶域和PDZ域参与衬底绑定和调节酶的结构。值得注意的是,这种蛋白酶有有趣的蛋白酶之间切换的能力基于温度和陪护人员的活动。在正常情况下,HtrA2行为主要是作为一个伴侣,但在压力条件下(例如,由于温度升高)HtrA2产生蛋白水解活性和降解非功能性蛋白(86年]。同样,在细菌,HtrA2同族体(HtrA / DegP)蛋白质质量控制作用在细胞周质间隙在升高的温度下(87年]。

人类HtrA2 / OMI定位在线粒体膜间隙及其表达水平增加在压力条件下(88年]。HtrA2受损的线粒体的数量增加和展开呼吸链的子单元。此外,发现HtrA2 associates程序性细胞死亡,以及坏死(89年];具体来说,HtrA2释放胞液中细胞凋亡和劈开凋亡蛋白(90年,91年]。另一方面,据报道,HtrA2与线粒体内膜和被激活PARL乳沟防止proapoptotic蛋白质的积累外膜(92年]。HtrA2也一直与变更相关的mtDNA亏损HtrA2老鼠细胞导致mtDNA积累突变(93年]。

HtrA2功能与线粒体蛋白激酶PINK1和鼠标交互模型缺乏HtrA2开发神经缺陷让人想起帕金森病(94年,95年]。HtrA2基因敲除小鼠线粒体膜电位下降,显示线粒体解偶联(96年]。此外,HTRA2导致ATP耗竭的丧失并降低线粒体质量(96年]。最后,对小鼠的研究揭示了一个暗示HtrA2 /尾身茂在老化97年]。因此,失去HtrA2 /尾身茂与过早衰老和退化。

2.2.5。的PITRM1蛋白酶

PITRM1是一个高度保守的锌metalloprotease也称为Presequence肽酶(预科)。PITRM1被确定在拟南芥作为一个蛋白酶降解目标肽在线粒体和叶绿体(98年]。PITRM1定位在线粒体基质和参与线粒体靶向肽以及非结构化的乳沟肽(98年]。人类PITRM1的metalloendoprotease pitrilysin家庭(99年),这被认为是在线粒体质量控制与广泛的预测基质。在人类中,PITRM1一直是与阿尔茨海默病有一个主要角色在淀粉样蛋白的降解β肽(99年)抑制肽营业额和促进的积累nonprocessed preproteins线粒体内(One hundred.]。不完整的线粒体preproteins处理导致他们不稳定,加速周转101年]。

3所示。关闭网络UPS

3.1。UPS系统

蛋白酶体是一个大型复杂的蛋白质机器约2.5 MDa。26 s蛋白酶体由20年代核心粒子(CP)和19 s调节粒子(RP) [102年,103年]。20年代CP在真核生物由28α类型和β类型单元分为4个环(104年];它携带三肽酶的催化中心的活动,即caspase-like, trypsin-like, chymotrypsin-like肽酶活动(105年,106年]。十九年代由20卢比守恒的子单元,形成了两个复形,称为基础和盖子(102年,107年- - - - - -109年]。盖子是由九个non-ATPase子单元(Rpn3, Rpns5-9, Rpn11 Rpn12, Rpn15),而基本是由六个AAA-type atp酶(Rpt1-6)和三个non-ATPases,即Rpn1, Rpn2, Rpn13子单元(108年,110年- - - - - -113年]。水解酶主要存在于细胞核和细胞溶质(114年]。

UPS负责ATP-dependent退化正常短暂ubiquitinated蛋白质或错误折叠,打开和/或损坏的蛋白质(115年]。泛素(乌兰巴托),是一个小76氨基酸多肽与蛋白质单体或如polyubiquitin链的酶反应;乌兰巴托是守恒的真核生物中而不是在原核生物115年]。值得注意的是,一个小的蛋白质,称为原核ubiquitin-like蛋白质(小狗)被描述结核分枝杆菌;小狗修改蛋白质转译后的蛋白酶体降解。小狗包含一个ubiquitin-like Gly-Gly主题,共价赖氨酸残基结合,目标蛋白质的蛋白水解作用[116年]。

乌兰巴托的结合多肽是由一系列酶(连接)称为Ub-activating酶(E1、E2和E3)。的E1和E2酶激活泛素ATP-dependent过程,而E3连接酶执行最后一步切断的c端羧基乌兰巴托到目标蛋白(117年]。目标蛋白质的降解(主要)蛋白酶体需要polyubiquitination赖氨酸48。然而,ubiquitylation也是用于其他细胞免疫反应等过程,蛋白质内吞作用,DNA修复,或信号复合物的组装118年,119年]。蛋白酶体定位主要在细胞核和细胞溶质,而蛋白酶体基因也以有组织的方式管理在肝脏和大脑老化和饮食限制(113年]。我们集团的支持,研究,表明微分在活的有机体内蛋白酶体的基因表达的调节和蛋白酶体体细胞组织和性腺(肽酶活动120年,121年]。

3.2。UPS和线粒体

线粒体外膜蛋白在调节代谢有重要作用,线粒体形态、细胞凋亡、蛋白质导入线粒体,和其他信号通路。因此,外膜蛋白的维护质量控制对细胞器的功能至关重要。大量的泛素连接酶已本地化的线粒体外膜包括木兰,MARCH-V / MITOL, Mdm30。这些连接影响线粒体动力学通过ubiquitinating线粒体蛋白质参与聚变和裂变过程(122年- - - - - -125年]。值得注意的是,没有具体的线粒体蛋白酶已确定在这个舱。

