文摘
氧化应激和炎症的关键角色在肝脏疾病的发展已经瓦解,强调了几十年。从脂肪变性、肝纤维化、肝硬化和肝癌,肝氧化应激和炎症持续参与这病态的进步过程。值得注意的是,越来越多的证据表明,氧化应激和炎症是紧密相关的,这被视为重要的合作伙伴,同时相互作用在不同病理条件下,创建一个恶性循环,加重肝疾病。阐明氧化应激和炎症之间的相互作用是非常重要的,为开发治疗干预提供新的方向和目标。在此,本文涉及氧化应激和炎症的调控和相互依存各种肝脏疾病。除了古典介质和信号,特别强调被放置在免疫抑制,氧化应激和炎症的潜在联系,为肝脏疾病的治疗提供新的灵感。此外,抗氧化和抗炎一直以来广泛尝试的策略治疗肝脏疾病,中药的应用及其衍生化合物,通过调节氧化应激和炎症保护肝脏免受伤害集体进行了综述和讨论。
1。介绍
肝病、广泛的疾病从脂肪变性早期重型肝炎、肝纤维化、肝硬化,肝细胞癌(HCC),全球患病率高。肝疾病可能引发的各种风险因素包括肥胖、病毒、酒精、药物和其他毒素(1]。肝脏是一个中央机关解毒和营养代谢,它更容易受到氧化应激和炎症产生毒素和体内代谢物(2]。大量动物研究和临床试验表明,持续在肝脏氧化应激和炎症在肝脏疾病的起始和发展是至关重要的,不管病因(3]。他们被认为是关键元素在急性和慢性肝脏疾病的发病机制。氧化应激引发变更导致肝损伤的生物分子如:DNA、蛋白质和脂质,值得注意的是,调节生物通路相关基因转录,蛋白质表达,细胞凋亡,肝星状细胞激活(2]。关于炎症、免疫反应的一个重要组成部分,主要表现为浸润的炎症细胞对抗病原体入侵肝脏;然而,一旦刺激持续存在或绝大多数,他们反过来导致细胞损伤和脂质积累相关的严重肝脏疾病的风险增加,如肝病纤维化和癌症(4- - - - - -6]。
极大的兴趣,调查关注的关系和互动的氧化应激和炎症引起了极大的关注积累的证据表明,他们是紧密相关的,策划推动肝脏疾病的病理生理过程7- - - - - -9]。在肝脏疾病的早期阶段,可能单独存在,但都应该参与各种肝脏疾病的发病机制在稍后阶段。除此之外,大量的活性氧(ROS)或活性氮物种(RNS)可以增加促炎引发细胞内基因表达的信号级联。另一方面,炎症细胞可以产生更多的活性氧/ RNS,导致夸大了氧化应激在炎性病变7,10]。氧化应激和炎症的密切相互作用从而造成了一种恶性循环,从而促进肝脏疾病的发病机制。一般来说,抗氧化治疗在许多临床试验显示不满意结果,虽然许多研究证明实际氧化应激参与该病的发病机制。这被称为抗氧化剂悖论的现象在医学科学11,12]。一些研究人员提出,这是复杂和紧密相关的氧化应激和炎症之间的相互依存关系,负责抗氧化剂治疗的失败(7]。例如,抗氧化剂,只有改善氧化应激通路但加剧炎症级联是治疗肝脏疾病更容易失败。因此,阐明氧化应激和炎症之间的相互作用是非常重要的选择的抗氧化剂,同时阻止氧化和炎症通路。在本文中,我们将简要地总结氧化应激和炎症的角色在高度流行的肝脏疾病。然后,重点将讨论氧化应激和炎症的关系和相互依存在肝脏疾病包括酒精性肝病(ALD),非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纤维化和肝细胞癌。更重要的是,作为抗炎免疫抑制细胞也显示链接与氧化应激(13),基于数据现在,潜在的机制,提出了免疫抑制介导的氧化应激调节炎症在此可能为肝脏疾病的治疗提供新的灵感。此外,许多草药显示抗氧化剂和抗炎活性治疗肝脏疾病的大量研究[8]。草药或纯化的化合物,如黄连素(BBR)、姜黄素、硫辛酸(LA)和儿茶素(EGCG)保护肝脏免受损伤通过调节氧化应激和炎症集体将简要综述的介绍和讨论。
2。氧化应激和炎症在肝损伤
2.1。目标和氧化应激参与肝脏疾病
氧化应激是指产品之间的不平衡产生的ROS / RNS有氧代谢和消除等抗氧化防御包括酶超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT),以及谷胱甘肽过氧化物酶(氧化酶)和nonenzymes粒子的电子受体,如谷胱甘肽(GSH)和维生素C / E,这可能引发肝脏中由不同因素如肥胖、病毒、药物、酒精和其他毒素(2]。持续暴露于上述因素下,ROS / RNS压倒性的生成,从而导致大量细胞结构损伤和功能。这些活性物种的目标导致细胞和组织损伤包括脂质、DNA、蛋白质、和相关的信号通路。与脂质自由基反应生成氢过氧化物和内过氧化物,这可能遭受分裂生成活性中间体,如丙二醛(MDA)和4-hydroxynonenal (4-HNE),造成不能挽回地与蛋白质共价加合物,DNA,和磷脂,导致细胞死亡(14]。反应压力诱导的DNA损伤主要发生在线粒体基因组因为(我)线粒体是开放和圆形没有组蛋白保护和(2)接近活性物种生成大量线粒体和核内区域(15]。半胱氨酸与硫醇基细胞活性氨基酸的蛋白质,和二硫被氧化形成的两个硫醇会导致蛋白质功能的改变。针对硫醇的蛋白质,ROS能改变信号通路如细胞激酶、磷酸酶,转录因子,具有深刻的影响在细胞增殖,分化和细胞凋亡导致肝细胞损伤通过刺激oxidant-induced肝细胞凋亡或抑制细胞生存信号级联(14]。细胞激酶,特别是在增殖蛋白激酶(MAPK)的家庭如细胞外signal-regulated激酶1/2 (ERK1/2) c-Jun n端激酶(物),和p38 MAPK有关键作用转导多种细胞外刺激通过磷酸化,激活下游转录因子。调制的蛋白表达,以应对氧化应激的发生主要是通过激活redox-sensitive转录因子核等因素κB (NF -κB),激活蛋白1 (AP-1),早期生长反应蛋白1 (EGR-1)和G蛋白(15,16]。值得注意的是,肝细胞的命运主要取决于刺激的强度和持续时间,决定的程度和持续时间的激活/失活这些redox-sensitive瀑布,尤其是NF -的相对水平的激活κB ERK1/2和物。