了多方面的证据表明胞质UPS在线粒体外膜蛋白的参与管理和回收期间proteotoxic压力(126年- - - - - -128年]。线粒体的蛋白(UPR的回应太)诱导线粒体外膜相关退化(OMMAD)和/或mitophagy甚至凋亡如果mitostasis的中断和/或线粒体蛋白质组的稳定性是不可逆转的20.]。

此外,蛋白酶体的前体蛋白的生物起源和控制提出了线粒体蛋白质组的命运。与MG132治疗的细胞,一个特定的蛋白酶体抑制剂,稳定的前体形式OPA1 [129年),而intramembrane空间蛋白质利用线粒体氧化折叠途径(MIA通路)可以ubiquitinated和蛋白酶的降解,然后才能到达线粒体(130年]。

在酵母中,Fzo1 (Mitofusin直接同源)降解是由26 s蛋白酶体介导的(125年]。同样,Mitofusin 1 (Mfn1)和Mitofusin 2(进行Mfn2)(参与线粒体融合;见下文)是UPS的基板(131年]。Parkin-mediated后更具体地说,泛素化,可以退化进行Mfn2 Mfn1和蛋白酶体和Vms1-p97 / CDC48-dependent方式(132年,133年];Vms1-p97 / CDC48 ubiquitin-selective伴侣,展开蛋白质和拆卸蛋白复合物,它被认为发挥重要作用在线粒体质量控制(134年]。Vms1主要细胞溶质的但在压力条件下把线粒体通过其线粒体定位域的主要驱动力,并提供外线粒体蛋白分离(135年]。此外,协会四deubiquitinating酶(配音)(驱动一个相反的E3连接函数)与线粒体被描述。Usp30, Usp9x Usp36, ataxin-3可能保护线粒体蛋白质降解通过编辑或删除趋向下降的泛素信号(113年,136年- - - - - -138年]。然而,还需要进一步的研究来阐明OMMAD响应的传感器和详细的UPS在线粒体质量控制中的作用。考虑到酶的多样性及其微分亚细胞定位必须了解这些酶和管理这些过程一起工作。

有趣的是,额外的证据表明UPS的作用不仅在控制外膜蛋白质量也在其他线粒体蛋白质组的隔间的规定,如矩阵[寡霉素sensitivity-conferring蛋白质(OSCP),组件的线粒体膜ATP合酶),intramembrane空间(酶G),内膜(解偶联Protein-2和解偶联蛋白质3 (UCP2和UCP3)] [139年- - - - - -141年]。然而,如何UPS的确切机制介导线粒体内部隔间蛋白质的降解仍然是难以捉摸的,因此还需要进一步的研究来定义,这些蛋白质是如何在线粒体外膜或UPS运输可以直接访问这些隔间。

3.3。UPR太:线粒体具体展开蛋白质反应

的UPR太首先描述了在哺乳动物细胞线粒体应激反应。mtDNA枯竭或超表达nuclear-encoded aggregation-prone蛋白在线粒体基质诱导基因表达增加的线粒体分子伴侣蛋白Hsp60及蛋白酶ClpP [142年,143年]。尽管UPR太研究了在不同的生物模型,秀丽隐杆线虫一直是一个有用的模型理解的途径。第一个描述组件的UPR太是C / EBP同源蛋白质(切)。切与C / EBP二聚化β通过绑定Hsp60启动子区域的增加其转录水平(60]。进一步分析C / EBP无常β透露,这些蛋白基因的启动子区域里包含两个额外的保守序列,称为守恒的线粒体的反应元素(穆列什县)[144年]。激活线粒体切不是特定的压力,也可以与ER应激条件甚至暴露于砷酸(145年,146年]。

使用全基因组RNAi筛查UPR的各种介质太已确定。累积展开的蛋白质是由ClpXP处理蛋白质和穿越内线粒体膜的矩阵ATP-dependent肽转运HAF-1(酵母Mdl1) (147年- - - - - -149年]。删除ClpXP干扰展开线粒体蛋白质的蛋白水解作用,而删除HAF-1变弱的激活在压力(148年]。蛋白质都是至关重要的生存和正常寿命在线粒体应激条件下,潜在的重要作用ClpXP和HAF-1线粒体质量控制。另一个下游组件HAF-1是bZip转录因子ATFS-1(激活转录因子与应力有关)。在正常情况下,ATFS-1导入线粒体和退化的经度蛋白酶(150年]。在细胞核和线粒体应激ATFS-1积累激活转录的UPR太基因(151年]。删除ClpP和HAF-1阻止核ATFS-1底层积累其下游HAF-1依赖的方式激活(147年,151年]。DVE-1 / UBL-5蛋白质复合体,激活的UPR是必要的太下游ClpXP / HAF-1的反应和行为。DVE-1是守恒的转录因子结合Hsp60启动子,虽然UBL-5 ubiquitin-like蛋白质的调节和结合DVE-1线粒体应激反应(148年,152年]。

越来越多的研究构成了UPR的参与太在长寿。具体来说,减少的秀丽隐杆线虫河畔+水平减少寿命,而救援实验涉及蛋白脱乙酰酶- 2.1 (NAD-dependent酶)和激活爵士UPR太预防相关的代谢下降,延长寿命153年];在这些实验中过度的脱乙酰酶先生在UPR - 2.1诱导延长寿命的研究太端依赖的方式。此外,CCO-1沉默,细胞色素的亚基 氧化酶,秀丽隐杆线虫,增加寿命和诱导UPR太(154年]。核糖体蛋白S5 (Mrps5)被形容为一个候选基因调节鼠标寿命。击倒的Mrps5蠕虫寿命增加,提示激活UPR太(155年];值得注意的是,然而,UPR太激活并不总是导致寿命延长(156年]。

最后,正如UPR的组件太响应对细胞的生存很重要,许多肿瘤和癌症细胞系显示展开蛋白质和激活UPR的积累太反应(157年,158年]。然而,UPR的确切机制太反应在长寿和疾病和什么因素决定其激活在每种情况下仍有待阐明。

4所示。线粒体动力学:混合和隔离

当监护人的分子通路和蛋白酶被额外的质量控制机制涉及整个细胞器homeodynamics被激活。具体来说,线粒体进行连续周期的聚变和裂变,以稀释的伤害。流程是由一系列gtpase(鸟嘌呤核苷三磷酸酶)守恒从酵母到哺乳动物(图2)。聚变和裂变事件的重要性凸显了许多障碍引起的突变的蛋白质参与这些过程(见下文)。由于线粒体双膜细胞器,聚变和裂变过程涉及蛋白质局部隔间。


图2
线粒体动力学。线粒体形态和蜂窝网络是由连续平衡和聚变和裂变事件的动态监管。融合是由Mitofusin 1 (Mfn1)和Mitofusin 2()中进行Mfn2 gtpase OM,以及从OPA1 IM(见图1缩写)。进行Mfn2 Mfn1和促进融合的交互(通过卷曲螺旋域)的两个并列的OMs线粒体和这个事件后跟OPA1-mediated融合的IMs(左箭头)。另一方面,裂变产生的两个女儿从线粒体细胞器。Drp1招募到线粒体OM,它直接与Fis1 Mff, MiD49 / MiD51。然后Drp1生成一个环形结构内涵、两个女儿的线粒体膜形成线粒体(右箭头)。
4.1。裂变

裂变的生成是一个重要的过程的新女儿线粒体;这次活动主要是由dynamin-related蛋白1 (Drp1)。Drp1是一种胞质蛋白在线粒体外膜把启动裂变过程。一旦局部外膜,Drp1 oligomerized成spiral-like结构和收缩诱导线粒体内外膜的高曲率三磷酸鸟苷hydrolysis-dependent方式(159年]。裂变严格监管几个Drp1转译后的修改。第一个描述是Cdk1 / B细胞周期蛋白的磷酸化增强线粒体碎片在有丝分裂期间(160年]。裂变也可能被激酶抑制一个调解的637年Drp1在丝氨酸磷酸化,一个高度保守的氨基酸Drp1后生动物。磷酸化在Ser637年抑制GTPase激活Drp1,可能招募Drp1外膜(161年]。其他Drp1转译后的事件,促进线粒体分裂[亚硝基化和类泛素化162年,163年]。泛素连接酶的Drp1也是目标MARCH5 / MITOL;在这种情况下,泛素化的Drp1这个连接酶不目标Drp1退化,而是调节膜复合物的形成和蛋白质活动(164年]。

招聘Drp1的线粒体膜是由受体蛋白。具体地说,酵母的相同器官Drp1 (Dnm1p)招募的受体蛋白质Fis1p [165年]。符合这一发现,过度的Fis1哺乳动物细胞促进裂变;然而,并不影响这个过程差别其对这些166年]。在真核生物中,其他互动因素,比如Mff, MiD49,和MiD51 / Mief1,提出了功能参与Drp1-mediated裂变(167年- - - - - -169年]。大量的因素造成Drp1函数的严格监管明显突出homeodynamics线粒体的分裂事件的重要性。

4.2。融合

在融合过程中,线粒体混合遗传内容为了补充受损的线粒体的赤字。线粒体融合与裂变,是由三个动态相关gtpase蛋白质,即Mfn1,进行Mfn2,视神经萎缩1 (OPA1)。Mfn1和进行Mfn2涉及线粒体外膜的融合,而OPA1参与融合的内膜170年,171年]。最惠国首先描述黑腹果蝇(模糊洋葱,(Fzo));最惠国同系物后来还描述了在酵母(Fzo1)和哺乳动物(Mfn1和进行Mfn2) (172年,173年]。蛋白质范围中进行Mfn2机械化,Mfn1和线粒体的外膜形成homo和heterooligomers [174年]。进行Mfn2 Downregulation Mfn1或细胞内导致线粒体分裂;此外,缺乏进行Mfn2 Mfn1或暗示融合的全损,证明这个线粒体蛋白都是必不可少的过程(170年]。

OPA1守恒大GTPase dynamin家族的进口在线粒体膜的n端序列。蛋白石是参与cristea改造和内膜融合(175年),而突变OPA1导致视神经病变称为主导视神经萎缩(176年]。这GTPase有不同的拼接亚型。具体来说,有两种形式,长(L)形式膜锚定并发现短(S)形式溶于intramembrane空间(177年]。之间的平衡这两种亚型可以调节池以来融合过程减少膜的固定形式的激活metalloprotease OMA1在应力条件或线粒体膜电位的降低抑制融合事件(178年]。另一方面,氧化磷酸化可以增强线粒体内膜融合(179年]。有趣的是,失去OPA1导致失去内膜融合但不影响外膜的融合,这表明fusion-involved蛋白质可以在不同阶段和不同的行为模式在这个过程(70年]。