氧化应激参与肝脏疾病已进行了广泛的探索及其重要影响等多种肝脏疾病的发病机理ALD,非酒精性脂肪肝,肝纤维化和肝细胞癌。在退化,酒精在肝脏在代谢过程中,活性中间乙醛,可与DNA和蛋白质反应形成加合物,导致组织损伤。激活细胞色素P450 2 e1 (CYP2E1)负责分解酒精的慢性酒精暴露提交ROS的生成,导致脂肪酸沉积和肝脂肪变性的进步17,18]。此外,防御系统去除活性物种也被酒精改变,如过氧物酶体扩散者激活受体γ- PPAR -γ-)共激活剂1α,可以诱导激活各种ROS-mediated解毒酶(19- - - - - -22]。ROS可能导致过度的酒精性肝纤维化和肝硬化通过重建在肝星状细胞和细胞外基质。关于非酒精性脂肪肝,肝实质ROS是由过度血管紧张素ⅱ和激活CYP2E1,最终导致受损机会和脂肪肝23]。纤维化,肝细胞损伤的愈合反应,是由生产过剩引起的氧化应激升高胶原蛋白i的贡献通过挑起一代的胶原纤维发生肝星状细胞激活和释放的其他profibrogenic细胞因子,生长因子、前列腺素(24- - - - - -26]。关于肝癌,ROS产生缺氧沿着边缘的肿瘤的生长提供了一个双重角色:(i)它促进致癌作用通过激活NF -κB和HIF1α,这有利于癌细胞生存、血管生成和肿瘤扩张;(2)另一方面,线粒体谷胱甘肽耗竭之后,它从促进缺氧抗癌环境变化(27- - - - - -29日]。提出了氧化应激的作用在癌症取决于时间课程:在早期阶段的破坏性作用在后期阶段致癌作用和保护作用。
2.2。炎症参与肝脏疾病
当肝脏受到外源性和内源性刺激就像病毒,过敏原,毒素,或肥胖、炎症通常发生保护肝脏免受损伤与白细胞浸润的特征,如中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。然而,一旦这个过程是过度,长时间或特异表达,会发生病理炎症和组织损伤,这是至关重要的起始和发展肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌30.- - - - - -32]。肝有双重角色在肝脏炎症;他们对维持组织健康至关重要,作为肝脏病理的关键司机当持续或失控。白细胞的浸润是一个复杂的过程,涉及许多受体的参与,粘附分子和趋化因子,如selectins、细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1),血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)和相应的白细胞受体和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)。除了肝细胞death-mediated白细胞浸润、渗透炎症细胞也产生可溶性介质,如花生四烯酸的代谢产物、细胞因子,趋化因子,激活相关信号转导级联,改变转录因子,进一步招募炎症细胞受伤的网站。然后,肝损伤是恶化,因为增加的细胞因子和配体6,33]。
类似于氧化应激,炎症通常是肝脏疾病的持续参与整个频谱从最初到高级阶段,这被称为inflammation-fibrosis-cancer轴(8]。发展为慢性肝脏疾病,先天和适应性免疫反应都是由白细胞浸润、激活枯氏细胞(;)和upregulation诱导一氧化氮合酶(间接宾语)34]。白细胞;产生大量一氧化氮和细胞因子,如强力profibrogenic细胞因子、TGF -β4,炎症调制器,TNF -α。大量炎症介质包括炎症细胞因子、趋化因子和toll样受体(通常)是参与肝纤维发生的规定(34- - - - - -36]。特别是,通常,一个家庭的模式识别受体作为重要的先天免疫反应的因素,发挥了重要作用在肝脏疾病的发病机制37]。toll样受体是redox-sensitive受体蛋白,参与细胞氧化应激反应、脂质过氧化的影响造成氧化剂通常是将来值得探索。事实上,NF -κB和物被认为是最关键信号通路连接炎症和纤维化。Hyperactivation NF -κB肝细胞和炎症细胞渗透促进肝脏炎症增加代促炎细胞因子,如il - 1β肿瘤坏死因子-α,il - 6 (16]。介质如il - 1β和肿瘤坏死因子-α可以激活NF -κB在肝星状细胞(hsc),促进肝星状细胞和纤维发生的生存。最近,发现ubiquitin-editing蛋白质表达A20,炎症信号的一个重要监管机构阻止NF -κ激活,防止慢性肝脏炎症和癌症的发展,保护肝细胞免受死亡(38]。物参与多个信号级联与肝细胞损伤,以及调节肝脂肪变性和炎症基因的表达。它直接profibrogenic角色通过刺激血小板源生长因子(PDGF), TGF -β血管紧张素II-induced扩散,α光滑的肌肉肌动蛋白(αsma)表达和胶原蛋白生产(6,39,40]。此外,炎症是集中与肝细胞癌的致癌作用41]。慢性炎症参与细胞转变的过程中,推广、扩散、入侵、血管生成和转移的致癌作用[42]。促炎细胞因子的生成像cyclooxygenase-1 (COX-1) cox - 2, TNF -α、il - 1、IL-26引发的地震,和巨噬细胞炎症蛋白1 (MIP-1α通过激活NF -)κB改变了肝脏微环境并导致纤维化和致癌作用24,42]。
3所示。氧化应激和炎症之间的相互依赖关系和各种肝脏疾病