4.3。线粒体活性

线粒体动力学的另一个重要方面是他们的能动性和细胞分布。这个过程的作用和意义尤为突出在遥远神经元线粒体能量需要网站从胞体180年]。线粒体的运输是一个基于细胞骨架的运动(181年]。在哺乳动物神经细胞的轴突,线粒体运动从胞体突触连接(称为顺行运动)是由kinesin-1电机(“Kif5b)和运动从突触连接到胞体(逆行运动)是由动力蛋白,而在酵母传输是基于肌动蛋白(182年,183年]。绑定的线粒体kinesin-1电机由适配器蛋白质弥尔顿和线粒体ρGTPase(米罗)。弥尔顿与驱动蛋白和直接交互结合米罗位于线粒体外膜(184年,185年]。米罗的损失果蝇导致减少线粒体从树突和轴突185年]。

在一个基因敲除小鼠模型的研究已经证明附件线粒体的微管也可以由蛋白质syntaphilin (SNPH)。神经元SNPH损耗增加轴突线粒体活性,而过度SNPH增强固定线粒体的数量(186年]。

聚变和裂变过程密切相关的线粒体的能动性。线粒体分裂引起的损失Mfn1降低了线粒体活性,而Drp1损失果蝇导致减少突触线粒体(170年,187年]。另一方面,删除米罗酵母显著诱导线粒体形态的变化,但似乎并不影响融合或裂变过程(188年]。

5。Mitophagy:移除受损的

当线粒体损害或不可修理的功能障碍发生,选择性切除线粒体自噬发生;这个过程被称为mitophagy, Lemasters在2005年提出的一个术语(189年]。

自噬是一种进化保守的过程,负责lysosome-mediated降解的细胞质膜组件在一个过程,一个孤立的名叫phagophore生成后自噬信号(190年]。第一个上游形成复杂的哺乳动物细胞中这一过程是ULK1复杂组成的ULK1 (Unc-51-Like激酶1蛋白质),ATG13, mTOR激酶,RB1CC1 (RB1-inducibile卷曲螺旋1)。在生理条件下自噬诱导抑制mTOR的ULK1和ATG13蛋白质磷酸化,抑制复杂(191年,192年]。Phagophore成核需要的形成空泡的蛋白质组成的一个复杂的排序(VPS) 34岁VPS15 Beclin1,激活自噬/ beclin-1调节器1 (AMBRA1) [193年];在这个过程中,b细胞淋巴瘤2 (bcl - 2)抑制自噬通过绑定Beclin1,而BCL-2-homology 3 (BH3-only)激活VPS34复杂的位移bcl - 2蛋白(194年]。此外,phagophore接合后扩大ATG12 ATG5这与ATG16形成ATG16L复杂然后配合磷脂酰乙醇胺(PE)的促成microtubule-associated蛋白质1轻链3 (LC3),直到代LC3 II受体。phagophore扩张仍在继续,直到边缘环绕着货物,融合,形成自噬体。最后,自噬体与溶酶体融合正在退化(图及其内容3)。


图3
移除受损的线粒体途径。未修理的线粒体损伤、降低膜电位( )提示的线粒体自噬。自噬与上游开始(左上)复杂ULK1由Unc-51-Like激酶1蛋白质(ULK1) ATG13, mTOR激酶,RB1-inducibile卷曲螺旋1 (RB1CC1)。抑制mTOR激酶导致Beclin1-Vacuolar蛋白质的生成排序(VPS) 34-VPS15复杂。b细胞淋巴瘤2 (bcl - 2)块的诱导自噬通过绑定Beclin1和Beclin1-Regulated自噬的激活分子(AMBRA1)。位移由BH3-only蛋白质激活Beclin1-VPS 34-VPS15和诱发phagophore一代。phagophore是细长的自噬蛋白ATG12-ATG5创建ATG16L复杂,然后配合磷脂酰乙醇胺(PE)的促成microtubule-associated蛋白质1轻链3 (LC3)生成LC3 II受体。最后,膜吞没货物,关闭结束,并与溶酶体融合,以降低其内容。Mitophagy也可以发生在一个PINK1 /帕金依赖途径(左下方;右上角):PINK1暴露的外膜,新兵的E3泛素连接酶帕金线粒体。帕金ubiquitinates外膜蛋白,如最惠国和压敏电阻器阴离子通道(VDAC),然后由26 s蛋白酶体降解。 Similarly, p62/SQSTM1 (Sequestosome 1) interacts with ubiquitinated mitochondrial proteins and recruits the autophagosome through its interaction with the LC3 receptor. An alternative PINK1/Park dependent pathway is the formation of cargo-selective vesicles (lower left) which are released from mitochondria (Mitochondria-Derived Vesicles, MDV) and fuse with lysosomes. The formation of MDV is induced by increased ROS levels and does not require mitochondrial depolarization and/or LC3 or ATG5 proteins. Mitophagy in a Parkin-independent way (lower right) may also occur since (a) the autophagy receptors NIX and BNIP3 can directly interact with the autophagosome through the LC3 receptor; (b) AMBRA1 if overexpressed in the mitochondria outer membrane interacts with the LC3 receptor and can induce autophagy by both Parkin dependent and Parkin-independent pathways; and (c) PINK1 phosphorylates the ubiquitin chains in mitochondria promoting the recruitment of NDP52 [also known as Calcium binding and Coil-Coil domain protein 2, (CALCOCO2)] and optineurin autophagy receptors; subsequently, ND52 and optineurin recruit the upstream machinery of autophagy and trigger mitophagy.

mitophagy最描述途径之一是PINK1 / Parkin-mediated自噬(195年];值得注意的是,帕金和PINK1基因突变的最常见的原因是隐性形式的帕金森病表现为早发性(196年,197年]。具体来说,PINK1基因编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶,在线粒体外膜的去极化的本地化。其他形式的PINK1加工的菱形蛋白酶可以找到PARL内线粒体膜或细胞溶质(198年,199年]。PARL乳沟,PINK1由线粒体蛋白酶降解,因此在大多数细胞的水平PINK1与线粒体是发现不了的或非常低(198年]。帕金编码的胞质E3泛素连接酶介导的polyubiquitination基质(如进行Mfn2 Mfn1和)在线粒体外膜和启动mitophagic过程(200年,201年]。ubiquitinated线粒体蛋白可以通过自噬机械或退化ubiquitin-proteasome系统[202年,203年]。果蝇研究表明PINK1和帕金法案以来在同一个通路的表达帕金在果蝇突变PINK1背景部分获救表型(204年- - - - - -206年]。

线粒体去极化稳定PINK1线粒体外膜;这个事件直接磷酸化帕金,诱发其招聘的线粒体。帕金然后ubiquitinates融合蛋白和蛋白质参与线粒体中进行Mfn2 Mfn1和贩卖,Miro1和Miro2200年,203年]。此外,水平的提高帕金引入其他线粒体外膜蛋白的泛素化,压敏电阻器等阴离子通道(VDAC)和汤姆线粒体移位酶复杂的组件200年,203年,206年- - - - - -208年]。进行Mfn2 Mfn1,有趣的是,和VDAC基因敲除小鼠仍然接受mitophagy表明这些蛋白质在mitophagy感应的作用需要进一步研究[209年,210年]。后Parkin-mediated线粒体外膜蛋白的泛素化,选择性自噬适配器蛋白质p62 / SQSTM1 (Sequestosome 1)招募了线粒体,它被认为促进自噬由于其能力直接与LC3受体相互作用(图3)[132年,211年,212年]。与羰基氰化物线粒体去极化法研究(CCCP)治疗诱导组蛋白脱乙酰酶的积累6 (HDAC6)在线粒体外膜。p62 / SQSTM1 HDAC6与Ambra1 Beclin1,促使线粒体的自噬小体的积累213年,214年];有趣的是,研究中p62基因敲除小鼠显示p62也介导线粒体细胞核周围的集群(212年]。最近,optineurin被发现招募线粒体以诱导自噬体形成受损的线粒体通过LC3受体(215年]。

几项研究PINK1 /帕金途径链接到线粒体动力学,即核裂变或核聚变和能动性。具体来说,PINK1进行Mfn2融合蛋白磷酸化,这个事件,可能导致招聘帕金线粒体(216年]。Mitofusins不仅是PINK1基质和帕金还可以通过泛素化调节他们的蛋白酶体失误(217年]。此外,在哺乳动物细胞的研究表明PINK1诱导线粒体伸长的过度表达,而其可拆卸的提升碎片(218年,219年]。增加融合事件防止由starvation-induced线粒体自噬降解[220年]。最近,几个证据线粒体分裂事件和mitophagy链接。酵母的相同器官Drp1 Dnm1,在某些mitophagy类型是必需的。因此线粒体碎片引起的裂变可能促进自噬小体吞没(221年]。

像mitofusins,米罗也磷酸化PINK1和ubiquitinated帕金。Parkin-dependent米罗的泛素化导致线粒体活性的蛋白酶体降解和逮捕222年]。此外,结果表明,与米罗在线粒体中进行Mfn2轴突运输(223年];事实上,PINK1和帕金可以影响米罗直接或间接通过定位进行Mfn2退化。此外,基因筛查研究已经确定了额外的PINK1 /帕金等监管机构SMURF1 (SMAD特定E3泛素蛋白连接酶1),ATPIF1 / i (atp酶抑制因子1),和TOMM7,可能,促进自噬(224年- - - - - -226年]。

额外的机制影响PINK1 / Parkin-mediated mitophagy PI3K / AKT通路的活动包括在饥饿条件;这个事件减弱mitophagy。另一方面,增强了mitophagy展开蛋白质积累的差别在线粒体基质或对这些LONP1肽酶(人类朗蛋白酶同族体)227年,228年]。有趣的是,缺乏PINK1和帕金酵母同源染色体似乎并没有受损的线粒体自噬的脱除效果的影响。在另一个压力条件,即氮饥饿,Atg32 / Atg11复杂新兵裂变机械与Dnm1蛋白质和交互诱导线粒体自噬降解[221年]。

尽管增长知识PINK1 /帕金通路参与mitophagy,大部分的研究是进行模型的表达水平改变了帕金。大多数的细胞系统处理挺,完全去偏光线粒体膜导致的帕金超表达(229年];因此还不清楚到什么程度内生帕金调节自噬(230年]。事实上,帕金基因敲除小鼠衰竭的心脏线粒体功能和聚合,虽然没有招聘帕金线粒体时观察过表达(231年]。

尽管在大多数研究mitophagy人工诱导的方法,在一个最近的研究表明,本构mitophagy,这需要PINK1帕金,主要发生在鼠标海马神经元没有线粒体膜去极化或药物治疗232年]。