广泛的研究表明,氧化应激和炎症在许多疾病紧密相关,显示在图1。他们似乎同时发生,进一步促进彼此伤害。一方面,继续氧化应激可导致慢性炎症。许多转录因子和受体如NF -κB,激活蛋白1 (AP-1)、p53、低氧诱导因子1α(HIF-1α),PPAR -γ,β连环蛋白/ Wnt和红色的两个相关因子2 (Nrf2)是由氧化应激激活的,可以调节许多基因的表达,包括炎性细胞因子和抗炎分子(43]。例如,模式识别受体,nod样受体蛋白3 (NLRP3)触发先天免疫反应通过促进成熟的促炎细胞因子il - 1β和地震,可以激活氧化应激,从而导致炎症(7,43,44]。值得注意的是,NF -κB信号在氧化stress-mediated炎症反应中扮演着重要角色16]。除了直接激活NF -κB通过氧化应激引起的受损DNA ROS也通过NF -导致炎症κB通路(16]。最近,发现释放氧化peroxiredoxin-2 (PRDX2)和基质硫氧还蛋白从巨噬细胞可能会改变的氧化还原状态通过TNF -细胞表面受体,诱发炎症α生产的氧化级联(45),它提供了一个新链接的炎症和氧化应激。另一方面,持续的炎症可以诱发氧化应激。渗透到免疫细胞和吞噬细胞激活中性粒细胞和巨噬细胞等产生大量的活性氧和RNS超氧化物、过氧化氢、羟自由基、过氧亚硝基和一氧化氮。这些活性物种入侵生成代理,可以引起局部氧化应激时扩散的吞噬细胞(44,46]。除了直接吞噬细胞ROS / RNS的生产,为了促炎细胞因子il - 6和移行细胞等(IFN -),nonphagocytic细胞也能产生活性物种。Redox-sensitive如物和p38 MAPK信号转导途径也扮演重要的角色在炎症和氧化应激之间的交互14]。
3.1。酒精性肝病
如前所述,两代的ROS / RNS和激活的炎症是酒精引起的肝损伤的关键。ROS产生的氧化微环境/ RNS通过酒精代谢过程激活与压力相关的蛋白质,促进形成加合物,和诱导内质网应激,导致肝细胞损伤(47]。特别是,氧化应激在促进适应性免疫反应的贡献在酒精性肝病(ALD)已报告(21,48]。氧化应激被认为是触发适应性免疫反应在酒精性肝病患者。MDA的适应性免疫反应加合物表明,氧化应激可能代表一个重要的刺激免疫反应的发展与先进的“肾上腺脑白质退化症”(21]。炎症细胞的浸润、激活巨噬细胞和促炎介质有限合伙人,TNF -α摘要意思,β,白细胞介素6引起的各种途径,如alcohol-regulated CD14 / toll样受体4 (TLR4)途径,可能会引起细胞损伤和凋亡,导致“肾上腺脑白质退化症”(18,19]。激活的;脂多糖(LPS)通过TLR4至关重要,饮酒导致的肝损伤的发病可能增强炎性细胞因子的产生和活性氧造成退化(31日,49,50]。微rna - 155,一个重要的监管机构的炎症,已经证明酒精诱发性脂肪肝和肝纤维化中起着至关重要的作用。发现mir - 155基因敲除小鼠免受饮酒导致的脂肪变性和炎症,这可能是由于增加了过氧物酶体proliferator-activated受体响应元件(PPRE)和PPAR -α绑定和减少MCP1生产(51]。在过去,氧化应激和炎症的作用的病理生理过程ALD单独研究。然而,值得注意的是,有更好的了解这种疾病,最近的研究已经开始探讨氧化应激和炎症之间的相互关联关系(10]。
已确定几个信号通路参与氧化stress-mediated ALD如图加重炎症2。我的κB激酶(IKK)激酶激活导致促炎细胞因子的生产可以通过氧化应激在强调“肾上腺脑白质退化症”,例如,ROS-mediated分子伴侣如一半[31日,52- - - - - -54]。Notch1和NF -κB已经深入参与炎性疾病被发现是重要的介质氧化应激酒精性脂肪肝(55]。NADPH氧化酶,活性氧的来源在退化,可以增加NF -κB激活和使磷酸化ERK1/2 p38 MAPK激酶,加强生产TNF -α从;53]。在以前的研究中,饮酒导致的氧化应激的作用在调节促炎细胞因子在酒精性脂肪肝决定生产。发现有限合伙人改善TNF -α巨噬细胞炎性protein-alpha (MIP-1α)、MCP-1和细胞因子诱导的中性粒细胞化学引诱物1 (KCs-SV40 CINC-1),而TNF -α调节CINC-1,干扰素-γ诱导蛋白10 (IP-10), MIP-2表达H4IIEC3肝癌细胞存在剂量依赖的相关性问题。当刺激的结合与有限合伙人或TNF -过氧化氢α、KCs-SV40和肝细胞增加生产的促炎细胞因子NF -κB激活和组蛋白H3 hyperacetylation。4-hydroxynonenal显示,但关于LPS-treated KCs-SV40抑制性影响细胞因子的生产通过显著提高信使rna降解细胞因子如TNF -α,MIP-1α,MCP-1 MCP-1蛋白水平降低了信使rna结合蛋白的磷酸化递减56]。本研究表明,氧化应激的作用在调节炎症细胞因子的生产依赖于细胞类型,而NF -κB信号,组蛋白乙酰化作用,信使rna稳定性涉及监管过程(56]。干扰素调节因子3 (IRF3)和信号传感器和转录激活3 (STAT3)也已提出增加肝促炎细胞因子在退化与氧化应激,这需要进一步的研究来证实。这些信号通路是很有价值的专门针对“肾上腺脑白质退化症”的治疗。
3.2。非酒精性脂肪肝病
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的特点是肝脏中过多的脂质积累,类似于ALD肝病进展从简单的脂肪变性,肝纤维化、肝硬化,甚至肝癌(57,58]。但是,与“肾上腺脑白质退化症”由重型酒精诱导消费、非酒精性脂肪肝的主要病因是肥胖、胰岛素抵抗(IR)、血脂异常、糖尿病(52,59]。由于高热量的饮食和生活方式,非酒精性脂肪肝已经越来越流行在西方社会,甚至在世界上。非酒精性脂肪肝的发病机制方面的,两个假设被广泛提出。相信积累脂肪变性导致甘油三酯和游离脂肪酸在肝脏,因为肥胖或胰岛素抵抗是第一个打击,这可能是一个良性的和稳定的病理60,61年]。存在其他病理“点击率”包括氧化应激和肝脏炎症可能会进一步促进简单的脂肪变性纤维化或肝硬化并发症(31日]。因此,氧化应激和炎症的重要性非酒精性脂肪肝的发病机制是毋庸置疑的。