此外,Drp1损失导致线粒体泛素化,受损的线粒体,积累和p62线粒体定位,独立于帕金(233年,234年]。事实上,似乎必须有额外的蛋白质调节mitophagy Parkin-independent。按照这种假设,研究果蝇表明,线粒体泛素连接酶1 (MUL1)完全拯救PINK1 /帕金损失函数的表型(235年]。其他自噬受体蛋白已被证明在Parkin-independent通路诱导mitophagy包括BNIP3 (bcl - 2 /腺病毒E1B 19 kDa互动蛋白质3)和无(也称为BNIP3L) LC3受体相互作用,在缺氧条件下诱导mitophagy。仅删除BINP3或拒绝不影响mitophagy,表明蛋白质都需要促进mitophagy [236年]。NIX零老鼠保留线粒体的红细胞,有可能的是,拒绝不需要mitophagy感应,而是作为受体靶向线粒体自噬小体,(例如,像酵母中的Atg32) (237年]。另一种蛋白质,可以诱导Parkin-independent mitophagy心磷脂,磷脂酶线粒体内膜的二聚体。诱导线粒体损伤导致易位的心磷脂外膜之后,增加LC3 colocalization与受损的线粒体238年]。

最近,描述了两个新的Parkin-independent通路。针对超表达的AMBRA1线粒体外膜诱发自噬Parkin-dependent和Parkin-independent方式(239年]。类似地,提出了一种新的mitophagy Parkin-independent PINK1的角色(240年]。具体地说,它表明PINK1磷酸化的泛素分子在线粒体膜作为自噬信号。PINK1没有帕金,新兵NDP52(也称为CALCOCO2、钙绑定和Coil-Coil域蛋白2)和optineurin,但不是p62,激活(Parkin-independent) mitophagy线粒体。根据这个新模型降解酶的磷酸化PINK1需要招募帕金和线粒体自噬受体。在缺乏帕金,PINK1诱发盲目使用相对较低的水平的mitophagy基底泛素在线粒体水平。的帕金信号放大,因为帕金线粒体生成更多的泛素链由PINK1随后磷酸化增强的速度和水平间隙(240年)(图3)。

额外的机制受损的线粒体是mitochondria-derived囊泡的形成(MDV) [241年]。形状是cargo-selective囊泡从线粒体释放与溶酶体融合并接受水解降解。多维距离特征向量之间的形成是由活性氧物种,不需要增加线粒体去极化(241年]。尽管MDV-mediated退化是独立于规范自噬蛋白LC3 ATG5,它仍然需要一个粉色/帕金功能通路(241年]。

总的来说,mitophagy线粒体质量控制是一个重要的机制,有效地消除了受损的线粒体为了防止氧化应激和细胞死亡。考虑到越来越多的蛋白质参与了这一过程,mitophagic事件的变化,及其功能含义在衰老和衰老相关疾病,还需要进一步的详细研究来澄清和更好地理解这个高度动态的过程。

6。线粒体和老龄化

老化是一个生理过程,尽管发生的存在复杂的途径维护、防御和修复,它已经与许多疾病,包括癌症、神经退行性疾病、糖尿病和心脏衰竭;值得注意的是,没有进化选择“很有可能”功能,导致老化,而()老化与增加蛋白质组不稳定导致不可逆的细胞损伤和功能障碍4,5,242年- - - - - -246年]。

与线粒体代转基因小鼠模型的突变mtDNA提供第一个遗传证据表明突变mtDNA导致过早老化(247年]。此外,线粒体活性氧的主要来源似乎积累在老化(248年,249年),由于(等)与年龄相关的增加mtDNA突变从而增加活性氧的水平影响呼吸链(250年- - - - - -252年]。衰老的线粒体功能的下降也涉及线粒体形态变化和线粒体数量减少253年,254年),以及自噬活动的减少和降低线粒体生物起源(255年,256年];因此,线粒体动力学似乎在老龄化的发展有重要的作用。进行Mfn2和Drp1基因表达降低骨骼肌的岁个人建议融合/分裂事件的损伤骨骼肌纤维;这可能导致肌肉力量和质量损失随年龄(257年]。在小鼠模型支持,减少裂变与肌肉萎缩(258年]。

多项研究表明,热量或减少饮食增加寿命259年- - - - - -261年]。胰岛素/ igf - 1信号(IIS)和雷帕霉素靶(TOR)信号通路的两个主要nutrient-sensing通路与寿命管理(262年- - - - - -264年]。在老鼠身上的研究表明热量限制增加线粒体呼吸和线粒体生物起源sirtuin蛋白1激活[13,265年,266年];支持,丰富的饮食化合物已知损害线粒体功能和积累在老化,即先进的糖化终端产品(年龄)或脂褐质(267年- - - - - -269年),减少寿命和蛋白酶体活动的影响果蝇(270年]。因此,内源性或外源性因素影响线粒体生物能学和/或生物起源有直接对老化的影响,可能与年龄相关的疾病(见下文)。

7所示。线粒体质量控制和癌症

华宝提出的“Warburg效应”,表明癌细胞代谢转向有氧糖酵解(而不是氧化磷酸化),减少线粒体呼吸、和功能改变线粒体为了为他们的发展提供足够的能源(16];然而,在许多类型的癌症,肿瘤细胞线粒体仍然依赖于能源生产,因此不抑制线粒体生物能疗法。

mtDNA突变的积累与ROS水平上升(增强线粒体基因组突变)已经被描述为促进肿瘤发生的因素271年- - - - - -274年];此外,许多mtDNA突变与肿瘤发生被证明抑制OXPHOS [275年,276年]。支持,交换mtDNA致病性或正常mtDNA癌细胞导致病变的癌细胞表型(277年,278年),进一步潜在mtDNA在肿瘤发生的重要作用。此外,突变的线粒体转录因子(TFAM)一些结肠直肠癌与mtDNA损耗,而其超表达促进细胞增殖(279年,280年]。