在非酒精性脂肪肝炎,ROS生成通过各种方式(62年]。β过载的氧化脂肪酸被认为是减少等价物负责增加活性氧的主要来源生产。同时,肿瘤坏死因子-α和脂质过氧化产物,抑制线粒体的电子传递链,可以诱导线粒体功能障碍和增加活性氧的生产63年]。线粒体损伤会导致二次抑制脂质β氧化,进一步增加脂肪变性的水平。在细胞溶质,黄嘌呤氧化酶,嘌呤降解的关键酶,催化反应的次黄嘌呤尿酸生成大量过氧化物阴离子。黄嘌呤氧化酶活动增加诱导通过活性氧(4-HNE可能导致进一步的肝损伤64年]。微粒体的细胞色素CYP2E1和CYP4A lipooxygenation的长链脂肪酸ROS的生成(65年]。此外,可以调节CYP2E1游离脂肪酸以及胰岛素抵抗,从而增强NADPH氧化酶酶,导致增加生产超氧化物(66年,67年]。炎症、各种炎症细胞的浸润中性粒细胞、巨噬细胞、T辅助细胞、自然杀伤T (NKT)细胞和自然杀伤(NK)细胞和炎症介质如upregulation TNF -α、il - 6和il - 1β发生在肝病,导致胰岛素抵抗以及其他代谢失调,和扮演一个关键的角色在促进肝病的进展纤维化,肝硬化,肝癌等疾病(32]。例如,脂质peroxidation-activated;可以诱导肿瘤坏死因子-的生产α。在非酒精性脂肪肝的初始阶段,居民免疫细胞如;和树突状细胞对肝细胞损伤的早期迹象通过生成大量的促炎细胞因子il - 1β趋化因子和趋化因子配体2 (CCL2)一样,进一步促进炎症细胞浸润,从而导致一个恶性循环64年,68年]。近日有报道称,早期损耗;使用脂质体clodronate可以阻止纳什的发展(69年]。此外,一些介质已经证明它发挥积极作用在调节炎症在非酒精性脂肪肝的上下文中。例如,IL-15上调表达的趋化因子如CCL2, CCL5, CXCL10和增加单核细胞的浸润,促进炎症在非酒精性脂肪肝70年]。肿瘤坏死因子receptor-associated因子1 (TRAF1),一个重要的适配器蛋白质,广泛参与调解免疫/炎症和细胞死亡。近日有报道称,TRAF1函数作为一个积极的监管机构在非酒精性脂肪肝的激活炎症和肝脂肪变性ASK1-P38 /物轴[71年]。此外,组件C5、炎症的中央中介,还发现导致肝脂肪变性和炎症在非酒精性脂肪肝72年]。
积累的证据表明氧化应激和炎症之间的紧密互动的非酒精性脂肪肝(图3)。首先,ROS能诱导脂质过氧化过程HNE和MDA生成,可自由扩散到细胞外空间影响核苷酸和蛋白质合成,从而增加促炎细胞因子和激活肝星状细胞,最终导致炎症和纳什的发展(73年,74年]。结果发现,脂质过氧化水平的标记和DNA氧化损伤,如HNE和8-hydroxydeoxyguanosine与坏死性炎症的严重程度相关,肝纤维化患者非酒精性脂肪肝61年,75年]。脂质过氧化产物由磷脂氧化可以诱导适应性免疫反应,形成免疫原性与细胞蛋白加合物通过交互。高脂质peroxidation-derived抗原的抗体滴定度增加肝脏炎症和纤维化先进非酒精性脂肪肝患者(76年,77年]。具体来说,ROS和脂质过氧化作用诱发炎症通过促进促炎细胞因子的释放,导致中性粒细胞趋化性和纳什的病变23]。例如,活性氧激活NF -κB信号通路,导致肿瘤坏死因子的合成α和调节TGF -β、引发、il - 6和Fas配体。最近,Satapati等人报道,诱导生物合成通过肝anaplerotic / cataplerotic通路由氧化代谢增加放大,进一步导致氧化应激和炎症在非酒精性脂肪肝(78年]。此外,TGF -β、引发和HNE人类中性粒细胞化学引诱物,这可能导致更多的中性粒细胞浸润。另一方面,渗透到中性粒细胞和其他免疫细胞产生更多的活性氧在肝损伤。此外,增加促炎介质如TNF -α也导致活性氧的增加,导致线粒体功能障碍(74年,79年,80年]。
3.3。肝纤维化
肝纤维化,可逆多细胞伤口愈合过程的结果慢性肝损伤与胶原蛋白和细胞外基质(ECM)过度,特点是延续实质坏死,炎症细胞的浸润,肝星状细胞的活化,巨噬细胞,和;,不管病因(25,81年,82年]。各种生长因子、炎性细胞因子和趋化因子,提出了累积ECM,氧化应激在纤维发生中发挥作用。
氧化应激相关分子和途径可以调节组织和细胞活动参与肝纤维化的发病机制(24]。氧化应激和抗氧化防御下降引起的刺激被发现在几乎所有设置肝纤维化、肝硬化的临床和动物模型。中断的脂质、蛋白质和DNA氧化应激引起的诱导坏死和肝细胞死亡和加剧炎症反应,导致纤维化的起始83年]。这些活性氧可以刺激生产profibrogenic从炎症细胞渗透介质。值得注意的是,与肝星状细胞活性氧可以直接交互,产生ECM纤维发生的主要执行人。细胞氧化还原环境可以调节静肝星状细胞进入激活周期(24,84年]。Redox-sensitive等转录因子NF -κB是重要的调节抗氧化酶的活动,调解ROS信号。与激活肝星状细胞相比,NF -的表达κB在静止缺乏肝星状细胞,这意味着redox-sensitive激活的NF -κB可以调节相关基因的表达,提供一个合适的细胞氧化还原微环境对静止的肝星状细胞进入增殖周期(24,35,85年]。吞噬凋亡的身体通过肝星状细胞诱发NADPH氧化自由基的生产,这是参与体内肝纤维化(86年]。此外,ROS也可以与肝星状细胞激活纤维化DNA甲基化、组蛋白修饰、基因沉默的非编码RNA的物种。自适应免疫反应等氧化应激诱导的脂质过氧化MDA和4-HNE等产品也涉及从脂肪肝、肝纤维化发展。建议自适应免疫反应引起的氧化应激可能是一个独立的预测非酒精性脂肪肝的发展先进的纤维化(76年]。
在初始阶段的肝脏损伤,炎症引发的初始细胞死亡导致的细胞碎片和促进肝脏再生,确保恢复急性肝损伤后肝结构和功能(87年,88年]。然而,一旦潜在疾病不能消除刺激维持,慢性炎症和进步将诱导肝纤维化40]。事实上,细胞死亡和持久化压倒性的炎症慢性肝脏疾病的特点,发展到纤维化。各种炎症介质和途径可以调节肝星状细胞的激活,激活后生存(89年]。人们已经发现,炎性细胞因子il - 1β肿瘤坏死因子-α,IL-17/20/33趋化因子如MCP-1 CXCL10, TLR途径深入参与肝纤维发生的规定(90年- - - - - -93年]。T细胞的反应也起着至关重要的作用在调节脂肪肝的发展到晚期肝脏疾病(94年- - - - - -96年]。它已经表明,肝招聘辅助T细胞和细胞毒性T细胞导致肝脏炎症,导致肝病的发展从简单的脂肪肝(97年]。辅助T细胞和细胞毒性T细胞浸润与纳什的发展,并联实质损伤和小叶炎症的恶化96年]。CD4 + T辅助细胞可能通过upregulation干扰素,促进肝脏炎症γ和CD40配体(98年]。但潜在的机制,CD8 +细胞毒性T细胞在促进纳什进展仍不清楚。
因此,氧化应激和炎症以多种方式相互作用,从而为纤维发生创造一个有利的微环境(图4)。除了ROS和炎症的直接相互作用,活化的肝星状细胞是一个重要的桥梁连接在一起。氧化应激和炎症介质参与肝星状细胞的激活,,相反,激活肝星状细胞可以反过来增强细胞氧化应激和炎症。一方面,redox-sensitive通路受到氧化应激调节肝星状细胞在起始阶段的状态,刺激炎症信号通过细胞因子、趋化因子,TLR配体(25,99年]。另一方面,肝星状细胞激活炎症介质也可以抑制抗氧化防御和增加活性氧的生成。他们紧密合作,形成一个恶性循环的过程中肝纤维化。虽然没有高效antifibrogenic代理目前,潜在的候选人,可以减少炎症和氧化应激以及ECM被认为是有前途的肝纤维化的预防和治疗。联合治疗,肝星状细胞激活通过抗氧化和抗炎通路将有效抑制肝纤维化的发病机制的发展。
3.4。肝癌
许多癌症的发生和发展都与氧化应激和炎症,过度的增长表明持续的ROS和炎症介质。原发性肝癌,第五届全球最常见的恶性肿瘤,没有例外。持续与持续的肝损伤和炎症并发再生,导致连续发展的晚期肝脏疾病包括纤维化,最终肝硬化,肝癌(One hundred.]。永存的愈合反应激活肝细胞死亡和下面的炎症级联反应是肝细胞癌起始的公分母。慢性炎症发生过程中与多个步骤,如细胞转化、推广、入侵、血管生成和转移One hundred.,101年]。例如,在上下文的肝脂肪变性引起的肥胖或其他因素,过度游离脂肪酸增加促炎细胞因子和发病,可以进一步促进释放肿瘤坏死因子-α和il - 6;,导致激活下游信号分子的STAT3在肝细胞,这可能导致hepatocarcinogenesis [102年- - - - - -105年]。同时,ROS产生长时间持续的环境压力下,导致细胞结构损伤和诱导的DNA损伤和protooncogenes和肿瘤抑制基因的突变,导致肿瘤的转换。在缺氧条件下,过度RNS生成通过线粒体呼吸链。氧化应激的作用在调节inflammation-induced致癌作用在不同的阶段已经被路透社等系统性回顾。简单地说,在炎症刺激下,致癌作用的进展由活性氧可能直接通过氧化或硝化DNA或相声相关信号通路介导的氧化应激和炎症。持续炎症/氧化微环境形成了一个恶性循环,它可以破坏健康的细胞如相邻的上皮细胞和基质细胞,最终导致致癌作用。
值得注意的是,ROS参与致癌作用是复杂的。ROS被认为是肿瘤发生的由于增加细胞增殖的能力,生存,以及基因突变和细胞迁移。然而,ROS也可以作为抗癌药物通过诱导细胞衰老和细胞死亡。ROS促进肿瘤细胞是否存活或诱发癌症细胞死亡仍然是一个复杂的问题,这主要取决于ROS的位置生产、ROS的浓度,和许多其他因素,如致癌作用阶段(15,29日]。例如,cytoglobin (Cygb),表示在肝星状细胞,起着保护的作用在控制ROS / RNS肝脏发炎。缺乏Cygb提升CDAA-fed肝癌发展鼠标通过上调prooxidative基因和表达下调抗氧化基因(28]。然而,产生的ROS NOX2可以抑制扩散的癌症干细胞的表型和减少肝癌的肿瘤生长PPAR -γ受体激动剂,暗示他们的保护作用的癌症。
4所示。免疫抑制:氧化应激和炎症的潜在联系
4.1。免疫抑制的细胞来解决炎症
正如上面提到的,肝脏炎症有双重角色;他们对维持组织健康至关重要,作为肝脏病理的关键司机当持续或失控。因此,解决炎症适当和及时的维护肝脏内稳态具有重要意义。在这方面,提出了一些基本机制解决炎症。首先,可溶性抗炎介质被释放,以对抗先天免疫反应(39]。第二个机制主要包括免疫抑制细胞的激活和诱导调节性T细胞亚群)。此外,信息在淋巴细胞介导的聚集有关的损失或抗原呈递细胞(APC)和程序性细胞死亡的激活这些细胞也被视为潜在的机制来解决炎症。特别是最近,激活和诱导免疫抑制细胞在解决炎症已经深入研究,引起了极大的关注107年]。,免疫抑制的细胞亚群、M2-macrophage, myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)特别强调抗炎作用和联系讨论氧化应激在肝脏疾病。
以下4.4.1。调节性T细胞
亚群,T淋巴细胞的一个子集,主要在网站工作的炎症在维护外围宽容,已经涉及到几种炎症性肝脏疾病。亚群配备有广泛的免疫抑制机制,包括靶细胞的清除,APC的规定,代谢途径的干扰,和抗炎细胞因子的生成108年]。越来越多的证据表明,减少频率和缺陷的功能亚群促进炎症在各种肝脏疾病,如药物引起的肝损伤、自身免疫性肝炎和纳什。