增加活性氧的水平,很大程度上来源于线粒体功能失调,促进多种转录因子的激活,包括核呼吸因子2 (NRF2),核factor-kappaβ(NF -κB)和缺氧诱导因子1α(HIF1α)。转录因子NRF1和NRF2提示核基因编码的表达子单元的线粒体呼吸链复合物和NRF2激活增加合成代谢酶的合成,NADPH生产,嘌呤生物合成,所有与肿瘤增长(281年]。此外,根据最近的发现,NRF1和NRF2似乎重要的线粒体生物起源和呼吸链反应(282年,283年];同样,NF -的作用κB在肿瘤发生和线粒体功能已经充分证明了几项研究[284年]。NRF2涉及促进肿瘤发生了抑制ROS水平和NRF2基因敲除小鼠表现出高水平的ROS和减少肿瘤发生[285年,286年]。此外,Nrf2最近被确定为候选人蛋白酶体基因的转录监管机构。蛋白酶体功能障碍果蝇产生高水平的源于线粒体活性氧,引发一个Nrf2-dependent upregulation蛋白酶体亚基(287年]。

肿瘤细胞的增殖率高(等)导致血液供应不足,营养和氧气。因此缺氧条件是肿瘤细胞的一个特性在活的有机体内。缺氧增加活性氧水平,进一步稳定低氧诱导因子α转录因子子单元的细胞能够适应减少氧含量(288年,289年]。HIF1α结合基因组hypoxia-responsive元素促进大量基因的表达包括糖酵解酶、丙酮酸脱氢酶激酶1(丙酮酸乙酰辅酶a的基因抑制转换),它还能抑制朗蛋白酶(等)降解COX4-1亚基(62年,290年,291年]。此外,朗被认为发挥重要作用代谢重编程和细胞衰老也会增加肿瘤细胞的致癌潜力(67年,292年,293年]。

因为ROS水平增加癌细胞的治疗方法的共同特征,旨在减少细胞内ROS水平被认为是一个可能的方法来抑制肿瘤生长294年- - - - - -296年]。然而,这些治疗方法也会影响正常的细胞ROS导入功能作用(例如,巨噬细胞)249年]。使用这些方法的另一个原因还没有如此成功是线粒体ROS是重要的信号分子和强有力的有丝分裂原。此外,最近,它表明,增加氧化应激抑制黑色素瘤细胞的转移(297年),这表明活性氧水平的增加会有antioncogenic角色;符合这个概念,经常调节抗氧化剂在癌细胞抑制氧化stress-mediated凋亡效果和降低扩散(298年]。

另一个因素被激活在肿瘤发生过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1α(PGC-1α;PGC-1辅活化因子家族的成员),被认为是一个线粒体生物起源和呼吸的主要监管机构。PGC-1家庭成员加强其他转录因子的活性和PGC-1α与NRF1和PPAR交互α(299年,300年]。PGC-1α还可以减少线粒体活性氧的生成,也调节线粒体融合机械进行Mfn2通过激活(301年]。PGC-1的表达水平很高α被发现由melanocyte-specific诱导转录因子(MITF)黑色素瘤细胞,而这些黑色素瘤细胞生长和进展的强烈依赖PGC-1吗α表达水平(302年]。此外,最近报道,帕金调节PGC-1的表达α。巴黎激活帕金促进退化(带锁和锌指蛋白)通常抑制PGC-1的表情α通过绑定PGC-1胰岛素反应序列α启动子(303年]。

线粒体生物起源也由原癌protooncogene控制。原癌基因诱导PGC-1的激活β因素;另一方面,线粒体生物起源是抑制当HIF1因素促进退化原癌基因(304年]。

一些肿瘤类型改变mitophagy-related蛋白质的水平。帕金水平不同的肿瘤中表达下调,包括卵巢、肺癌、乳腺癌,零星的结肠直肠癌,肝细胞癌,和胰腺肿瘤,而PINK1在肾上腺皮质肿瘤(ACT) (305年- - - - - -308年]。据报道,BNIP3 NIX mitophagy基因调节在不同癌变前的阶段,一些肿瘤类型,而他们的表达抑制侵入性和恶性肿瘤(309年- - - - - -311年]。BNIP3损失可能在胰腺癌导致基因组不稳定,有可能的是,由于增加了活性氧水平(312年]。

最后,改变线粒体融合/裂变率和机械也观察到肿瘤。更具体地说,一些报告显示,裂变的差别(与upregulation Drp1或对这些基因进行Mfn2)增加在各种肿瘤,包括肺癌和乳腺浸润性癌(313年,314年]。同时,缺氧条件提高的速度通过调制Drp1裂变事件活动,增强裂变在人类恶性胶质瘤细胞U251促进肿瘤细胞迁移(315年,316年]。