越来越多的证据表明,亚群抑制炎症介质是至关重要的。它已经表明,在初始阶段的急性肝损伤、肝内亚减少迅速通过细胞凋亡,这可能促进炎症和组织损伤,在治疗阶段,通过基质金属蛋白酶(MMP)生成亚cascade-dependent激活TGF -β终止炎症(109年]。从非酒精性脂肪肝发展到纳什被Th17细胞在肝脏的频率增加,这是一个子集的促炎的辅助T细胞生产IL-17和亚群紧密相关,因为Th17细胞分化的信号可以抑制亚群。Th17 /休息的比率亚群在外周血和肝脏中也增加了96年]。此外,他们通过抑制炎性环境抑制profibrogenic profibrogenic的渗透和IL-17 + CD8 + T细胞(110年]。关于迁移的亚群,发现当地的促炎细胞因子导致的分泌CXCL9和CXCL10正弦和薄壁组织细胞,可以招募亚传播到肝脏。随后,CCR4指导这些亚群的迁移在肝脏发炎。这些渗透treg应对CCL17 CCL22激活释放的DCs,因而他们积累在肝脏与树突cells-rich炎性浸润。炎症继续存在的原因treg渗透可能由于其功能失调的抑制效应的程序性死亡receptor-1特定的微环境(111年]。
因此,调制亚群的免疫管理代理或过继转移是非常重要的在肝脏发炎疾病。例如,饮食n - 3多不饱和脂肪酸(PUFA)保护小鼠免受欺诈A-induced肝炎通过调节表达增强亚代PPAR -γ和TGF -β,这可能是一个有前途的潜在治疗剂有抗炎和炎症性疾病的免疫调节作用112年]。亚群的人口在肝脏显著降低再灌注后,和过继转移诱导亚(iTregs)来自TGF -β全身的CD4 + CD62L + T细胞在缺血再灌注可以减弱肝损伤的减少促炎细胞因子。体外研究表明,iTregs可以抑制il - 1的表达β和肿瘤坏死因子-α,促进il - 10的转录,增加磷酸化的母亲反对decapentaplegic同族体3 (SMAD3);。此外,抑制TGF -β信号anti-TGF -β废除的影响;113年]。对乙酰氨基酚- (APAP即)诱导肝损伤,亚放大促炎细胞因子的损耗和加重肝损伤,虽然过继转移Treg细胞显示保护作用[114年]。
然而,亚也被建议作为敌人在几种类型的肝脏疾病,如肝炎和肝癌至关重要,预计持续的免疫反应来消除外源性感染和肿瘤(115年- - - - - -118年]。失败在免疫调节亚导致病毒持久性和肿瘤的生长。因此,适当的策略在调节人口和亚群的功能尤其是在肝脏疾病应该强调根据不同的条件。
4.1.2。或者(M2)激活巨噬细胞
有两种主要的巨噬细胞表型:经典与巨噬细胞的功能被激活(M1)子集作为促炎介质,或者激活(M2)子集与抗炎能力参与伤口愈合。因此,巨噬细胞极化发挥了至关重要的作用在肝脏发炎疾病(119年]。最小的患者肝损伤和脂肪变性,肝M2基因的表达有更高的患者相比,更严重的肝损伤。M1和M2之间复杂的相互作用类型的巨噬细胞表达多种分子和受体参与许多肝脏疾病(120年]。
在退化,激活M1和M2巨噬细胞存在于肝脏121年]。对M1表型;启动了炎症的极化过程,并表明,促进抗炎M2表型极化保护肝脏免受alcoholic-induced通过机制依赖于肝损伤凋亡的影响M2对M1同行子集(121年]。此外,M2巨噬细胞可能引发肝细胞衰老由il - 6和氧化应激增强饮酒导致的肝细胞衰老,展览功能抗细胞凋亡,从而导致早期保护作用对“肾上腺脑白质退化症”(122年]。在小鼠慢性酒精治疗,基因与M1 TNF -等表型α、MCP1和il - 1β和基因与M2巨噬细胞,如__arg1 Mrc1,以及il - 10的人口CD206 (+) CD163 (+) M2巨噬细胞被改善在肝脏。酒精可以促进M2表型和表达Kruppel-like因子4 (KLF4)、巨噬细胞极化的监管机构,而酒精的中间代谢物,乙醛,KLF4下降,促进了M1巨噬细胞,这可能证明增加肾上腺白质退化症患者(M1和M2巨噬细胞123年]。M2巨噬细胞表达CD163 ALD丰富的肝血窦;IRF-4 il - 4生产有关,和M2极化也观察到啊,这表明M2表型在啊发病机制中发挥作用(120年]。在TAA-induced肝损伤模型中,CD68的双重标签(+)和CD163(+)巨噬细胞被发现,这表明巨噬细胞immunophenotypes互换在受伤的网站(124年]。
药物干预针对M2极化在肝脏疾病的早期阶段可能预示着一个引人注目的策略来减轻肝损伤(125年,126年]。il - 6、多向性的白介素通常与促炎效应有关,炎症决议的也是必要的,因为它的角色在促进M2巨噬细胞的极化119年]。尽管它与炎性疾病的延续和发展,il - 6的潜在好处在M2巨噬细胞极化也应该被认为是(119年]。
4.1.3。骨髓中抑制细胞(MDSCs)
myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)是一个异构的人口从骨髓具有显著的免疫抑制特性。在肿瘤的上下文中设置,MDSCs帮助肿瘤细胞逃避免疫监视,从而支持肿瘤生长(127年]。先天免疫和适应性免疫反应可能是抑制MDSC通过几种机制包括生产大量的一氧化氮(NO)以及ROS和精氨酸损耗。然而,他们的免疫系统中的功能意义近年来一直欣赏(128年- - - - - -131年]。
在大多数炎症条件下,MDSCs渗透到肝脏和肝炎模型中发挥保护作用。在急性肝炎模型由反对α-GalCer farnesoid X受体(FXR)激活驱动的积累MDSCs通过upregulation S100A8和肝脏增强的抑制功能MDSCs通过upregulation受体配对immunoglobulin-like受体B (PIR-B)绑定PIR-B启动子(132年]。MDSCs函数作为一种重要的负反馈循环和减少细胞群促进炎症性肝损伤(133年]。在免疫介导的肝损伤,mTOR负调节MDSC的招聘,这是极度需要保护肝损伤。雷帕霉素抑制mTOR的或其他抑制剂治疗促进MDSCs的扩张,保护肝脏免受炎症的持续134年,135年]。
干预目标的扩张和激活MDSCs是一个潜在的治疗方法,因为这个细胞人口的不足或不合适的活动可能导致肝脏炎症的发病机制。它提出了扩大MDSC可分为两个过程由不同的信号转导途径。第一个过程是扩张引起的各种细胞因子和生长因子在慢性刺激生产,涉及il - 6等因素和VEGF信号通路如STAT3和NF -κB,从而防止骨髓细胞的成熟。然后,第二个激活炎性分子提供的信号来驱动upregulation精氨酸酶和伊诺和生产他们所需的免疫抑制细胞因子激活(130年,131年]。除了以上提出的途径,据报道,激活人类肝星状细胞在慢性炎症诱导成熟MDSCs外周血单核细胞,和,随后,过度的肝损伤可能阻止由当地MDSCs的感应。然而,值得注意的是,在肝癌患者中,扩大HSC-induced MDSCs起着相反的作用促进肿瘤生长,免疫抑制(130年,131年,136年]。
4.2。氧化应激免疫抑制反应,促进炎症的调解失败
解开后的作用在调节肝脏炎症性疾病,免疫抑制的问题是否氧化应激,炎症的重要合作伙伴,参与这个过程提出了。氧化应激和炎症紧密相互作用和驱动一起连贯地肝脏疾病的发展,合理的提出,氧化应激中起着至关重要的作用,促进炎症的负调节免疫抑制。也就是说,表达下调免疫抑制可能是另一个潜在的氧化应激和炎症之间的联系。事实上,越来越多的证据表明,氧化应激可能调解免疫抑制的功能障碍,从而导致炎症的故障解决。
高脂喂养小鼠模型的研究,这是表明,氧化应激增加引起的脂肪肝亚群细胞凋亡,降低肝亚群的数量,从而降低炎症反应的抑制。治疗与抗氧化剂Mn (III) tetrakis (4-benzoic酸)卟啉氯化亚群的细胞凋亡,减少肝亚群的数量增加,从而改善与非酒精性脂肪肝小鼠的肝脏炎症。这种情况可能是一个潜在的机制,使简单的脂肪变性转化为肝病(137年]。在另一项研究,表明单核细胞的MDSCs由catalase-mediated疲惫的过氧化氢诱导成熟CD14 +单核细胞,以及MDSC的频率与过氧化氢水平负相关。氧化应激在许多肝脏疾病与过氧化氢酶的活性降低,增加过氧化氢可能抑制肝MDSCs的扩张和激活,有望解决overimmune响应(138年]。因此,氧化应激可能充当中介的阻碍,促进炎症免疫抑制反应。这种机制也可能解释了氧化应激在肿瘤微环境的潜在好处。治疗抗氧化剂,激活免疫抑制解决炎症可能是有前途的治疗各种肝脏发炎疾病。
5。对肝脏疾病的潜在治疗方法
解决炎症和氧化应激之间的恶性循环是重要的临床治疗许多慢性疾病。它提出了识别主要异常是重要的打破这种恶性循环。也就是说,在氧化应激的情况表现为主要活动,抗氧化剂而不是抗炎剂是有效的治疗策略7]。相反,如果炎症出现作为主要的异常,抗炎应考虑作为主要治疗目标。这似乎是一个关键因素来解释医学科学的令人费解的现象,在那里,在某些情况下的氧化应激相关疾病,抗氧化治疗显示不满意结果(7,12]。然而,尽管潜力的临床实践中,解开主异常困难,因为一旦过程已经启动,炎症和氧化应激出现相互促进,导致渐进损伤。关于肝脏疾病,一些研究致力于研究氧化应激和炎症在特定疾病的因果关系设置。因此,应用程序的代理,调节氧化应激和炎症仍被认为是肝脏疾病的预防和治疗的主流选择。
很多草药显示惊人的能力在保护肝脏因其显著的抗炎和抗氧化作用。近年来,中药(TCM)获得了公众的广泛关注由于其长期疗效和轻微的并发症在治疗各种肝脏疾病(178年]。中医在肝脏疾病的应用系统地综述了在我们之前的文件2,8]。在表1代理,包括草药和派生目标化合物氧化应激和炎症在各种肝脏疾病进行了综述。这里特别强调是使一些纯化合物从草本植物,并有很强的抗炎和抗氧化能力。此外,一些药物,预防肝脏疾病的机制调节免疫抑制反应,抗氧化,抗炎研究进行了综述。
小檗碱(BBR),一个生物碱分离Coptidis根茎,据报道一些药理作用包括antitumoral、抗菌、葡萄糖和降低胆固醇,和由美国和其他免疫调节特性(179年- - - - - -181年]。重要的是,它表现出antisteatotic、抗炎和抗氧化作用通过调控AMPK和低密度脂蛋白受体表达的ERK和物通路(8]。BBR治疗显著减弱肝脏炎症,脂质过氧化物,和肝纤维化的非酒精性脂肪肝模型,这可能是一个治疗策略防止肝脂肪变性的进步纳什(182年]。在另一项研究中,结果表明,日常管理的BBR剂量50毫克/公斤三个星期缓解氧化应激,炎症,高血糖,高血脂,高胰岛素血,神经毒性与纳什(183年]。Pseudoberberine、小檗碱类似物抗氧化和抗炎活动显示在糖尿病小鼠脂肪肝。由于BBR通过口服生物利用度差,pseudoberberine可能是一个新的非酒精性脂肪肝(口服降血糖药184年]。据报道,BBR改善小鼠的肝纤维化与亚兰政府剂量和时间的方式。潜在的慢性肝纤维化的保护作用机制可能是由于减少氧化应激,抑制肿瘤坏死因子-α、cox - 2和伊诺表达和激活AMPK途径(185年,186年]。BBR在药物的效果isoniazid-induced肝毒性进行了。结果表明,BBR通过upregulation PPAR -保护肝脏免受伤害γ随后抑制NF -κB和伊诺和释放的促炎细胞因子187年]。除了异烟肼,BBR也减轻cyclophosphamide-induced调节肝毒性的抗氧化剂防御和炎症介质(188年]。
在许多植物姜黄素、多酚抗氧化成分,特别是姜黄,表现出非凡的王亚南效果。与CCl4-caused肝损伤大鼠模型,姜黄素能有效地防止肝纤维化。结果表明,姜黄素变弱氧化应激通过移植肝脏谷胱甘肽水平,导致脂质氢过氧化物的还原。此外,姜黄素强烈抑制炎症通过减少炎性细胞因子的内容,包括干扰素-γ肿瘤坏死因子-α,il - 6。此外,姜黄素抑制HSC激活通过增加水平的PPAR -γ和减少血小板源生长因子和TGF -β以及他们的受体I型胶原蛋白(189年]。在老鼠模型中与硫代乙酰胺(TAA)诱导慢性肝炎、肝的MDA水平,胶原蛋白沉积,炎症介质,肝功能改善姜黄素治疗(154年]。姜黄素的影响在药物gentamicin-induced肝损伤评估研究。结果表明,肝功能显示为天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和乳酸脱氢酶(LDH)活动,肝组织学改变,抗氧化防御,炎症介质如TNF -α蛋白质水平,proapoptotic半胱天冬酶3和伯灵顿表达显著提高姜黄素(171年]。姜黄素对tetrachloro-p-benzoquinone也显示保护作用——(TCBQ)诱导小鼠的肝毒性,证明了改进的AST和ALT活动,和组织病理学变化包括小叶中心的坏死和炎性细胞浸润。TBAR水平升高、SOD、过氧化氢酶和抑制活动调节进气阀打开,cox - 2, il - 1β、il - 6、TNF -α和NF -κB诱发TCBQ都有效地减少了姜黄素通过激活Nrf2信号(190年]。