8。线粒体质量控制和神经退行性变的

神经细胞线粒体功能和生存强烈依赖于适当的功能和活动,从轴突运输,神经递质释放,离子梯度可以通过线粒体功能失调(严重受损317年,318年]。符合这些事实许多神经系统疾病,包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD),和亨廷顿氏病(HD),以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),与质量控制有关的细胞器和蛋白质参与。在支持,基因突变在PINK1帕金是患者最常见的常染色体隐性PD发病早期(319年]。果蝇PINK1或帕金损失函数的展品肌肉和神经元的一种退化的高度让人想起帕金森病(204年]。此外,MitoPark小鼠模型(帕金森病动物模型)的特征是线粒体分裂和呼吸缺乏多巴胺神经元(231年]。然而,尽管过多的信息,可以对这些蛋白质,它仍然相对不清楚PINK1 /帕金线粒体功能障碍会导致神经退化。可能,因为大量的研究关于PINK1 /帕金在蜂窝系统执行人为诱导线粒体损伤和去极化可能导致线粒体和细胞条件明显不同,或至少减少相似,与神经系统疾病中找到。帕金森病的一个主要特征是路易体形成。nonmitochondrial蛋白质的α-突触核蛋白是路易小体的主要组成部分(319年]。α-突触核蛋白被蛋白酶体降解和α-突触核蛋白聚集正常蛋白酶体功能受损(320年,321年];此外,零星或家庭形式的PD患者显示改变蛋白酶体功能(321年]。

广告的特点是形成淀粉样蛋白-特征β(一个β)斑块和神经纤维缠结(作为协会的结果主要是纤维的形式β和τ蛋白与微管)、线粒体受损贩卖,并增加活性氧的水平(322年]。淀粉样蛋白-β肽可以在线粒体和可能与Drp1积累,而广告细胞模型目前Drp1蛋白质水平降低,增加表达的Fis1同行(323年,324年]。UPS功能障碍似乎也参与广告的疾病,由于淀粉样蛋白-β斑块形成损害正常蛋白酶体功能;这种效应进一步燃料神经原纤维缠结的形成(325年,326年]。

其他神经退化疾病与线粒体蛋白质功能障碍有关。融合的内膜受损由于蛋白石主要突变会导致视神经萎缩,外膜融合蛋白的突变是否与周围神经病变中进行Mfn2 30 2型腓骨肌萎缩(176年,327年]。此外,鼠标淘汰赛Mfn1/2和Opa1基因导致胚胎杀伤力(170年,328年),而突变m-AAA亚基paraplegin导致常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫的形式(79年- - - - - -81年]。突变的m-AAA亚基AFGL32与脊髓小脑的共济失调(329年),而突变Hsp60在人类遗传性痉挛性截瘫的发病机制涉及(330年]。最后,一只老鼠模型缺乏HtrA2显示神经退化和PD-like表型和错义突变HtrA2在PD的散发病例已报告94年,331年,332年]。

协会的线粒体功能和动态与这些神经障碍突出了核心作用的细胞器的神经元细胞的功能。除了线粒体的研究,更多的数据描述了UPS功能障碍在神经退化疾病(333年- - - - - -335年]。然而,需要更详细的研究与UPS的功能参与神经细胞功能以及该系统与神经组织的线粒体。

9。结束语

线粒体在细胞的重要作用homeodynamics显然是反映在线粒体功能障碍的严重影响细胞功能和人类健康,老化,和与年龄相关的疾病(如癌症或神经退化)。

尽管越来越多的知识对线粒体功能的分子机制和结构保存几个有争议的问题仍有待回答。例如,尽管线粒体功能障碍(或改变函数)似乎在癌症和神经退行性变的一个常见特性,针对疾病的变化决定的命运障碍需要进一步详细调查工作。在这方面的研究,识别线粒体的维护和/或信号通路,特别是涉及恶性肿瘤或神经退化,可能揭示新的针对疾病的治疗方法;类似的努力的目标应该是在识别mitostasis损失如何影响衰老的进程。

额外的话题当然令人兴奋的未来的研究应该与识别的分子途径调节proteostatic和mitostatic模块之间的激烈的相声岁年轻人和体细胞和生殖组织和恶化的一个途径是如何影响其他的功能;这些努力会特别给UPS参与线粒体相关质量控制和功能反之亦然。

此外,触发事件(s),调节UPS系统的活化反应或mitophagy后线粒体损伤显然需要进一步调查。最有可能的是,破坏平衡的ATP生产(启动重要的代谢变化)以及膜去极化和活性氧积累影响线粒体的平衡选择性删除mitophagy或UPS-mediated受损的线粒体蛋白质的降解。

最后,另一个方面重要的重要性与质疑UPS还参与内部的线粒体蛋白质的降解隔间。

更好的理解机制,调节线粒体质量控制及其互连proteostasis模块(例如,UPS)对人类健康是相关的,因为除了基本知识,线粒体和水解酶除了影响有机体的健寿,有可能,主要治疗目标主要与年龄相关的疾病,包括癌症和神经退化。

缩写

肌萎缩性侧索硬化症: 自噬溶酶体系统
OXPHOS: 氧化磷酸化
PDR: 蛋白质组损伤反应
PN: Proteostasis网络
ROS: 活性氧
UPS: Ubiquitin-proteasome-system
UPR太: 线粒体的蛋白反应
ULK1: Unc-51-Like蛋白激酶1
RB1CC1: RB1-inducibile卷曲螺旋1
Keap1: Kelch-like ECH-associated蛋白1
Nrf2: NF-E2-related因子2
Drp1: Dynamin-related蛋白1
OPA1: 视神经萎缩1
PARL: Presenilin-Associated Rhomboid-Like
米罗: 线粒体ρGTPase
AMBRA1: 激活自噬/ beclin-1调节器1
p62 / SQSTM1: Sequestosome 1
广告: 阿尔茨海默病
帕金森病: 帕金森病。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者向那些工作没有引用的作者道歉由于空间限制。研究小组的IPT经济由以下机构和赠款:TASCMAR(634674年EU-H2020, GA), Empirikion基金会,GSRT授予“NatProt 3207年”“创新12 chn242”和“参与11 syn - 1 - 420。”