儿茶素(EGCG)是一种儿茶素在许多天然植物如绿茶。多酚,它有一个广泛的健康益处。例如,EGCG可以显著缓解胆管ligation-induced肝损伤小鼠通过改善线粒体氧化应激和炎症。EGCG profibrotic标记基因表达降低胶原蛋白、纤连蛋白,αsma,结缔组织生长因子(CTGF),细胞死亡标记DNA碎片和PARP活性,线粒体氧化应激,NF -κB活性,促炎细胞因子如TNF -αMIP1 -α,il - 1β老鼠,MIP2胆管结扎。线粒体电子传递链复合物氧化酶和SOD等抗氧化防御酶提高了EGCG管理局(191年]。治疗非酒精性脂肪肝模型,EGCG改善脂肪分数,坏死,炎性病灶,恢复肝功能,并降低纤维发生硝基酪氨酸的差别,对这些基因的形成和促炎标记如伊诺,cox - 2, TNF -α。TGF的活动/ SMAD PI3K / Akt / FOXO1和NF -κB通路可以抵消EGCG,表明EGCG是有益的非酒精性脂肪肝的预防149年]。此外,EGCG有效地削弱了CCl的严重性4全身的肝损伤和肝纤维化的进展机制减少氧化应激和炎症反应(192年]。此外,它证明了,即使在健康的老鼠,EGCG扩展寿命降低肝功能损害和来削弱由老化引起的炎症和氧化应激。EGCG抑制NF -κB信号和增加长寿的因素,包括沉默的表情交配类型信息监管2同族体1 (SIRT1)和forkhead盒类3 O (FOXO3a) [193年]。
硫辛酸(LA)是一种organosulfur化合物来源于辛酸,有两个硫原子由二硫键连接,因此可以被氧化,和分子表现为两对映体(S) -(−) -酸(SLA)和(R) -(+) -酸(RLA)和外消旋混合物(R / S) -酸(R / S-LA)。它对许多肝脏疾病的影响已被广泛研究。LA保护肝脏免受黄曲霉毒素b - 1诱导损伤通过下调mRNA水平的il - 6和减少蛋白质的表达都NF-kB p65和伊诺肉鸡(166年]。在LPS引起的肝损伤,革兰氏阴性细菌的一个关键炎症组件导致肝衰竭的发展,政府的有限合伙人处理后有效防止氧化应激和肝脏炎症194年]。在另一项研究中,洛杉矶的保护作用有限合伙人/ D-galactosamine - (D-GalN)诱导小鼠暴发性肝衰竭进行了研究。发现ROS和TBARS被取消,而肝猫GPx活性增加了治疗。此外,预处理与LA显著降低有限合伙人/ D-GalN-induced TNF -等炎症介质的表达αNF -κB,进气阀打开,cox - 2、il - 6和il - 1β(157年]。在鼠模型TAA-induced慢性肝炎,肝脏MDA水平和改善了肝功能RLA治疗。谷胱甘肽的耗竭,巨噬细胞激活,胶原沉积,NF -的表情κB,肿瘤坏死因子-α,il - 6显著降低反应RLA管理(154年]。此外,发现R / S-LA共同服用能有效地破坏恶性致病性圈构成氧化应激,胰岛素抵抗,果糖和炎症诱导的大鼠模型(195年]。
6。结论
氧化应激和炎症的关键角色参与肝脏疾病的发病机制已经被强调了几十年,和越来越多的证据表明,恶性循环可能是由氧化应激和炎症,紧密参与肝脏疾病的发展。氧化应激可以提升促炎等信号通路基因表达的NF -κB,而渗透到炎症细胞和细胞因子il - 6和干扰素-γ可以产生更多的氧化应激。他们紧密的相互作用使肝脏病理过程复杂。更关键的相互作用的分子和目标预计在将来的研究中被发现。重要的是,等免疫抑制细胞亚群,M2巨噬细胞,和MDSCs重视解决炎症,免疫抑制的失败导致了持续的炎症。越来越多的证据表明,免疫抑制可能是氧化应激和炎症之间的联系的增加抑制氧化应激介导的免疫抑制肝脏发炎。干预调节免疫抑制可能承诺减轻炎症和氧化应激。应用代理调节氧化应激和炎症仍被认为是肝脏疾病的预防和治疗的主流选择。许多草药或衍生化合物显示惊人的能力在保护肝脏因其显著的抗炎和抗氧化作用在动物研究。在未来的研究中,有关转化研究还应该进一步开展和改进实现的应用这些药物在肝脏疾病的治疗和预防。等因素的持续时间治疗,剂量,在人体生物利用度,管理模式,严格的临床研究设计需要考虑。 In short, intensive efforts should be made to address the vicious pathological cycle forming by oxidative stress and inflammation through interacted pathways or immune suppression.
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
沙李起草手稿;明香港、Hor-Yue Tan和宁王修订后的手稿。宜宾冯构思、设计、修改和定稿的手稿。所有作者讨论和确认最后的手稿。
确认
这项研究支持的部分研究理事会的香港大学(项目代码:104003422和104004092),黄的捐赠(项目代码:200006276),盖亚家庭信托的捐赠,新西兰(项目代码:200007008),捐赠维塔绿色健康产品有限公司有限公司(项目代码:200007477),和“配对补助金(项目代码:207060411)。